閆思琪 李田蘭 劉珊珊 毛春霞 馮獻(xiàn)啟 趙春亭

［摘要］ 目的 探討?zhàn)つは嚓P(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病人的臨床診斷和治療。

方法 回顧1例原發(fā)性淋巴瘤黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤治療緩解后出現(xiàn)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化病人的臨床資料，分析其臨床表現(xiàn)、治療經(jīng)過及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

結(jié)果 病人確診直腸黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤后，給予R－CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）化療10療程后淋巴瘤部分緩解；口服來那度胺維持半年后出現(xiàn)盆腔彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，考慮淋巴瘤進(jìn)展，再次給予9療程R－CHOP方案化療；后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺及淋巴結(jié)浸潤，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松及大劑量甲氨蝶呤+利妥昔單抗化療3療程達(dá)部分緩解；后行自體造血干細(xì)胞移植治療后淋巴瘤達(dá)完全緩解?？诜敛继婺釂嗡幘S持治療至今，現(xiàn)持續(xù)緩解3年余。

結(jié)論 R－CHOP方案化療基礎(chǔ)上的自體造血干細(xì)胞移植及伊布替尼單藥維持治療，對發(fā)生彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤組織轉(zhuǎn)化的黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤病人有良好的治療效果。

［關(guān)鍵詞］ 淋巴瘤，B細(xì)胞，邊緣區(qū)；淋巴瘤，大B細(xì)胞，彌漫性；伊布替尼

［中圖分類號］ R733.4

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

［文章編號］ 2096－5532（2023）02－0304－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.049

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT－L）是一類來源于消化道、呼吸道和其他黏膜組織的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，占成年人非霍奇金淋巴瘤的7%～8%。MALT－L轉(zhuǎn)化的病例臨床中相對少見，我院收治1例原發(fā)MALT－L轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的病人，現(xiàn)報告如下。

1 病例報告

病人，女，28歲。因“反復(fù)發(fā)熱、盜汗1月，腹痛1周”于2016年3月至我院消化科就診。自述于2016年2月受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.9 ℃，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療有效。1周前出現(xiàn)陣發(fā)性上腹痛，伴惡心、黑便、乏力、頭暈。

查血常規(guī)：血紅蛋白（Hb）37.00 g/L，白細(xì)胞（WBC）6.18×109/L，血小板（PLT）183.00×109/L；大便隱血（+）；乳酸脫氫酶（LDH）695.7 U/L；EB病毒（EBV）（－）。消化道內(nèi)鏡檢查：

胃竇組織活檢示幽門螺桿菌（Hp）陽性；直腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)2處直徑約0.2 cm廣基隆起，伴頂端糜爛；于該隆起處取直腸組織活檢，病理示：黏膜組織內(nèi)中等大小異形淋巴細(xì)胞彌漫浸潤；免疫組化檢查：腫瘤細(xì)胞，CD20彌漫（+），CD3+T淋巴細(xì)胞（+），Bcl－6（－），CD10（－），Mum－1（－），Ki－67的陽性率約10%，符合MALT－L。行骨髓穿刺，骨髓形態(tài)學(xué)示增生極度低下骨髓象，分類不明細(xì)胞占20%，考慮淋巴瘤累及骨髓可能性大。骨髓流式示：IGH基因重排（+），免疫分型、染色體核型及TCR基因重排均未見明顯異常。轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。CT檢查示：骨盆多發(fā)骨質(zhì)破壞，考慮腫瘤浸潤可能。顱腦MRI未見異常。診斷為：①黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（Ⅳ期B，MALT－IPI評分2分，高危）；②淋巴瘤細(xì)胞白血病。

2016年3月開始給予R－CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）聯(lián)合化療10療程。2016年11月復(fù)查骨髓穿刺未找到特殊細(xì)胞，PET－CT示仍有少許活性腫瘤組織，SUVmax值較前降低，考慮MALT－L部分緩解（PR）。此后門診規(guī)律隨診治療，以28 d為1個周期，第1～14天每日服用10 mg來那度胺維持治療。

2017年7月病人復(fù)查PET－CT結(jié)果顯示：左肺門、后縱隔食管旁及雙側(cè)髂外走行區(qū)多個腫大淋巴結(jié)，代謝增高，SUVmax約3.5，較前新發(fā)。2017年8月出現(xiàn)腰酸、腰痛，伴間斷肉眼血尿。泌尿系超聲示：盆腔內(nèi)陰道前方見低回聲團(tuán)，大小約9.2 cm×8.6 cm×7.7 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清；雙側(cè)髂窩多發(fā)淋巴結(jié)大。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰盆腔腫物穿刺術(shù)，病理結(jié)果提示非霍奇金淋巴瘤；免疫組化示：CD3（－），CD20（+），Bcl－2（－），Bcl－6（－），CD10（－），Mum－1（－），CD5（－），CD30（－），CD21（－），Cyclin D1（－），Ki－67陽性率約60%，符合DLBCL；骨髓穿刺未見特殊細(xì)胞?？紤]病人淋巴瘤進(jìn)展（PD），轉(zhuǎn)化為DLBCL（Ⅲ期B）。2017年10月—2018年2月再次給予R－CHOP方案化療9療程。復(fù)查骨髓穿刺仍無特殊細(xì)胞。復(fù)查PET－CT示：腹主動脈旁、右側(cè)髂血管走行區(qū)及雙側(cè)腹股溝區(qū)多個增大淋巴結(jié)，SUVmax為13.2，較前部分新發(fā)、增大、代謝率增高?？紤]DLBCL化療后仍PD，提示治療效果不佳，擬調(diào)整治療方案行自體造血干細(xì)胞移植。

病人于2018年3月行外周血干細(xì)胞采集，順利獲得CD34+干細(xì)胞＞4×106/kg。2018年4月復(fù)查胸腹部CT提示右肺下葉多發(fā)小結(jié)節(jié)影，右側(cè)腎上腺占位性病變，考慮腫瘤病灶可能性大。病人訴左側(cè)頭部不適，顱腦MRI檢查提示左側(cè)頂葉及胼胝體異常信號（圖1A），符合腦淋巴瘤表現(xiàn)?？紤]病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤累及，腎上腺及全身多處淋巴結(jié)受累，目前疾病進(jìn)展，暫停干細(xì)胞移植計劃，給予腰椎穿刺并鞘內(nèi)注射2次甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，并先后給予大劑量甲氨蝶呤+利妥昔單抗（甲氨蝶呤8.0 g第1天，利妥昔單抗600 mg第7天）化療1次、阿糖胞苷+利妥昔單抗方案（甲氨蝶呤8.0 g第1天，阿糖胞苷4 000 mg每12 h應(yīng)用1次第1～2天，利妥昔單抗600 mg第1～2天）化療2次。于2018年7月復(fù)查，顱腦MRI示：胼胝體壓部、左側(cè)海馬旁回占位性病變，較前明顯好轉(zhuǎn)（圖1B）；胸部及腹部CT示：胸腹部淋巴結(jié)及腎上腺病灶較前縮小，化療效果可；腰椎穿刺未見異常細(xì)胞。病人一般情況可，頭部不適癥狀較前改善，結(jié)合腰穿、頭顱MR及腹部CT檢查結(jié)果考慮DLBCL治療后PR。遂于2018年8月行造血干細(xì)胞移植預(yù)處理BEMA方案（卡莫斯汀475 mg第6天，阿糖胞苷320 mg每12 h用1次第2～5天，依托泊苷0.16 g每12 h用1次第2～5天，馬法蘭225 mg第1天）化療，后行自體外周血干細(xì)胞移植。院外持續(xù)口服伊布替尼560 mg/d，門診定期隨診至今，復(fù)查胸腹及盆腔CT未見異常包塊，PET－CT未見增大淋巴結(jié)，病人無明顯出血、感染、腹瀉及肌肉疼痛表現(xiàn)。病情較前無明顯進(jìn)展，提示自體外周血造血干細(xì)胞移植及伊布替尼維持治療后DLBCL達(dá)完全緩解（CR）?，F(xiàn)病人一般狀況可，無明顯不適。

3 討論

MALT－L屬于邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）的一種，是一種低度惡性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，確診病人的中位年齡為70歲，女性相對多見。MALT－L最常發(fā)生于胃部（35.0%），其次為眼附屬器（13.0%）、肺（8.8%）、結(jié)直腸（5.2%）和其他部位。臨床常表現(xiàn)為與受累器官相關(guān)的局部癥狀，也常有發(fā)熱、盜汗等淋巴瘤相關(guān)的全身癥狀。細(xì)胞學(xué)方面，鏡下可見單核樣B細(xì)胞平鋪排列，胞漿透亮，并見病理性核分裂相。MALT－L通常CD20和CD79a表達(dá)陽性，CD5、CD10和Cyclin D1表達(dá)陰性。本例病人因發(fā)熱、腹痛就診，直腸組織活檢、免疫組化及骨髓穿刺結(jié)果符合MALT－L、淋巴肉瘤細(xì)胞白血病的診斷，10療程R－CHOP、CHOP方案化療后PR，但其后僅半年余即出現(xiàn)盆腔DLBCL轉(zhuǎn)化，病情進(jìn)展迅速，臨床少見。

MZL通常被認(rèn)為屬于惰性淋巴瘤，轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌忠u性淋巴瘤的發(fā)生率約為12%，發(fā)生組織轉(zhuǎn)化的中位時間為1.9年，現(xiàn)有報道多見于MALT－L向DLBCL轉(zhuǎn)化，發(fā)生這種轉(zhuǎn)變的原因目前尚不明確。SAGAERT等對70例MALT－L樣本進(jìn)行形態(tài)學(xué)檢查和FOXP1染色，結(jié)果顯示，t（3;14）（p14;q32）易位引起FOXP1強(qiáng)表達(dá)的MALT－L有轉(zhuǎn)變?yōu)镈LBCL的風(fēng)險。VASEF等報道了1例患有MALT－L伴DLBCL轉(zhuǎn)化病例，原位雜交示MALT－L細(xì)胞和大B細(xì)胞中均存在EB病毒且病毒的LMP1基因序列相同，表明EB病毒感染也可能造成MALT－L的DLBCL轉(zhuǎn)化。此外，STAROSTIK等通過對24例胃MALT－L進(jìn)行微衛(wèi)星篩查，比較篩查結(jié)果與胃DLBCL研究中檢測到的畸變，結(jié)果顯示MALT－L中最常見的t（11;18）（q21;q21）易位產(chǎn)生的功能API2－MALT1融合蛋白可激活核因子NF－κB，API2－MALT1陽性的MALT－L病人有較低的概率發(fā)生DLBCL表型轉(zhuǎn)化。本文病人為青年女性病人，腸道起病，直腸黏膜組織活檢符合MALT－L表現(xiàn)，IGH基因重排（+），發(fā)生盆腔DLBCL轉(zhuǎn)化時免疫組化提示Ki－67陽性表達(dá)率較前明顯升高。Ki－67是細(xì)胞增殖的標(biāo)志，其表達(dá)指數(shù)可以獨

立預(yù)測腫瘤進(jìn)展。不排除年齡因素、API2－MALT1的表達(dá)缺失及Ki－67高表達(dá)是導(dǎo)致本例病人疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。

目前，除局限性原發(fā)性胃MALT－L可采用根除Hp的方法治療外，MALT－L的治療仍以聯(lián)合化療為主，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于有臨床侵襲性復(fù)發(fā)的MALT－L病人，可考慮進(jìn)行自體移植。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼為慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤的一線治療藥物。一項Ⅱ期臨床試驗評估了63例復(fù)發(fā)和（或）難治性MZL病人口服BTK抑制劑伊布替尼的治療效果，顯示伊布替尼有抗MZL活性作用。因此，口服伊布替尼560 mg/d單藥維持治療為MZL提供了一種新的無需化療的治療手段。奧妥珠單抗單獨或者聯(lián)合使用治療初發(fā)和復(fù)發(fā)難治MZL的療效測試研究也正在進(jìn)行中。另外，對于出現(xiàn)組織學(xué)DLBCL轉(zhuǎn)化的病人，應(yīng)根據(jù)DLBCL指南進(jìn)行化療和（或）免疫治療；伊布替尼與R－CHOP聯(lián)合使用已經(jīng)在非生發(fā)中心源的DLBCL治療中顯示出良好的反應(yīng)。本例病人出現(xiàn)盆腔DLBCL轉(zhuǎn)化后積極給予R－CHOP方案化療9療程，仍出現(xiàn)新發(fā)、增大淋巴結(jié)；1月后出現(xiàn)DLBCL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和腎上腺浸潤，給予2次鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松及3療程化療后較前好轉(zhuǎn)。需要注意的是，30%的DLBCL緩解后在2～3年內(nèi)復(fù)發(fā)，年齡增長、腎/腎上腺受累是DLBCL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的獨立危險因素，持續(xù)關(guān)注腎/腎上腺受累情況、在化療中或化療結(jié)束后給予鞘內(nèi)注射或靜脈注射高劑量甲氨蝶呤可有效預(yù)防復(fù)發(fā)。

年齡≥70歲、Ann Arbor分期Ⅲ期或Ⅳ期、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高是影響MALT－L病人預(yù)后的3個最有意義的臨床參數(shù)，通常MALT－IPI分期就是根據(jù)這3個參數(shù)將MALT－L病人分為低、中、高危3組，其5年生存率分別為70%、56%和29%；且高危MALT－L病人發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化概率更高，預(yù)后不良。在一項回顧性研究中，ALDERUCCIO等隨訪評估了397例新診斷的MZL病人，更新修正了MALT－IPI評分標(biāo)準(zhǔn)：將2個或2個以上不同的結(jié)外部位多黏膜發(fā)?。∕MS）納入評分標(biāo)準(zhǔn)，并且修正年齡范圍為>60歲，重新定義了低風(fēng)險、低中風(fēng)險、中高風(fēng)險和高風(fēng)險4個風(fēng)險組，其中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為未能評估（NE）、12.8年、5.8年和1.8年；另外，新的評分標(biāo)準(zhǔn)能夠更好地識別出24個月內(nèi)有EALT－L復(fù)發(fā)或進(jìn)展（POD24）可能的高風(fēng)險病人。

本文病人初診即為高危MALT－L，規(guī)范治療緩解后迅速出現(xiàn)DLBCL轉(zhuǎn)化以及轉(zhuǎn)化后CNS、腎上腺復(fù)發(fā)，均提示預(yù)后不良。病人目前一般狀況良好，表明R－CHOP化療基礎(chǔ)上的自體造血干細(xì)胞移植及伊布替尼單藥維持治療對發(fā)生DLBCL組織轉(zhuǎn)化的MALT－L仍有良好的治療效果。

對本例病例臨床資料進(jìn)行分析旨在為MALT－L的發(fā)生、發(fā)展及治療提供更詳細(xì)的參考，提高人們對該疾病認(rèn)知，以期未來取得更好的療效及更長的生存期。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）