陳宏偉 夏錦丹 沈偉敏

[摘要]?腫瘤熱療是腫瘤治療的重要手段。納米顆粒熱療法作為一種新興的熱療方法，因其具有無創(chuàng)（或微創(chuàng)）、高效性及良好的組織穿透性等優(yōu)點而備受關(guān)注，是當(dāng)前腫瘤治療的研究方向之一。熱療法可顯著提高放射治療的效果。本文綜述熱療對放射治療的增敏機制，闡述基于磁性納米顆粒的磁熱療法聯(lián)合放射治療的研究進展，為磁熱療法在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?熱療法；放射治療；磁熱療法；磁納米材料

[中圖分類號]?R73??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.026

癌癥是當(dāng)前嚴重威脅人類健康的重大疾病之一，許多國家的癌癥病死率在30～69歲人群中高居前2位[1]。放射治療是腫瘤治療的標(biāo)準方式，其治療效果由腫瘤的抗放射性和正常組織的毒性決定，前者決定應(yīng)該給予多少劑量，后者決定可給予多少劑量。為獲得相同的效果，增加放射劑量的另一種方法是在腫瘤治療中使用放射增敏劑[2]。熱療作為一種新的腫瘤綠色治療方法，可直接殺傷腫瘤細胞，且對放射治療具有增敏作用，可最大程度提高腫瘤細胞對射線的敏感性，從而較好地殺滅腫瘤細胞。熱療法有望成為腫瘤聯(lián)合療法的重要治療手段；1970年，Müller建議熱療和放射治療結(jié)合用于治療腫瘤[3]。納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入研究，進一步拓寬熱療和放射治療在腫瘤治療中的應(yīng)用。

1??熱療對放射治療的增敏機制

腫瘤熱療被認為是一種綠色、無毒并被普遍認可的放射治療增敏技術(shù)，其對放射治療的增敏機制復(fù)雜，目前較為明確的機制包括以下幾種：

1.1??耐輻射的缺氧細胞對熱敏感

大部分放射治療是通過由光子組成的電離輻射進行的，光子與靠近DNA鏈的水分子相互作用，產(chǎn)生自由電子，形成自由基，破壞DNA[4-5]。氧固定假說認為，在氧氣存在的情況下，自由基引起的損傷是永久性的[6]。腫瘤的生長速度超出周圍組織的承受能力，形成血管系統(tǒng)，這種脈管系統(tǒng)在形態(tài)和功能上是原始的，無法滿足不斷生長的腫瘤對氧氣和營養(yǎng)的需求，在腫瘤中產(chǎn)生耐輻射缺氧區(qū)域[7]，腫瘤的抗輻射性主要來源于缺氧區(qū)[7-8]。缺氧環(huán)境中，當(dāng)細胞受到輻射時，產(chǎn)生的活性氧自由基較少，自由基無法獲得氧氣，從而對DNA造成永久性損傷[2]。體外研究表明，缺氧條件下的細胞較氧氣充足環(huán)境下的細胞對DNA造成的損傷小，但對熱療的致死效應(yīng)更敏感[4，9]。熱療對抗輻射缺氧區(qū)域的破壞導(dǎo)致僅需要更小劑量的額外輻射來控制腫瘤，即熱療通過消除腫瘤的抗輻射部分，達到增敏效果[8]。同時熱療可選擇性地作用于耐輻射的缺氧細胞，使該細胞對放射線敏感性增加，經(jīng)加溫后即可提高放療對腫瘤缺氧區(qū)域的癌細胞殺傷力，而對加溫不敏感的腫瘤周邊的癌細胞，則對放射線敏感，容易被其殺傷，兩種方法聯(lián)合則療效倍加。

1.2??抗輻射的S期細胞對熱敏感

輻射引起DNA損傷而殺死腫瘤細胞，DNA雙鏈斷裂是最致命的。同源重組是重要的DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑，其修復(fù)需姐妹染色單體，被認為是一條無錯誤途徑，而該途徑僅在細胞周期的S期活躍[10]。熱療通過降解乳腺癌2號蛋白，降低乳腺癌1號蛋白水平，抑制同源重組[11]。與處于G0/G1和G2期細胞相比，處于S期的細胞存在修復(fù)蛋白，對電離輻射最不敏感，而對高溫最敏感[4]。在放射治療中加入熱療可阻止斷裂DNA的修復(fù)，殘留的斷裂DNA增加，激活p53的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致細胞周期阻滯和細胞凋亡[12]。

1.3??細胞外低pH值對熱敏感

與正常組織相比，腫瘤細胞的細胞內(nèi)pH略偏堿性，而腫瘤微環(huán)境的pH呈酸性，很大程度上是由葡萄糖代謝改變所致[13]。在缺氧情況下，腫瘤細胞經(jīng)無氧糖酵解途徑產(chǎn)生能量，代謝生成乳酸。研究表明，即使在有氧情況下，腫瘤細胞也會將葡萄糖代謝為乳酸[5]。腫瘤細胞通過鈉氫交換蛋白1和乳酸轉(zhuǎn)運體將氫離子轉(zhuǎn)運到細胞外區(qū)域，使腫瘤周圍微環(huán)境酸化[14-15]。另有研究表明，腫瘤細胞在較低pH值時表現(xiàn)出輻射抗性[16]；加熱后的腫瘤細胞對酸性環(huán)境的反應(yīng)顯著增強，即細胞外pH降低可使腫瘤細胞對熱療敏感[17]。

1.4??腫瘤血管灌注對熱敏感

血液流動是散熱的主要載體之一，加熱可改變組織血流，而血流供應(yīng)將影響組織的加熱能力。血流速率越低，組織越易被加熱；血流的變化也會影響腫瘤的氧合狀態(tài)，氧合狀態(tài)的持續(xù)增加可增強腫瘤對放射治療的反應(yīng)[4-5，15]。當(dāng)組織被外部加熱時，脈管系統(tǒng)擴張，血流增加，帶走熱量。在腫瘤中，形態(tài)和功能上原始的脈管系統(tǒng)不能做到這一點。生長中的腫瘤形成的血管網(wǎng)是連續(xù)和不區(qū)分的，旺盛的腫瘤細胞增殖導(dǎo)致微血管不成熟、結(jié)構(gòu)缺陷和灌注無效[15，18]，腫瘤相對正常組織被選擇性加熱，且主要集中在缺氧區(qū)域。熱療通過增加發(fā)育不良腫瘤血管灌注，增加氧合，導(dǎo)致腫瘤輻射敏感性增強。

1.5?高間質(zhì)內(nèi)流體壓力對熱敏感

越來越多的證據(jù)表明，間質(zhì)內(nèi)流體壓力（interstitial?fluid?pressure，IFP）升高的腫瘤對放射治療的反應(yīng)較弱[19-20]。但目前高IFP誘導(dǎo)抗輻射的機制尚不明確，推測高IFP可能導(dǎo)致血管生成增加，部分否定放射治療的抗血管作用[21]；或可能與血管生成因子信號通路增加和（或）腫瘤細胞克隆原性增加有關(guān)[22]。研究表明，熱療可通過破壞腫瘤血管及增加血流來降低IFP，解除對射線的低反應(yīng)性，達到協(xié)同作用。

2??磁熱療法聯(lián)合放射治療的應(yīng)用及療效評估

傳統(tǒng)的腫瘤熱療技術(shù)因無法對腫瘤組織和正常組織選擇性加熱，易對正常組織造成損傷，限制熱療法在現(xiàn)代精準醫(yī)學(xué)模式下的進一步發(fā)展應(yīng)用。磁熱療法是熱療法的新方式之一，磁性納米顆粒在高頻交變磁場下產(chǎn)生熱能，提高局部病灶組織的溫度，誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，且不會對正常細胞造成損害[23-24]；當(dāng)撤去外磁場，磁性納米顆?？山?jīng)血液循環(huán)進入炎癥腫瘤相關(guān)部位，或被肝臟、脾及淋巴結(jié)等處的吞噬細胞所識別而被機體清除。與射頻、微波等其他熱療法相比，磁熱療法具有靶向性好、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，可充分加熱腫瘤[2]。

動物模型和臨床試驗研究證實，磁熱療法聯(lián)合放射治療是可行和有效的[25-26]。景鑫艷等[27]對腫瘤骨轉(zhuǎn)移伴有疼痛患者進行單純放射治療與磁熱療法聯(lián)合放射治療比較，結(jié)果顯示磁熱療法聯(lián)合放射治療組患者的疼痛緩解有效率、活動能力改善總有效率均優(yōu)于單純放射治療組。何鳳姣等[28]對經(jīng)非小細胞肺癌或食管癌綜合治療后頸部或鎖骨上轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)患者進行對比研究，結(jié)果顯示磁熱療法聯(lián)合放射治療的療效優(yōu)于單純放射治療組，磁熱療法聯(lián)合放射治療可更好地緩解患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量，且不會增加放射性皮炎等不良反應(yīng)的發(fā)生。抗肝癌作用體內(nèi)外研究顯示，在細胞凋亡率、細胞增殖抑制率、腫瘤體積抑制率和質(zhì)量抑制率方面，磁熱療法和放射治療聯(lián)合較單獨使用二者均表現(xiàn)出更好的治療效果[29]。非小細胞肺癌體內(nèi)外研究也獲得同樣的陽性結(jié)果[30]，其中采用人肺腺癌細胞為將來的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

Khoei等[31-32]評估水浴熱療法和磁納米熱療法對人膠質(zhì)母細胞瘤U87MG細胞系放射敏感性的聯(lián)合效應(yīng)，結(jié)果顯示與水浴熱療法聯(lián)合X線比較，磁納米熱療法聯(lián)合X線照射可顯著降低單層細胞的集落形成能力，增加凋亡細胞和壞死細胞，且超順磁性氧化鐵納米顆粒能夠進入細胞。Shirvalihou等[33]調(diào)查分析多個數(shù)據(jù)庫，納入11篇文獻共227例膠質(zhì)瘤患者，比較放射治療和化學(xué)治療在加或不加磁熱療法后膠質(zhì)母細胞瘤患者的總生存期（overall?survival，OS），結(jié)果顯示，磁熱療法可改善原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的OS，但復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的OS未見明顯改善。目前基于磁性氧化鐵納米顆粒的熱療法結(jié)合放射治療已獲批應(yīng)用于膠質(zhì)母細胞瘤治療[34]。

綜上，磁性納米熱療法聯(lián)合放射治療在抗腫瘤方面的研究多局限于細胞和動物實驗，臨床應(yīng)用較少。隨著材料學(xué)的快速發(fā)展，新型材料不斷涌現(xiàn)，磁性納米材料的臨床應(yīng)用研究將為實體腫瘤的靶向治療帶來新希望，將進一步推動腫瘤醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進步。磁性納米材料的應(yīng)用可進一步提高熱療法對放射治療的增敏程度，對磁納米顆粒與熱放射治療效果的深入研究進一步推動腫瘤治療的發(fā)展。因此，進一步探究腫瘤磁納米熱療法聯(lián)合放射治療的療效在腫瘤治療中尤為重要。

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