張黃麗,殷昌生,賈曉姝 綜述 張邵軍 審校

布比卡因脂質(zhì)體(liposomal bupivacaine,LB)是美國食品藥品監(jiān)督管理局于2011年批準(zhǔn)上市的長(zhǎng)效緩釋局麻藥,劑型為注射用懸浮液Exparel[1]。中國國家藥品監(jiān)督管理局于2022-11-30批準(zhǔn)LB注射液(艾恒平)上市,這是國內(nèi)首個(gè)獲批的脂質(zhì)體劑型長(zhǎng)效緩釋局麻藥。LB單劑量注射可產(chǎn)生72 h鎮(zhèn)痛作用,是多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分,被納入了多個(gè)類型術(shù)后鎮(zhèn)痛方案中。本文就LB用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

LB由美國Pacira公司開發(fā),使用特有的DepoFoam技術(shù),利用膽固醇和磷脂構(gòu)成的非同心多囊脂質(zhì)體,以泡沫狀堆積法形成微型球狀囊泡,內(nèi)部有許多由脂質(zhì)雙分子層相隔的水性腔室,這些水性腔室被藥物填充,形成巨大的“藥物倉庫”。微型球狀囊泡有良好的細(xì)胞親和性、靶向性和優(yōu)良的緩控釋性,可有效保護(hù)內(nèi)容物。被封裝在多囊脂質(zhì)體水性腔室中的布比卡因,進(jìn)入體內(nèi)后,隨著某一囊泡的破裂,布比卡因從破裂的囊泡中釋放,但整體囊泡仍然保持原狀,由于不同囊泡破裂時(shí)間不同,從而可以始終如一地提供安全濃度的布比卡因及長(zhǎng)時(shí)程的鎮(zhèn)痛作用。 LB的規(guī)格為266 mg: 每支20 ml,含量為1.33%,相當(dāng)于300 mg普通布比卡因(plain bupivacaine,PB)。LB進(jìn)入人體后,血藥濃度呈現(xiàn)雙相峰值,首次峰值在給藥后30 min,是由于LB中少量游離的布比卡因(少于布比卡因總量的3%)被吸收,第二次峰值是在給藥后24～48 h,LB緩慢釋放布比卡因。當(dāng)布比卡因從脂質(zhì)體中釋放后,其吸收、分布、代謝和排泄與PB一致。

2 術(shù)后鎮(zhèn)痛

術(shù)后疼痛屬于急性傷害性疼痛,充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛,既可避免急性疼痛演變?yōu)槁蕴弁?對(duì)患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量帶來影響,也是手術(shù)后成功康復(fù)的關(guān)鍵因素,為了達(dá)到最優(yōu)鎮(zhèn)痛效果并減輕并發(fā)癥,多模式鎮(zhèn)痛受到普遍歡迎。它包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后聯(lián)合用藥,常用藥有阿片類藥物、非甾體抗炎藥和局麻藥等。阿片類藥物因其成癮性,需謹(jǐn)慎使用。局部麻醉藥可減少阿片類藥物的消耗和緩解疼痛[2],鎮(zhèn)痛時(shí)間通常在8 h以內(nèi),但術(shù)后疼痛持續(xù)時(shí)間多在48～72 h,所以常需借助鎮(zhèn)痛裝置持續(xù)給藥,達(dá)到有效血藥濃度,而鎮(zhèn)痛裝置的維護(hù)和攜帶,增加了醫(yī)護(hù)人員的工作量和患者的行動(dòng)不便。臨床研究發(fā)現(xiàn),LB的雙相峰值覆蓋了術(shù)后疼痛期,持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間較長(zhǎng),可與手術(shù)部位浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛及各種神經(jīng)阻滯聯(lián)合使用[2-8],成為多種手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的選擇。

2.1 局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛(local infiltration analgesia,LIA) LIA操作簡(jiǎn)便,也減少了周圍神經(jīng)阻滯引起的術(shù)后肢體活動(dòng)差。LIA聯(lián)合LB廣泛用于骨科手術(shù)[3],婦科手術(shù)[4],心胸手術(shù)[5]等術(shù)后鎮(zhèn)痛。但LB與傳統(tǒng)局麻藥對(duì)比的優(yōu)勢(shì),各文獻(xiàn)報(bào)道不一。有研究報(bào)道,與PB或羅派卡因相比,LB鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng),LB優(yōu)于傳統(tǒng)局麻藥,顯著減少術(shù)后阿片類藥物用量[6, 7]。但有學(xué)者的觀點(diǎn)與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的結(jié)果不同,他認(rèn)為采用LB術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者,接受其他多模式鎮(zhèn)痛藥(如非甾體抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚)的用量明顯減少,還減少了在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面具有確切效果的神經(jīng)阻滯或區(qū)域阻滯的使用[8]。

有學(xué)者認(rèn)為,包括浸潤(rùn)技術(shù)、阿片類藥物使用和疼痛評(píng)估的差異導(dǎo)致了不同的結(jié)果,與研究設(shè)計(jì)和方法不同有關(guān)[9, 10]。為此,對(duì)腰麻下行單膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty,TKA)患者進(jìn)行了PILLAR研究[11],使用高度標(biāo)準(zhǔn)化的浸潤(rùn)方案和標(biāo)準(zhǔn)化的多模式疼痛管理方案來評(píng)估LB的安全性和有效性,并與PB進(jìn)行比較。所有受試者接受標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)前鎮(zhèn)痛方案,并隨機(jī)接受1.33% LB 20 ml與0.5% PB 20 ml混合液(0.9%氯化鈉注射液稀釋到120 ml )或單獨(dú)0.5% PB 20 ml (0.9%氯化鈉注射液稀釋到120 ml ) 在指定的關(guān)節(jié)周圍組織(選擇神經(jīng)密度最高的區(qū)域作為注射部位)浸潤(rùn)注射以進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。所有手術(shù)醫(yī)師接受嚴(yán)格的現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)和評(píng)估,統(tǒng)一浸潤(rùn)技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn),包括將藥物用0.9%氯化鈉注射液稀釋到規(guī)定的浸潤(rùn)量(120 ml),使用口徑合適的針頭(22 G),貫穿切口各層進(jìn)行多次小容量(1.0～1.5 ml )注射,以確保藥物充分注射到關(guān)節(jié)周圍組織,最大限度地減少藥物滲漏。疼痛評(píng)估采用了術(shù)后12～48 h視覺模擬疼痛評(píng)分曲線下面積(AUC12-48)和術(shù)后0～72 h阿片類藥物總用量,沒有采用離散時(shí)間點(diǎn)的疼痛評(píng)分,可確保整個(gè)研究期間疼痛評(píng)分的連貫性和可靠性。 Mont等[9]研究顯示,LB局部浸潤(rùn)顯著緩解了術(shù)后疼痛,減少48 h內(nèi)和72 h內(nèi)阿片類藥物用量,明顯延長(zhǎng)首次阿片類藥物使用時(shí)間,術(shù)后48 h內(nèi)和72 h內(nèi)未用阿片類藥物患者占比更多,且無不良事件發(fā)生。Dysart等[10]研究發(fā)現(xiàn),LB局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛組,術(shù)后24 h內(nèi)需要加用阿片類藥物鎮(zhèn)痛的患者明顯少于PB組,阿片總用量、疼痛強(qiáng)度、患者鎮(zhèn)痛滿意度明顯優(yōu)于PB組,術(shù)后12 h內(nèi)出院比例明顯高于PB組。這些早期改善對(duì)在門診行TKA特別重要,所以推薦使用LIA聯(lián)合LB。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),LB的使用與縮短住院時(shí)間、降低TKA患者出院后對(duì)康復(fù)或?qū)I(yè)護(hù)理的需求、降低住院成本和減少阿片類藥物用量相關(guān)[12, 13],這些結(jié)果與PILLAR研究的結(jié)果基本一致。

2.2 外周神經(jīng)阻滯

2.2.1 肌間溝臂叢阻滯(interscalene brachial plexus block,ISB) 全肩關(guān)節(jié)置換術(shù)和肩袖修復(fù)手術(shù)會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)嚴(yán)重的術(shù)后疼痛,選擇最佳術(shù)后疼痛管理方案對(duì)于促進(jìn)早期康復(fù)是必要的。Schoenherr等[14]研究表明,LB單次ISB比持續(xù)肌間溝導(dǎo)管泵注羅哌卡因在術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量(疼痛評(píng)分、睡眠質(zhì)量、鎮(zhèn)痛滿意度)上有優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)Meta分析顯示,LB用于肩部手術(shù)鎮(zhèn)痛,與傳統(tǒng)局麻藥在疼痛緩解和阿片類藥物用量、住院時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但在亞組分析中發(fā)現(xiàn),LB 單次ISB組在術(shù)后24 h和48 h視覺模擬疼痛評(píng)分低于傳統(tǒng)局麻藥組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明LB有較長(zhǎng)的神經(jīng)阻滯時(shí)間[15]。所以,未來需要更多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)此結(jié)果,并推薦LB用于單次ISB肩部手術(shù)后鎮(zhèn)痛。

2.2.2 腹橫肌平面阻滯(transversus abdominis plane blocks,TAPB) 超聲引導(dǎo)下TAPB操作簡(jiǎn)單,藥物注射位置精準(zhǔn),安全高效,是下腹部手術(shù)后常用的區(qū)域阻滯鎮(zhèn)痛方法。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),如供體腎切除術(shù)[16],剖宮產(chǎn)術(shù)[17]、開腹子宮切除術(shù)[18]等報(bào)告了超聲引導(dǎo)下TAPB術(shù)后鎮(zhèn)痛,使用LB比PB或羅哌卡因具有鎮(zhèn)痛強(qiáng)和節(jié)省阿片類藥物的優(yōu)勢(shì),有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。布比卡因中加入地塞米松和/或腎上腺素,可以延長(zhǎng)阻滯時(shí)間,用于腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)后TAPB鎮(zhèn)痛并與LB對(duì)比,兩組在術(shù)后疼痛評(píng)分、下床時(shí)間、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間等方面均無顯著差異[19],但經(jīng)濟(jì)成本明顯低于LB。腹部大手術(shù)后用LB行TAPB與傳統(tǒng)PB硬膜外鎮(zhèn)痛效果基本相同,且較少低血壓發(fā)生[20, 21],術(shù)后尿潴留發(fā)生率更低[22],建議臨床推廣應(yīng)用。

2.2.3 豎脊肌平面阻滯(erector spinae plane blocks,ESPB) 超聲引導(dǎo)ESPB是由Forero于2016年首次開發(fā)的治療胸椎神經(jīng)性疼痛的方法[23],應(yīng)用于各種脊柱手術(shù)的鎮(zhèn)痛。ESPB因?yàn)樵诔曇龑?dǎo)下針的直接可視化,因而具有更好的安全性,缺點(diǎn)是單次注藥,鎮(zhèn)痛時(shí)間短。而連續(xù)的神經(jīng)阻滯導(dǎo)管不能長(zhǎng)時(shí)間放置于大部分脊柱手術(shù)切口處,長(zhǎng)效局麻藥LB彌補(bǔ)了這一缺陷。最近,LB被批準(zhǔn)用于6歲及以上兒童患者的浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛和筋膜平面阻滯[24],推薦劑量為4 mg/kg,最大劑量266 mg。 Stondell 等[25]將LB用于2例16歲特發(fā)性脊柱側(cè)彎(AIS)后路椎體融合術(shù)女性患者的疼痛管理,在超聲引導(dǎo)下行ESPB,將LB與2 mg/kg的PB混合,實(shí)現(xiàn)即時(shí)鎮(zhèn)痛和持久鎮(zhèn)痛,并將結(jié)果與接受美沙酮靜脈注射的AIS患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列比較,認(rèn)為通過ESPB給予LB是有益的,可有效地為接受脊柱手術(shù)的兒科患者提供持久的鎮(zhèn)痛,縮短住院時(shí)間(術(shù)后3 d出院),是目前脊柱手術(shù)使用的其他鎮(zhèn)痛策略的合理替代方案。

2.2.4 收肌管阻滯(adductor canal blocks,ACB) LB也可用于TKA后ACB鎮(zhèn)痛,與PB和羅哌卡因比較, LB可改善術(shù)后活動(dòng)疼痛評(píng)分、縮短住院時(shí)間、減少阿片類藥物使用和提高患者骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分[26, 27]。對(duì)于TKA患者,使用LB收肌管阻滯具有術(shù)后康復(fù)快的優(yōu)勢(shì)。

2.3 硬膜外阻滯 目前,LB還沒有被批準(zhǔn)用于硬膜外阻滯。一項(xiàng)自愿者試驗(yàn)采用腰段硬膜外間隙注射20 ml的LB( 89、155或266 mg)或PB(50 mg),布比卡因針刺痛覺恢復(fù)的中位時(shí)間為11 h,而LB的中位時(shí)間為35 h[28],結(jié)果發(fā)現(xiàn),PB組患者均存在不同程度的運(yùn)動(dòng)阻滯,而LB組只有57%產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)阻滯,且PB組67%的患者在4 h后無法行走,而LB組僅為39%。證明采用LB后,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生,且具有早期下床活動(dòng),進(jìn)行功能鍛煉的優(yōu)勢(shì)。

3 安全性

3.1 中樞及心臟安全性 LB的安全性取決于血漿布比卡因濃度,布比卡因多囊脂質(zhì)體包封率高, 10～30 μm的粒徑在局部注射后,擴(kuò)散范圍小,滲漏率低,不易被淋巴系統(tǒng)和血液循環(huán)所吸收,不但提高了局部藥物濃度,增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,避免短時(shí)間內(nèi)高血漿濃度,可降低毒性。而且LB的脂質(zhì)包裹使其不能穿過血腦屏障,也增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性。

一項(xiàng)對(duì)兔子靜脈注射兩倍PB劑量的LB試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),PB可誘發(fā)抽搐,室性心動(dòng)過速,心跳驟停[29]。Grant等[30]將1.1% LB與同濃度的PB注入小鼠腹腔,半數(shù)致死量(LD50)分別為291 mg/kg和61 mg/kg,證明LB安全性較高。有研究發(fā)現(xiàn),分別對(duì)健康者皮下注射20 ml的2% LB 和20 ml的0.5% PB,盡管LB劑量是PB的4倍,但兩組的布比卡因血藥峰濃度(Cmax)基本一致[31]。一項(xiàng)對(duì)中國人LB藥代動(dòng)力學(xué)的研究顯示,注射LB 266 mg后,受試者Cmax幾何平均值為0.17 mg/L,所有參與者中最高布比卡因Cmax為0.37 mg/L[32]。

LB也可安全用于兒科手術(shù)后鎮(zhèn)痛,文獻(xiàn)[33,34]對(duì)356例兒科患者行LB切口浸潤(rùn)研究,未發(fā)現(xiàn)局麻藥中毒病例。 Tirotta等[24]將LB用于6～17歲脊柱或心臟手術(shù),采用4 mg/kg手術(shù)切口局部注射,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Cmax均在布比卡因血漿毒性閾值以下,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3.2 其他反應(yīng) LB對(duì)手術(shù)切口或骨愈合均有效,也可與常見的植入材料,如鈦、硅酮和聚丙烯相容[35]。有學(xué)者在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),LB注射部位輕中度肉芽腫性炎癥,是對(duì)脂質(zhì)體的正常反應(yīng),而非不良反應(yīng)[36]。在一項(xiàng)對(duì)352例行LB肌間溝臂叢阻滯的門診肩部手術(shù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn),12% 的患者因呼吸困難而返回急診室,考慮與LB緩慢釋放,維持時(shí)效長(zhǎng),膈神經(jīng)麻痹帶來呼吸困難有關(guān)[37]。與普通局麻藥相比,LB在不減少術(shù)后阿片類藥物用量的情況下,可以顯著減少惡心嘔吐發(fā)生率,但其止吐作用機(jī)制尚不確定[8]。

3.3 禁忌及注意事項(xiàng) LB單次最大用藥量為266 mg,可用0.9%氯化納注射液或乳酸林格氏液(1∶14)稀釋。LB與PB以外的局麻藥同時(shí)使用,會(huì)導(dǎo)致布比卡因從脂質(zhì)體囊泡中過早釋放,應(yīng)間隔20 min。LB與PB聯(lián)用可達(dá)到即時(shí)鎮(zhèn)痛和長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)。但LB可與PB同時(shí)注射過程中,要考慮布比卡因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心臟毒性,兩藥合用時(shí)PB最大劑量為L(zhǎng)B的50%時(shí)更安全[38]。

4 展 望

隨著各項(xiàng)技術(shù)的逐步發(fā)展,促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)是發(fā)展趨勢(shì),麻醉中聯(lián)合應(yīng)用局麻藥物,已成為多模式疼痛管理的核心組成部分。LB作為一種有輔助現(xiàn)有的多模式疼痛管理的新型長(zhǎng)效緩釋局麻藥物,可以滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛需求,不但無成癮性且不良反應(yīng)少。在優(yōu)化術(shù)后疼痛管理,促進(jìn)無阿片類手術(shù),縮短住院時(shí)間和減少并發(fā)癥方面,發(fā)揮了重要作用,將有廣闊的應(yīng)用前景。我們將密切檢測(cè)血藥濃度,對(duì)規(guī)范浸潤(rùn)技術(shù)繼續(xù)研究,以使其在多模式疼痛管理中最大限度的發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。