李麗，趙蒙，趙振宇

1.臨沂市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東臨沂 276400；2.臨沂市中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東臨沂 276400

腦出血是指非外傷性腦實質(zhì)出血，多與長期高血壓病有關(guān)，是腦卒中常見發(fā)病類型，占20%～30%[1-3]。腦出血對腦組織的損害除血腫直接損害外，還有血腫周圍水腫、神經(jīng)元損傷及相關(guān)血管損傷等間接損傷[4-6]。通過治療減輕腦出血后間接損傷對提高治療效果及改善預(yù)后有較高的臨床意義。目前對于高血壓腦出血治療有外科開顱手術(shù)治療、微創(chuàng)穿刺引流術(shù)及內(nèi)科保守治療。手術(shù)治療能較快清除血腫，減輕血腫直接損害，臨床應(yīng)用較為廣泛，尤其是微創(chuàng)穿刺引流術(shù)具有創(chuàng)傷小、操作方便、效果可靠，成為腦出血患者治療的重要方法之一[7-9]。但其在治療腦出血患者間接腦損傷中臨床應(yīng)用價值尚不明確。故本研究擬收集高血壓腦出血患者應(yīng)用微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)血腫引流術(shù)治療的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT），采用循證醫(yī)學方法，嚴格評價微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療高血壓腦出血患者腦水腫及血清水通道蛋白4（AQP4）臨床療效，以期為微創(chuàng)穿刺引流術(shù)療法的臨床應(yīng)用價值，提供更為充分的理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索CBM 中國生物醫(yī)學、萬方醫(yī)學、知網(wǎng)醫(yī)學、Embase、Cochrane Library、PubMed 數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年10 月的相關(guān)文獻。中文檢索詞為：腦出血；微創(chuàng)穿刺引流術(shù)。英文檢索詞為：Intracerebral Hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、Cerebral hemorrhage ; Minimally Invasive Surgery、minimally invasive、Minimally invasive puncture and drainage。中文數(shù)據(jù)庫以萬方數(shù)據(jù)庫為例，檢索詞邏輯關(guān)系如下：(題名=腦出血) AND (題名=微創(chuàng)穿刺引流術(shù)) AND 期刊欄目=(論著 OR 實驗研究 OR 臨床研究)。外文數(shù)據(jù)庫以PubMed 為例，檢索詞邏輯關(guān)系如下：#1((((Intracerebral Hemorrhage[Title])) OR (encephalorrhagia[Title])) OR (hematencephalon[Title]))OR (Cerebral hemorrhage[Title]);#2(((Minimally Invasive Surgery[Title])) OR (minimally invasive[Title])) OR(Minimally invasive puncture and drainage[Title]);#3:（#1 AND #2）AND (Randomized Controlled Trial)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①文獻研究類型：臨床隨機對照研究；②觀察對象：符合高血壓腦出血診斷標準[10]。腦出血量15～70 mL；無手術(shù)禁忌證；③干預(yù)措施：觀察組給予微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療；對照組內(nèi)科保守治療或外科手術(shù)治療，外科手術(shù)包括常規(guī)外科手術(shù)及小骨窗外科手術(shù)；④結(jié)局指標：腦水腫體積、AQP4、Cys-C 及TLR4。排除標準：①非RCT 研究；②動物研究；③微創(chuàng)手術(shù)組和（或）對照組聯(lián)合其他研究藥物或使用其他特殊器械治療。

1.3 文獻質(zhì)量評估與資料收集

①文獻質(zhì)量評估：所納RCT 文獻均采用改良的Jadad 評分量表評估其文獻質(zhì)量[11]。②資料收集：由3 名研究者通讀全文，選取納入文獻后，提取以下目標項目：年齡、腦水腫體積、樣本量、血清水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）、胱抑素C（cystatinC,Cys-C）、Toll 樣受體4（toll-like receptor 4, TLR4）及干預(yù)措施等指標。

1.4 統(tǒng)計方法

本研究應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件進行Meta分析。本研究觀察的結(jié)局指標腦水腫體積、AQP4、Cys-C 及TLR4 為計量資料，以（±s）表示，采用Ⅳ法進行Meta 分析。以SMD 為效應(yīng)量，得出95%可信區(qū)間（CI）。本研究依據(jù)I2值來確定所納研究文獻之間的異質(zhì)性。當I2＜50%，認為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。當I2≥50%時，判斷為有異質(zhì)性，首先排查異質(zhì)性產(chǎn)生原因，并進行亞組分類，應(yīng)用隨機效應(yīng)模式進行Meta 分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況

本研究納入及排除文獻篩選流程見圖1。經(jīng)篩選后共納入文獻11 篇、患者1 064 例，所納研究文獻基本特征見表1。所納入的研究改良的Jadad評分1 分，均為低質(zhì)量文獻。

圖1 文獻篩查流程

表1 納入研究的一般資料

2.2 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療、小骨窗手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療對AOP4 的影響

有11 篇文獻以AQP4 變化為評價指標。I2≥50%，認為有異質(zhì)性，依據(jù)對照組手術(shù)方式不同區(qū)分亞組，應(yīng)用隨機效應(yīng)模式進行亞組Meta 分析，結(jié)果顯示在AOP4 的變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療、小骨窗手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療比降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。見圖2。

2.3 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療對腦水腫體積的影響

有5 篇文獻以腦水腫體積變化為評價指標。I2≥50%，認為有異質(zhì)性，依據(jù)對照組手術(shù)方式不同區(qū)分亞組，應(yīng)用隨機效應(yīng)模式進行亞組Meta分析，結(jié)果顯示在腦水腫體積變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于常規(guī)開顱手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.22，95%CI（-2.14，-0.29），P＜0.05；SMD=-2.72，95%CI（-4.63，-0.81），P＜0.01]。見圖3。

圖3 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療對腦水腫體積的變化

2.4 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療對Cys-C 的影響

有3 篇文獻以Cys-C 變化為評價指標。I2≥50%，認為有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模式進行Meta分析，結(jié)果顯示在Cys-C 變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于常規(guī)開顱手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。見圖4。

圖4 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療對Cys-C 的變化

2.5 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與內(nèi)科保守治療對TLR4 的影響

有2 篇文獻以TLR4 變化為評價指標。I2＜50%，認為無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示在TLR4 變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于內(nèi)科保守治療，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]。見圖5。

圖5 微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與內(nèi)科保守治療對TLR4 的變化

3 討論

急性腦出血后血腫周圍水腫可加重腦損傷，是影響高血壓腦出血患者病情進展和轉(zhuǎn)歸的重要因素之一，嚴重時可危及患者生命。血腫周圍水腫的形成是由細胞毒性水腫和血管源性水腫等多種因素相互作用，產(chǎn)生滲透梯度，使病變組織周圍液體交換不平衡，最終導(dǎo)致水蓄積于血腫周圍[23]。其形成分以下3 個階段[24-25]：第一階段是由于血腫激活凝血反應(yīng)，使血凝塊回縮、細胞死亡，滲透壓增高，使水滲透進血腫周圍間隙。第二階段是由于各種炎性反應(yīng)激活，使炎癥細胞聚集于血腫周圍，釋放細胞因子、活性氧、腫瘤壞死因子等，導(dǎo)致血腦屏障破壞，使水腫進一步增加。第三階段紅細胞溶解，釋放血紅蛋白及含鐵血黃素，進一步激活炎性反應(yīng)及相關(guān)因子，血管源性水腫加劇。

AQP4 在細胞毒性水腫和血管源性水腫形成過程中均發(fā)揮明顯作用。細胞毒性水腫發(fā)生后，可通過星形細胞足突中表達的AQP4，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AQP4 表達上調(diào)，促進離子性水腫形成[26]。紅細胞溶釋放含鐵血黃素沉積于血腫周圍，含鐵血黃素可上調(diào)AQP4，促使腦水腫加劇并在3～7 d 達到峰值[27]。因此AQP4 與腦水腫損傷密切相關(guān)。本研究依據(jù)對照組手術(shù)方式不同區(qū)分亞組，以AQP4 變化為評價指標，應(yīng)用隨機效應(yīng)模式對11篇文獻進行亞組Meta 分析，結(jié)果顯示在AQP4 的變化方面，微創(chuàng)穿刺引流術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)治療、小骨窗手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療相比降低更明顯[SMD=-8.40，95%CI（-12.36，-4.44），P＜0.01；SMD=-2.87，95%CI（-5.33，-0.41），P＜0.05；SMD=-2.58，95%CI（-4.32，-0.83），P＜0.01]。支持上述理論。但祁金良等[19]觀察92 例高血壓腦出血患者，46 例給予小骨窗開顱顯微手術(shù)治療，46 例給予立體鉆孔引流術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)穿刺引流術(shù)術(shù)后即刻檢測AQP4（0.276±0.023）及小骨窗手術(shù)治療（0.283±0.019）相近（P＞0.05），術(shù)后1 周微創(chuàng)穿刺引流術(shù)AQP4（0.052±0.017）低于小骨窗手術(shù)治療（0.134±0.086）（P＜0.05），提示腦出血AQP4 水平變化是緩慢的。

腦出血患者腦脊液中Cys-C 含量明顯增多，變異的Cys-C 沉積在血管壁上誘發(fā)淀粉樣血管病變，與出血性血管損傷相關(guān)[28]，可加重血管源性水腫。本研究應(yīng)用隨機效應(yīng)模式以Cys-C 變化為評價指標對3 篇文獻進行Meta 分析。結(jié)果顯示微創(chuàng)穿刺引流術(shù)較常規(guī)開顱手術(shù)治療比術(shù)后Cys-C 水平更低[SMD=-2.76，95%CI（-4.87，-0.66），P＜0.05]。但是3 篇文章存在較高的異質(zhì)性，需進一步隨機、雙盲、大樣本研究提供更可靠理論依據(jù)。TLR4 參與炎性級聯(lián)反應(yīng)與神經(jīng)元損傷相關(guān)。TLR4 水平升高，提示炎性信號通路被激活，可引起水腫加劇及細胞凋亡[29]。本研究僅有2 篇文獻以TLR4 變化為評價指標，因無異質(zhì)性，能一定程度上反映出微創(chuàng)穿刺引流術(shù)優(yōu)于內(nèi)科保守治療[SMD=-0.72，95%CI（-0.98，-0.46），P＜0.01]，但仍需大樣本研究提供更可靠理論依據(jù)。

本研究局限性：所采納研究文獻均為低質(zhì)量文獻，存在偏倚風險。研究指標未涉及微創(chuàng)治療腦出血患者顱內(nèi)感染等嚴重并發(fā)癥、病死率等的研究。所有研究均非多中心、雙盲、大樣本研究。

綜上所述，高血壓性腦出血患者采取微創(chuàng)穿刺引流術(shù)治療能更好的減輕腦水腫體積，降低AQP4、Cys-C 及TLR4 水平，減輕腦出血間接損傷。但仍需要高質(zhì)量RCT 研究提供微創(chuàng)治療腦出血患者腦水腫的嚴重并發(fā)癥、病死率的相關(guān)情況，以進一步驗證的有效性及安全性。