林志華 毛成剛 王芳 柏翠 司輝 郭興青

［摘要］ 目的 總結(jié)1例因TNFRSF1A基因變異導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征（TRAPS）的診療過(guò)程，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

方法 回顧性分析我院收治的1例TRAPS病兒的臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

結(jié)果 病兒，女，6歲7個(gè)月，反復(fù)發(fā)熱4年，每次發(fā)熱伴有白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率明顯升高，1年前全外顯子基因檢測(cè)示TNFRSF1A基因c.350G＞C變異，其父母無(wú)此變異，該變異為新發(fā)致病性變異，修正診斷為TRAPS。

結(jié)論 TRAPS為罕見(jiàn)遺傳病，其臨床表現(xiàn)多樣，以反復(fù)發(fā)熱最為常見(jiàn)，基因檢測(cè)有助于診斷和指導(dǎo)治療。

［關(guān)鍵詞］ 遺傳性自身炎癥性疾?。话l(fā)熱；受體，腫瘤壞死因子，Ⅰ型；遺傳變異；病例報(bào)告

［中圖分類號(hào)］ R725.96

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ B

［文章編號(hào)］ 2096－5532（2023）02－0300－04

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.054

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征（TRAPS）是一種常染色體顯性遺傳周期性發(fā)熱綜合征，它源于表達(dá)腫瘤壞死因子（TNF）α受體的TNFRSF1A（TNF受體超級(jí)家族成員1A）基因的突變。TRAPS病人主要臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱，該病為一種罕見(jiàn)的遺傳性自身炎癥性疾病，亞洲人發(fā)病少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，發(fā)病年齡可從新生兒到成人，臨床癥狀缺少特異性。本文報(bào)告1例TRAPS，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

病兒，女，6歲7個(gè)月，反復(fù)發(fā)熱4年。初次發(fā)病年齡為1歲10個(gè)月，當(dāng)時(shí)因“間斷發(fā)熱8 d”于2017年5月8日入院，最高體溫40 ℃，發(fā)熱每天1～2次，反復(fù)出現(xiàn)，無(wú)其他癥狀。既往史、出生史、喂養(yǎng)史、預(yù)防接種史和家族史均無(wú)異常。體格檢查：T 36.5 ℃，P 122 min－1，R 34 min－1，體質(zhì)量14 kg；神志清，精神可，發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)良好，全身皮膚黏膜無(wú)皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，球結(jié)膜輕度充血，無(wú)分泌物，咽紅，扁桃體Ⅰ度大，無(wú)膿栓及皰疹，心、肺無(wú)異常，腹平軟，肝脾未及，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。

入院后多次行血常規(guī)等檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（15.18～28.08）×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（9.46～21.71）×109/L，血小板計(jì)數(shù)為（376.00～563.00）×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）63.45～133.08 mg/L，紅細(xì)胞沉降率56.00～58.80 mm/h，降鈣素原0.15～0.34 μg/L，鐵蛋白252.20～25 960.00 μg/L。免疫球蛋白檢查：IgA 2.2 g/L（0.7～4.0 g/L），IgM 2.9 g/L（0.4～2.3 g/L），IgG 8.0 g/L（7.0～16.0 g/L）。布魯菌、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、真菌G試驗(yàn)、曲霉菌GM試驗(yàn)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、肝炎全套+HIV+梅毒、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)均陰性，肺炎支原體抗體滴度1∶40。血凝常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶檢測(cè)均正常，骨髓常規(guī)檢查未見(jiàn)異常，胸部CT平掃、消化系統(tǒng)超聲、腹部包塊超聲、心臟超聲檢查均未見(jiàn)異常。

入院后先后予病兒哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、比阿培南抗感染治療2周無(wú)效，初步診斷為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（全身型），?？股丶佑么姿釢娔崴善?5 mg/d）治療，體溫快速恢復(fù)正常并保持穩(wěn)定。3 d后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均較前明顯好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.62×109/L，CRP 15.53 mg/L。出院后根據(jù)病情調(diào)整潑尼松用量，潑尼松減量至15 mg每天1次時(shí)，病兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、紅細(xì)胞沉降率顯著升高。加用生物制劑托珠單抗（雅美羅，每次160 mg）治療。2017年7月24日—2019年12月16日先后住院18次，雅美羅初期用法為每2周1次，體溫持續(xù)穩(wěn)定，逐漸延長(zhǎng)間隔時(shí)間達(dá)4周1次后再次發(fā)熱，表現(xiàn)同前。發(fā)熱時(shí)曾有一過(guò)性皮疹、肌痛和眶周水腫，考慮自身炎癥性疾病不能排除，2019年6月17日—2020年1月22日加用甲氨蝶呤（每周三1次，每次7.5 mg），病兒體溫仍時(shí)有反復(fù)。第19次入院后，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且家屬知情同意后，對(duì)病兒進(jìn)行家系全外顯子檢測(cè)及Sanger驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)病兒存在TNFRSF1A基因4號(hào)外顯子c.350G＞C位點(diǎn)雜合變異，p.C117S，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。正常人群該變異攜帶頻率為 0，在千人基因組、gnomAD、ESP6500等正常人數(shù)據(jù)庫(kù)中均未見(jiàn)該變異，在HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)中也未見(jiàn)報(bào)道，且病兒父母不攜帶該變異，故該變異為新發(fā)變異（圖1）。在 OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)聯(lián)的疾病與受檢者臨床癥狀部分匹配，ACMG 指南評(píng)定為 Pathogenic（致病性變異），以上均提示該突變位點(diǎn)為致病性變異。該變異位點(diǎn)位于β折疊間的連接處，導(dǎo)致第117位的半胱氨酸變成了絲氨酸，利用SWISS－MODEL軟件得到該病兒基因變異前后的蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)圖（圖2）。利用PolyPhen－2軟件預(yù)測(cè)本文病兒氨基酸替換對(duì)蛋白質(zhì)的影響：HumDiv和HumVar結(jié)果預(yù)測(cè)突變分值均為1.0，提示極有可能對(duì)蛋白質(zhì)功能造成損害（此分值取值范圍為0～1，越接近1，說(shuō)明氨基酸替換對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能造成影響的概率越大）。結(jié)合病兒臨床表現(xiàn)與遺傳學(xué)檢測(cè)，修正診斷為TRAPS。

修正診斷后，停用糖皮質(zhì)激素，加用秋水仙堿 （每次1 mg，每日2次）、TNF受體－抗體融合蛋白（益賽普，每次12.5 mg，每周2次）治療，體溫持續(xù)穩(wěn)定1個(gè)月，逐漸延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間，益賽普改為每周1次。當(dāng)益賽普減量至每2周1次時(shí)病兒又出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，于用藥3個(gè)月后停用秋水仙堿，給予益賽普（每周1次）加用沙利度胺（25 mg/d）治療，病兒體溫持續(xù)穩(wěn)定，無(wú)不良反應(yīng)，定期隨訪至今。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“Tumor necrosis factor receptor－1 associated periodic syndrome”和“Tumor necrosis factor receptor－associated periodic syndrome case”為檢索式在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，時(shí)間為2010年1月1日—2021年4月13日。共檢索到文獻(xiàn)110篇，納入符合TRAPS診斷文獻(xiàn)，排除重復(fù)報(bào)道、資料不足文獻(xiàn)，最終檢索到54篇文獻(xiàn)，其中國(guó)外報(bào)道48篇，國(guó)內(nèi)報(bào)道6篇。這54篇文獻(xiàn)共報(bào)道TRAPS病人77例，其中女性38例，男性39例；成年人（＞18歲）41例，兒童（≤18歲）36例；主要臨床癥狀為發(fā)熱64例（83%），關(guān)節(jié)炎51例（66%），腹痛49例（64%），皮疹43例（56%），肌痛40例（52%），眼部異常19例（35%），腎臟異常11例（14%）等。將77例病人根據(jù)年齡分為成人組（平均確診年齡為35.0歲；男22例，女19例）及兒童組（平均確診年齡為10.5歲；男17例，女19例），應(yīng)用 SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。結(jié)果顯示，成人組病人更可能出現(xiàn)肌痛、腎部病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.110、4.208，P＜0.05），兩組病人出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、關(guān)節(jié)炎、皮疹概率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。另外，收集這77例病人的TNFRSF1A基因突變類型，排除文獻(xiàn)中未表明突變位點(diǎn)的病例，最終符合要求的有39例，其中兒童20例，成人19例。在兒童病例中3號(hào)外顯子變異者15例，占比75%；在成人病例中3號(hào)外顯子變異者8例，占比42%。

3 討論

TRAPS屬于單基因突變的周期性發(fā)熱自身炎癥疾病，是繼家族性地中海熱之后遺傳性周期性發(fā)熱綜合征中第二常見(jiàn)的疾病。TRAPS最先在愛(ài)爾蘭周期性發(fā)熱的家庭中被發(fā)現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)TNFRSF1A基因的致病突變后更名為TRAPS。TNFRSF1A基因位于人12號(hào)染色體p13.31，包含10個(gè)外顯子，編碼1型TNF受體（TNFR1）。到目前為止，已確定的誘發(fā)TRAPS的TNFRSF1A基因突變至少有180個(gè)（周期性發(fā)熱數(shù)據(jù)庫(kù)https：//infevers.umai－montpellier.fr/web/），其中致病性評(píng)級(jí)為Pathogenic或Likely pathogenic的位點(diǎn)共計(jì)102個(gè)，以2、3、4號(hào)外顯子變異位點(diǎn)的占比較高，3號(hào)外顯子記錄的變異位點(diǎn)最多，可達(dá)49個(gè)。其中位于3號(hào)外顯子上的T50M是最常見(jiàn)的變異位點(diǎn)。TRAPS發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為與TNF信號(hào)通路相關(guān)：TNFRSF1A基因變異引起受體錯(cuò)誤定位和（或）配體非依賴性激活，TNFR1脫落障礙，細(xì)胞表面高水平的TNFR1使細(xì)胞對(duì)TNF的刺激產(chǎn)生超敏反應(yīng)，進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)。TNFRSF1A基因包含TNFRSF1A、Atrophin－1和Death_TNFR1共3個(gè)結(jié)構(gòu)域，突變氨基酸位于TNFRSF1A結(jié)構(gòu)域，TNFRSF1A與TNF－α結(jié)合，通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域激活核因子κB（NF－κB），介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，控制炎癥和免疫反應(yīng)。

TRAPS通常發(fā)生在兒童時(shí)期，發(fā)病的中位年齡為3歲，但也有成人發(fā)病的相關(guān)報(bào)道。在病人男女比例方面，目前認(rèn)為沒(méi)有明顯差異；大部分TRAPS病人表現(xiàn)為持續(xù)1～3周的反復(fù)發(fā)熱，但也有學(xué)者指出成人病人可以沒(méi)有發(fā)熱表現(xiàn)。STOJANOV等對(duì)來(lái)自世界各地的153例TRAPS病人的文獻(xiàn)回顧分析表明，與發(fā)熱相關(guān)的最常見(jiàn)癥狀是腹痛（77%），可導(dǎo)致33%的TRAPS病人進(jìn)行手術(shù)。反復(fù)出現(xiàn)皮疹也是該病的另一常見(jiàn)癥狀，該癥狀在中國(guó)病人中比在日本和歐洲病人中更為多見(jiàn)。另外，大約15%的病人可能發(fā)展為繼發(fā)性腎臟淀粉樣變性，這是TRAPS最嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥，也是影響病人預(yù)后的最主要因素，而在我們檢索的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)成人病人更有可能累及腎臟。值得一提的是，在目前的文獻(xiàn)記載中，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)亞洲TRAPS病人患有淀粉樣變性。TRAPS的確切患病率尚不清楚，估計(jì)僅1/100萬(wàn)，目前報(bào)告的病例大多數(shù)為歐洲血統(tǒng)的病人，亞洲病人少見(jiàn)。2020年我國(guó)報(bào)道了第1篇也是中國(guó)報(bào)道病例數(shù)量最多的成人TRAPS病例報(bào)告，文中對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕病科診斷的9例成年TRAPS病人的臨床和遺傳特征進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)該病男性與女性的性別比例相差較大（7∶2），這與之前的研究結(jié)果（1∶1）不同。該文還指出各地區(qū)TRAPS病人之間之所以存在表現(xiàn)差異，可能與TNFRSF1A基因型差異有關(guān)。但TRAPS臨床表現(xiàn)多樣，相同突變的病人其臨床癥狀也具有很大差異，且此研究中的9例病人不包括兒童，因此尚不能明確這些差異是否取決于致病突變、遺傳或環(huán)境背景，還需要收集病例進(jìn)一步研究。

TRAPS可通過(guò)反復(fù)發(fā)熱病史和一種或多種伴隨癥狀來(lái)進(jìn)行臨床診斷，但因其臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，故必須通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)診斷。雖然某些TRAPS突變攜帶者在兒童時(shí)期未表現(xiàn)出任何癥狀，但這類病人的家族史通常陽(yáng)性，往往會(huì)在成人期發(fā)病。由于此病極為罕見(jiàn)，通常會(huì)延誤診斷。有研究顯示，中國(guó)TRAPS病人的診斷延遲比歐洲人長(zhǎng)得多（16.5年vs 10.3年）。本文報(bào)道的兒童病例在發(fā)病第3年通過(guò)基因檢測(cè)才得以明確診斷。這提醒臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的再認(rèn)識(shí)，提高診治水平，以減少誤診發(fā)生。

TRAPS治療的主要目的是控制疾病活動(dòng)，防治相關(guān)并發(fā)癥，并提高病人的生活質(zhì)量，目前多采用秋水仙堿、皮質(zhì)類固醇、生物制劑和非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等藥物進(jìn)行治療。雖然NSAIDs對(duì)大多數(shù)病人能部分緩解癥狀，但它們往往無(wú)法終止疾病進(jìn)展。當(dāng)使用劑量為0.5～1.0 mg/kg時(shí)，皮質(zhì)類固醇可以短期控制癥狀發(fā)作，但其療效可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低。此外，類固醇激素不能預(yù)防淀粉樣變性，而且通常在停止治療后疾病復(fù)發(fā)，因此不建議長(zhǎng)期使用。依那西普是一種TNF－α抑制劑，在多個(gè)病例系列中顯示出療效和安全性，可減輕病人癥狀，減少發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間，還可降低無(wú)癥狀期間急性期反應(yīng)物的水平，并減少NSAIDs和糖皮質(zhì)激素的使用。其他TNF－α抑制劑，如英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，已有文獻(xiàn)報(bào)道它們無(wú)效并可能導(dǎo)致疾病反復(fù)或惡化。用于治療TRAPS的另一組藥物是抗白細(xì)胞介素1（IL－1）類藥物，如阿那白滯素（Anakinra）和卡那奴單抗（Canakinumab），這類藥物可通過(guò)阻斷特定免疫遞質(zhì)（如TNF－α、IL－1β）有效抑制疾病活動(dòng)、預(yù)防反應(yīng)性淀粉樣變性和阻止器官損傷的進(jìn)展。本文報(bào)道的病兒應(yīng)用秋水仙堿獲益甚微，改用糖皮質(zhì)激素治療有效，但是減量容易反復(fù)。在明確診斷后，換用TNF－α拮抗劑益賽普治療，益賽普是TNF受體－抗體融合蛋白，可以競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TNF。病兒應(yīng)用該藥后體溫得以控制，效果好，但是在益賽普減量至每2周1次時(shí)再次發(fā)熱，病情復(fù)發(fā)，提示益賽普治療過(guò)程中不可減量過(guò)快。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，可以阻斷TNF－α的表達(dá)，抑制NF－κB的表達(dá)，而NF－κB是TNF－ɑ和其他細(xì)胞因子的必需轉(zhuǎn)錄因子。基于以上原理，我國(guó)專家建議沙利度胺可應(yīng)用于其他藥物治療無(wú)效的兒童風(fēng)濕性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。本文報(bào)道的病兒在應(yīng)用多種藥物治療后病情反復(fù)，嘗試加用沙利度胺治療，未見(jiàn)不良反應(yīng)，最終取得滿意效果。關(guān)于沙利度胺治療TRAPS的用藥經(jīng)驗(yàn)，目前未見(jiàn)報(bào)道，故仍需對(duì)該例病兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和臨床評(píng)估。

綜上，臨床醫(yī)師如遇到有反復(fù)發(fā)熱、皮疹、肌痛等癥狀病兒，白細(xì)胞、CRP、紅細(xì)胞沉降率高時(shí)要考慮到周期性發(fā)熱綜合征，需及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，早期診斷，指導(dǎo)調(diào)整治療方案，以減輕癥狀及并發(fā)癥，提高病兒的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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（本文編輯 馬偉平）