徐祥清,常山泉

(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司江蘇省中樞神經(jīng)藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,徐州 221116)

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落、興趣缺失、睡眠障礙、食欲不振及性欲低下為主要臨床特征的精神障礙性疾病[1]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,至今尚未完全闡明。大量臨床及臨床前研究表明,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine or serotonin,5-HT)能神經(jīng)功能障礙可能是導(dǎo)致抑郁癥的關(guān)鍵因素之一,去甲腎上腺素(noradrenaline or norepinephrine,NA or NE)能神經(jīng)以及多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)也參與了抑郁癥的發(fā)病過(guò)程[2]。目前臨床使用的大部分抗抑郁藥物,如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)、5-羥色胺及去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)等均能發(fā)揮抗抑郁作用[3]。5-HT受體亞型比較復(fù)雜,根據(jù)結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)及藥理學(xué)差異,5-HT受體分為7個(gè)家族(5-HT1-5-HT7),共14個(gè)亞型,除5-HT3受體為配體門(mén)控型離子通道外,其余都屬于G蛋白偶聯(lián)受體[4]。研究表明,5-HT受體介導(dǎo)包括焦慮癥、強(qiáng)迫癥和抑郁癥等調(diào)節(jié)情感在內(nèi)的多種生理功能[5-6]。其中,5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6及5-HT7等受體與抑郁癥有關(guān),尤以5-HT1A及5-HT2A受體與抑郁癥關(guān)系最為密切[7]。有關(guān) 5-HT1A受體與抑郁癥的關(guān)系及相關(guān)藥物的研究進(jìn)展已有較多的綜述報(bào)道[8],但與5-HT2A受體相關(guān)的報(bào)道筆者較少見(jiàn)到。因此,筆者在本文對(duì)5-HT2A受體與抑郁癥的關(guān)系及具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關(guān)藥物研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述,以期為新型抗抑郁藥物的研發(fā)提供參考。

1 5-HT2A受體分布與功能

5-HT2A受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體,通過(guò)與Gq/11蛋白偶聯(lián)激活三磷酸肌醇/蛋白激酶C(inositol triphosphate/protein kinase C,IP3/PKC)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用[9]。5-HT2A受體在大腦皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)、內(nèi)嗅皮質(zhì)、屏狀體、嗅球、嗅前核及一些腦干核團(tuán)中密集分布,在邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)中有中等水平表達(dá)[10]。5-HT2A受體是調(diào)節(jié)情緒的重要物質(zhì)基礎(chǔ),對(duì)情緒、感知的調(diào)控具有重要作用。激活5-HT2A受體可以使大腦多處區(qū)域的神經(jīng)元去極化,引起失眠、焦慮和性功能抑制[9]。

2 5-HT2A受體與抑郁癥的關(guān)系

有文獻(xiàn)報(bào)道,在抑郁癥患者及抑郁癥自殺患者尸檢腦組織中皮質(zhì)5-HT2A受體密度顯著增加,這可能與抑郁癥患者腦中5-HT水平較低、代償性導(dǎo)致5-HT2A受體密度增加有關(guān)[9]。多種抗抑郁藥物在長(zhǎng)期服用后均可下調(diào)5-HT2A受體密度并通過(guò)影響前腦皮質(zhì)下環(huán)路發(fā)揮抗抑郁作用,提示5-HT2A受體與抑郁癥的發(fā)病及抗抑郁藥關(guān)系密切[11]。鑒于新皮質(zhì)中5-HT1A和5-HT2A受體的大量共表達(dá),阻斷5-HT2A受體可以增強(qiáng)5-HT1A受體介導(dǎo)的皮質(zhì)和邊緣區(qū)域神經(jīng)傳遞,這種效應(yīng)可能與抗抑郁相關(guān)[10]。此外,抑郁癥發(fā)病的單胺假說(shuō)認(rèn)為腦中單胺類遞質(zhì)水平與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān),而5-HT2A受體可以直接或間接調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)釋放,調(diào)節(jié)腦中單胺類遞質(zhì)水平,參與抑郁癥發(fā)病及抗抑郁藥物治療[12]。

臨床多數(shù)抑郁癥患者對(duì)藥物治療或心理治療有效,但仍有部分患者對(duì)各種藥物均無(wú)反應(yīng),即通常所稱的難治性抑郁癥[13]。臨床試驗(yàn)表明,非典型抗精神病藥物能增強(qiáng)SSRIs對(duì)難治性抑郁癥的療效,其機(jī)制可能與其拮抗5-HT2A受體、逆轉(zhuǎn)SSRIs對(duì)藍(lán)斑神經(jīng)元的抑制作用以及增加5-HT及NE的釋放有關(guān),提示拮抗5-HT2A受體可以增強(qiáng)SSRIs抗抑郁效果,提高對(duì)難治性抑郁癥的療效[14]。此外,有研究表明,對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter,SERT)及5-HT2A受體具有兩重抑制作用的抗抑郁藥萘法唑酮比傳統(tǒng)只抑制SERT的SSRIs出現(xiàn)性功能障礙及睡眠障礙不良反應(yīng)明顯減少,說(shuō)明拮抗5-HT2A受體可以減少SSRIs不良反應(yīng)[15]。這些證據(jù)均表明拮抗5-HT2A受體可以增強(qiáng)抗抑郁藥療效并減少不良反應(yīng)。因此,開(kāi)發(fā)具有5-HT2A受體拮抗作用的多靶點(diǎn)抗抑郁藥可能是治療難治性抑郁癥的方向之一。

3 具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關(guān)藥物

目前有多個(gè)上市的抗抑郁藥或抗精神分裂癥藥都能作用于5-HT2A受體,通過(guò)拮抗5-HT2A受體發(fā)揮抗抑郁作用。這些藥物在抗抑郁的同時(shí),往往還有抗焦慮、改善睡眠以及減少性功能障礙的作用,相對(duì)于其他無(wú)5-HT2A受體活性的藥物表現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì),特別適合抑郁伴焦慮及失眠的患者。這些藥物相關(guān)信息見(jiàn)表1。

表1 具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關(guān)藥物

3.1曲唑酮(trazodone) 曲唑酮是三唑吡啶類抗抑郁藥,其對(duì)SERT具有較弱的抑制作用(Ki=690 nmol·L-1),但對(duì)5-HT2A受體(Ki=20 nmol·L-1)及組胺H1受體(Ki=29 nmol·L-1)具有較強(qiáng)的拮抗活性,阻斷5-HT2A受體可以減少5-HT誘導(dǎo)的性功能障礙,而阻斷H1受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[16]。因此,該藥具有抗抑郁、抗焦慮、鎮(zhèn)靜和治療早泄作用。與其他SSRIs相比,具有不抑制性欲和改善睡眠的優(yōu)點(diǎn),但由于其對(duì)α1腎上腺素受體作用較強(qiáng),易導(dǎo)致直立性低血壓、心律失常和陰莖異常勃起等不良反應(yīng)[17]。

3.2奈法唑酮(nefazodone) 奈法唑酮是為了改善曲唑酮的鎮(zhèn)靜與直立性低血壓等不良反應(yīng)而開(kāi)發(fā)出的一種新型抗抑郁藥。該藥與曲唑酮一樣,對(duì)SERT (Ki=459 nmol·L-1)具有較弱抑制作用,對(duì)5-HT2A受體(Ki=7.1 nmol·L-1)具有很強(qiáng)拮抗作用,因此具有抗抑郁、抗焦慮、改善睡眠等作用[16]。由于對(duì)α1受體和H1受體親和力明顯降低,因而很少出現(xiàn)直立性低血壓與鎮(zhèn)靜作用[18]。該藥在臨床使用中發(fā)現(xiàn)與黃疸/肝炎和肝臟衰竭有關(guān),有嚴(yán)重肝損傷危險(xiǎn),已停用。

3.3米氮平(mirtazapine) 米氮平藥理作用機(jī)制較獨(dú)特,主要能阻斷突觸前α2自身受體或異質(zhì)受體,同時(shí)能阻斷5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT3受體[19]。阻斷α2自身受體或異源性受體,可以增加NE和5-HT釋放及其神經(jīng)傳遞,改善抑郁癥患者的情感癥狀和軀體癥狀。5-HT2受體興奮可引發(fā)失眠、焦慮激越和性功能障礙,5-HT3受體興奮則可引起惡心,米氮平可阻斷這兩個(gè)受體,減少與5-HT相關(guān)的不良反應(yīng),如焦慮、失眠、嘔吐、惡心及性功能障礙等[20]。米氮平適用于各種抑郁癥的急性期及維持期治療,特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮障礙的抑郁癥、伴有焦慮激越或焦慮軀體化的抑郁癥患者。此外,大量臨床研究表明,米氮平單用或聯(lián)合其他抗抑郁藥可有效治療難治性抑郁癥[21]。

3.4米安色林(mianserin) 米安色林屬于新型四環(huán)類抗抑郁藥,作用機(jī)制與米氮平相似,能選擇性阻斷突觸前膜α2受體,同時(shí)還能非選擇性阻斷中樞5-HT2受體,包括5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C受體,具有抗抑郁、抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠作用,對(duì)心血管作用小,較適合老年人和心臟病患者[18,22]。常見(jiàn)不良反應(yīng)有困倦、疲勞、口干、便秘、焦慮等,但程度均較輕。

3.5卡利拉嗪(cariprazine) 卡利拉嗪是一種非典型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥、雙相躁狂癥和雙相抑郁癥,近年來(lái)亦有用于重度抑郁癥的輔助治療[23]。研究表明,卡利拉嗪是5-HT1A受體激動(dòng)劑及5-HT2A受體拮抗劑,能通過(guò)調(diào)節(jié)藍(lán)斑NE神經(jīng)元及5-HT錐體神經(jīng)元放電活性,發(fā)揮抗抑郁藥效,治療重度抑郁癥和雙相抑郁癥[24-25]。

3.6依匹哌唑(brexpiprazole) 依匹哌唑作為一種重度抑郁癥輔助治療藥物,被稱為5-HT-多巴胺(D2)調(diào)節(jié)劑,能夠減少患者靜坐不能、煩躁或失眠。該藥物較阿立哌唑有更低的D2受體內(nèi)在活性和更高的5-HT1A、5-HT2A受體親和力[26]。依匹哌唑?qū)χ囟纫钟舭Y的作用機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)5-HT1A與D2受體聯(lián)合的部分激動(dòng)活性激動(dòng)和5-HT2A受體的拮抗活性介導(dǎo)的[27]。

3.7盧美哌隆(lumateperone) 盧美哌隆是一種非典型抗精神病藥,2019年12月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥,2021年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人雙相抑郁癥,目前正在進(jìn)行重度抑郁癥臨床Ⅲ期試驗(yàn)招募[28-30]。盧美哌隆是5-HT2A受體拮抗劑(Ki=0.5 nmol·L-1)和SERT抑制劑(Ki=60 nmol·L-1),對(duì)抗抑郁作用具有協(xié)同作用[31]。在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰及對(duì)照研究中,42 mg·d-1盧美哌隆顯著改善了抑郁癥狀[30]。

4 處于臨床或臨床前研究的以5-HT2A受體為靶點(diǎn)的抗抑郁化合物

除以上已上市的具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關(guān)藥物,還有較多以5-HT2A受體為靶點(diǎn)的化合物處于臨床研究或臨床前研究,有望開(kāi)發(fā)成抗抑郁新藥。

4.1H05 H05是一種新型3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-yloxy)-3-arylpropyl amine衍生物(圖1),體外實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)SERT(Ki=4.81 nmol·L-1)、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (norepinephrine transporter,NET)(Ki=6.72 nmol·L-1)和5-HT2A受體(IC50=60.37 nmol·L-1)均有較強(qiáng)抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,H05能夠劑量依賴性減少小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間,并對(duì)自主活動(dòng)無(wú)影響;同時(shí)H05還能夠顯著縮短難治性抑郁模型大鼠不動(dòng)時(shí)間和逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知溫和刺激抑郁模型大鼠的抑郁樣行為,表明H05有望用于治療難治性抑郁癥或抑郁癥[32]。

4.2YM992 YM992是HATANAKA等[33]篩選得到的一個(gè)對(duì)SERT(Ki=21 nmol·L-1)及5-HT2A受體(Ki=86 nmol·L-1)均有很強(qiáng)親和力的化合物(圖1)。體內(nèi)試驗(yàn)表明,該化合物能明顯增強(qiáng)5-羥色胺酸誘導(dǎo)的小鼠震顫、甩頭等行為并減少2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺鹽酸鹽(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl-isopropylamine,DOI)誘導(dǎo)的小鼠甩頭次數(shù);小鼠懸尾試驗(yàn)結(jié)果表明,YM992及阿米替林均能明顯減少小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間。而西酞普蘭及氟西汀雖有減少不動(dòng)時(shí)間趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明除5-HT再攝取抑制作用外,5-HT2A受體拮抗活性可能是YM992在小鼠懸尾試驗(yàn)中較西酞普蘭及氟西汀顯示出更強(qiáng)藥效的原因。在大鼠嗅球摘除實(shí)驗(yàn)中,YM992單次及連續(xù)14 d給藥均能明顯改善模型大鼠被動(dòng)回避學(xué)習(xí)障礙,但西酞普蘭及阿米替林單次給藥無(wú)效,只有14 d給藥有效,說(shuō)明SERT及5-HT2A受體雙重抑制作用可能是YM992急性給藥有效的機(jī)制之一[34]。

4.3LY367265 PULLAR等[35]報(bào)道了一個(gè)代號(hào)為L(zhǎng)Y367265的化合物(圖1),該化合物能抑制SERT及拮抗5-HT2A受體,其Ki值分別為2.30 nmol·L-1和0.81 nmol·L-1,由于該化合物具有較強(qiáng)5-HT2A受體活性,可能較SSRIs產(chǎn)生更少的睡眠障礙及性功能障礙。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中該化合物顯示具有抗抑郁作用并可減少大腦谷氨酸信號(hào)[36]。

4.4WF-516 WF-516是一種研究中的抗抑郁化合物(圖1),擬用于治療重度抑郁癥。WF-516對(duì)5-HT1A受體和5-HT2A受體有明顯拮抗作用,還可作為SERT與DA再攝取抑制劑[37]。

圖1 以5-HT2A受體為靶點(diǎn)的部分抗抑郁化合物結(jié)構(gòu)式

4.5其他化合物 KIM等[38]合成的酞嗪酮類化合物11j(圖1)可與5-HT2A受體(IC50=104 nmol·L-1)、5-HT2C受體(IC50=38 nmol·L-1)和SERT(IC50=488 nmol·L-1)有效結(jié)合,在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)了良好的抗抑郁作用。KANG等[39]合成的芳基哌嗪的吡咯 3-羧酰胺衍生物34對(duì)5-HT2A受體(IC50=46 nmol·L-1)、5-HT2C受體(IC50=12 nmol·L-1)、SERT(IC50=62 nmol·L-1)具有很好的結(jié)合活性,可通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步評(píng)估該化合物的抗抑郁活性。

此外,筆者通過(guò)檢索Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn),住友制藥的DSP-1200、Intra-Cellular Therapies公司的ITI-1284、Biomind Labs公司的BMND-02以及江蘇恩華藥業(yè)的NH-102等新藥都對(duì)5-HT2A受體具有較強(qiáng)拮抗活性,目前正處于臨床研究不同階段,擬用于抑郁癥的治療。

5 討論

抑郁癥是一類復(fù)雜的精神性疾病,其機(jī)制尚未完全闡明。目前抗抑郁藥大多作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng),存在起效緩慢、臨床效率不高及不良反應(yīng)較多等諸多缺點(diǎn)[40]。從目前的研究結(jié)果來(lái)看,單一5-HT2A受體拮抗作用并不能產(chǎn)生明顯的抗抑郁效果,需與其他抗抑郁靶點(diǎn)(如SERT、NET)協(xié)同作用才能達(dá)到增加藥效或減少不良反應(yīng)的效果。因此,目前開(kāi)發(fā)以5-HT2A受體為靶點(diǎn)的抗抑郁藥主要有兩個(gè)策略:①開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)的抗抑郁藥,即一個(gè)藥物能同時(shí)作用于包括5-HT2A受體在內(nèi)的多個(gè)靶標(biāo),如米氮平、曲唑酮等;②開(kāi)發(fā)復(fù)方藥,如Symbyax,該藥是禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的奧氮平/鹽酸氟西汀復(fù)方制劑,被FDA批準(zhǔn)用于治療雙相抑郁癥及難治性抑郁癥。

此外,隨著近年來(lái)對(duì)5-HT2A受體的深入研究,5-HT2A受體激動(dòng)劑亦用于抑郁癥的新藥開(kāi)發(fā),包括psilocybin、麥角酸二乙基酰胺等[41-42]。Psilocybin為速效抗抑郁藥,生理毒性和濫用傾向低。Psilocybin代謝產(chǎn)物可與5-HT2A受體高度結(jié)合,與5-HT1A受體和5-HT1D受體也有一定結(jié)合,但其推定的抗抑郁確切機(jī)制仍未完全表征[43]。Psilocybin抗抑郁作用的分子模型可能歸因于其對(duì)各種5-HT受體的活性,尤其是5-HT2A受體激動(dòng)作用,引發(fā)神經(jīng)元基因表達(dá)的下游變化,以及改變與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)回路和關(guān)鍵大腦區(qū)域,包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和杏仁核[44-46]。最近的幾項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,Psilocybin可以產(chǎn)生與依他普侖相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔谩４送釶silocybin在2次治療后迅速出現(xiàn)癥狀改善,表明該藥有望被用于治療難治性抑郁癥或重度抑郁癥[41-42,47]。但 5-HT2A受體激動(dòng)劑產(chǎn)生的致幻作用對(duì)抗抑郁藥研發(fā)產(chǎn)生了一定阻礙,而β-抑制蛋白可能在其中發(fā)揮一定作用[46]。CAO等[48]通過(guò)對(duì)受體-配體相互作用研究,設(shè)計(jì)出5-HT2A受體β-抑制蛋白偏向型激動(dòng)劑,這些激動(dòng)劑在小鼠中顯示抗抑郁活性而沒(méi)有致幻作用。而單獨(dú)的抑制蛋白募集不足以產(chǎn)生抗抑郁作用,但β-抑制蛋白偏向配體的低G-蛋白信號(hào)顯示抗抑郁活性而不引起致幻作用。由此可見(jiàn)5-HT2A受體偏向激動(dòng)劑可能也是新型抗抑郁藥的另一感興趣的研究點(diǎn)。

由于大腦是一個(gè)復(fù)雜的器官,其功能通常同時(shí)受很多神經(jīng)或遞質(zhì)的調(diào)節(jié),這些調(diào)節(jié)需達(dá)到一個(gè)精密的平衡,以維持腦的正常生理功能。因此,不管以哪種策略開(kāi)發(fā)抗抑郁新藥,都需要探索研究哪些靶標(biāo)與5-HT2A受體能產(chǎn)生最佳的協(xié)同效應(yīng),以及與各靶標(biāo)之間的最佳親和力比值,以最大程度發(fā)揮5-HT2A受體增加抗抑郁藥效及減少不良反應(yīng)的作用。