錢琳,曾進(jìn)浩,吳茂林,李志華,唐欣,黃裴,王曉艷,胡月,徐英君

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科,四川 成都 610000)

1 病例資料

患者,女,74歲,主訴“確診胃竇腺癌3個(gè)月余,首次化療及免疫治療后3周”,于2022年5月5日收入成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療。2022年1月患者無明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹滿不適,無腹痛腹瀉,無惡心嘔吐等不適。2022年2月23日患者于四川大學(xué)華西醫(yī)院就診,完善胃鏡及病理檢查見:胃竇腺癌。術(shù)前分期為cT4acNtcM0cTNMIII。后于2022年2月28日在全麻下行腹腔鏡探查+腹腔惡性腫瘤特殊治療。術(shù)中分期為sT4bN+M0H0P0CYx。腹腔內(nèi)無明顯腹水,腹腔無粘連,腹膜無種植結(jié)節(jié),腹膜轉(zhuǎn)移分期為P0,PCI評(píng)分為0分,明顯轉(zhuǎn)移灶。探查膈頂、盆底、膽囊、胰腺、脾臟、小腸、大腸、系膜無異常。腫瘤位于胃竇,不屬于食管胃結(jié)合部腺癌。腫瘤大小為長徑×短徑為5 cm×4 cm,非多發(fā)癌,活動(dòng)度差。腫瘤累及胰腺,橫穿橫結(jié)腸系膜,腫瘤致胃竇狹窄、變形,幽門梗阻。因腫瘤分期晚,無法行根治手術(shù),遂行胃空腸吻合術(shù)以緩解梗阻情況。2022年4月26日,患者華西醫(yī)院免疫組化結(jié)果回示:CK7(+),CDX-2(+),SATB2(-)。MLH1(+,100%)、MSH2(+,100%),MSH6(+,100%),PMS2(+,100%),Her2(0-1+),Ki67陽性率約70%。出院后患者為求進(jìn)一步中西醫(yī)結(jié)合治療,到我院住院治療。

既往史:診斷“高血壓病”6年余,最高血壓不詳,既往規(guī)律口服厄貝沙坦片75 mg,qd,控制血壓,自訴血壓控制情況可,確診胃惡性腫瘤后自行停藥。否認(rèn)其他慢性病;無傳染性疾病;否認(rèn)除本次胃空腸吻合術(shù)之外的其他手術(shù)、無外傷史,有輸血史,無藥物食物過敏史。根據(jù)2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(chinese society of clinical oncology,CSCO)胃癌診療指南[1]推薦:針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性胃癌,在PD-L1 CPS<5或檢測不可及,可考慮使用XELOX聯(lián)合信迪利單抗(1B類),因患者美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分[2]3分,化療和免疫治療風(fēng)險(xiǎn)高,鉑類化療的骨髓抑制較重,無法耐受,故僅用含氟尿嘧啶類藥物(替吉奧)聯(lián)合信迪利單抗進(jìn)行治療。方案:替吉奧膠囊50 mg po bid d1-d14化療+信迪利單抗 200 mg ivgtt d1 q3w免疫治療,2022年5月5日開始首程治療,口服替吉奧7天后復(fù)查血常規(guī),提示血紅蛋白從100 g/L持續(xù)下降至70 g/L,并且無消化道出血證據(jù),考慮為替吉奧導(dǎo)致的骨髓抑制,故停用。

2022年5月27日復(fù)查血常規(guī)提示血紅蛋白80 g/L,故將替吉奧減量為20 mg po bid d1-d14+信迪利單抗200 mg ivgtt d1 q3w進(jìn)行治療,輸注2 h后,患者出現(xiàn)發(fā)熱,體溫波動(dòng)于38.4～39.0 ℃,雙下肢、胸腹部及后背部泛發(fā)皮疹,色紅,瘙癢,部分紅斑。請(qǐng)皮膚科會(huì)診后考慮藥物過敏,予以抗過敏治療并予以退熱補(bǔ)液等對(duì)癥治療;5月28日至5月29日皮疹進(jìn)行性加重,并伴有表皮松解;5月30日予以左氧氟沙星聯(lián)合頭孢哌酮他唑巴坦鈉抗感染,并再請(qǐng)皮膚科會(huì)診,皮膚科會(huì)診考慮:重癥藥疹,steven-johnson綜合征給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(2 mg·kg-1·d-1)治療,西咪替丁預(yù)防胃腸道反應(yīng),續(xù)用葡萄糖酸鈣及維生素C注射液補(bǔ)充鈣劑及維生素,經(jīng)治療后,患者病情未見好轉(zhuǎn),斑疹面積繼續(xù)增多,手足新發(fā)紅色斑疹。再請(qǐng)皮膚科及ICU會(huì)診后,建議轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療,家屬同意后于2022年5月31日轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。

輸注信迪利單抗后,患者皮膚泛發(fā)皮疹并不斷加重,抗過敏、抗感染等治療均不顯效,可見表皮松解,多見紅斑與水皰,水皰迅速糜爛并露出鮮紅色糜爛面。見圖1。

轉(zhuǎn)入后根據(jù)患者視診情況給與中藥辯證治療,犀角地黃湯與青蒿鱉甲湯涼血養(yǎng)陰,加味多皮飲利水消腫,方藥:水牛角20 g(先煎),生地黃15 g,赤芍10 g,牡丹皮10 g,青蒿10 g(后下),龜甲15 g,知母10 g,地骨皮10 g,五加皮10 g,桑白皮10 g,干姜皮10 g,大腹皮10 g,白鮮皮10 g,1日1劑,3次/d。5月31日至6月5日共行血漿置換5次,同時(shí)給予激素(起始劑量甲潑尼龍80 mg ivgtt q12 h),血漿置換停止后給予免疫球蛋白輸注,患者皮疹情況好轉(zhuǎn),滲出減少,四肢及頭面部皮損基本已無滲出,于6月15日轉(zhuǎn)入腫瘤科繼續(xù)治療。后予以竹葉石膏湯辯證治療及逐漸減量激素治療,方藥:竹葉10 g,石膏30 g(先煎),黨參15 g,麥冬10 g,半夏10 g,甘草10 g,粳米10 g,1日1劑,3次/d。因患者胸腹部皮損面積大,滲出明顯,皮損區(qū)疼痛粘連明顯,為預(yù)防感染每日更換一次鈦銀金屬防護(hù)隔離布,修剪結(jié)痂脫落死皮,兩次/d予利多卡因配制生理鹽水沖洗皮膚后再用碘伏全身皮損處消毒,消毒后為防止粘連用我院皮膚科自制紫草油(主要中藥成分有紫草、地榆等)涂擦,并予重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子促進(jìn)皮損愈合,至皮疹發(fā)生3周后患者情況逐漸好轉(zhuǎn),皮膚基本痊愈。

經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療、血漿置換等等治療后,患者情況好轉(zhuǎn),紅斑、水皰等基本消失,皮損處收口良好,療效顯著。見圖2。

2 討論

免疫治療為人類的健康及腫瘤的治療開辟了一個(gè)全新領(lǐng)域[3],通過調(diào)整免疫機(jī)制,重啟免疫監(jiān)視,殺滅腫瘤細(xì)胞。尤其是程序性死亡受體1(programmed death receptor1,PD-1)和程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展[4]。

信迪利單抗Sintilimab是一種完全人Ig G4單克隆抗體,作用于PD-1及其配體。信迪利單抗是我國自主研發(fā)的免疫藥物,與其他PD-1抑制劑相比,Sintilimab具有相似的抗腫瘤作用,更好的安全性和經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢[5]。同時(shí),中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(chinese society of clinical oncology,CSCO)2022年推薦:針對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌,在PD-L1 CPS<5或檢測不可及時(shí),可考慮使用XELOX聯(lián)合信迪利單抗(1B類)[6]。

PD-1/L1抑制劑單藥或聯(lián)合其他治療方案能夠提高胃癌患者總生存率。但PD-1/L1抑制劑的臨床應(yīng)用仍面臨諸多問題,例如PD-1/L1抑制劑聯(lián)合策略的選擇、尋找有效生物標(biāo)志物、不良反應(yīng)的管理等[7]。因此,在臨床上我們需要更多的關(guān)注此類藥物的不良反應(yīng)和相應(yīng)處置,盡可能減輕患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

本文報(bào)告了1例信迪利單抗臨床應(yīng)用階段發(fā)生的重癥藥疹(steven-johnson綜合征)的病例,通過中西醫(yī)結(jié)合綜合治療后得到緩解的案例。雖然藥品說明書中有關(guān)于出現(xiàn)steven-johnson綜合征的描述,但在臨床上2 h內(nèi)出現(xiàn)如此嚴(yán)重反應(yīng)的情況少有報(bào)道。

在免疫治療出現(xiàn)之前,晚期胃癌內(nèi)科治療缺乏有效治療手段,且三線治療患者耐受性較差,Li等[8]報(bào)道晚期胃癌患者服用阿帕替尼19 d出現(xiàn)胃腸道出血穿孔。近年來,PD-1在晚期胃癌臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)突出,在東亞地區(qū)開展的多中心隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)ATTRACTION-2研究主要評(píng)估納武利尤單克隆抗體的療效,結(jié)果顯示,納武利尤單克隆抗體可延長總生存期,提示納武利尤單克隆抗體能對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存有益,該藥物于2020年獲得中國藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),成為國內(nèi)晚期胃癌首個(gè)免疫治療藥物[9]。但免疫治療作為一種全新療法,在臨床上也面臨著一些新的問題,例如嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如何提高PD-1/L1抑制劑的有效率以及降低不良反應(yīng)事件的產(chǎn)生也是目前胃癌免疫治療急需解決的問題。

本例患者第二程免疫治療后2 h即出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹,給予指南[10]推薦糖皮質(zhì)激素劑量治療,但病情無法控制,迅速加重,危及生命,如此嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)在首次使用信迪利單抗時(shí)并未出現(xiàn),在內(nèi)科治療效果不佳的情況下,及時(shí)使用血漿置換及皮膚科?？浦委煹?能救治該患者離不開多學(xué)科及時(shí)、準(zhǔn)確的合作,中醫(yī)藥在本次診治過程中起到重要作用。重癥藥疹急性發(fā)作期中醫(yī)多辯證為毒入營血,氣血兩燔,為濕熱毒邪發(fā)于肌膚所致。在診治過程中使用青蒿鱉甲湯、犀角地黃湯與多皮飲加減合方。犀角地黃湯與青蒿鱉甲湯功在清熱養(yǎng)陰、涼血散瘀,方內(nèi)青蒿擅清陰分之熱,水牛角涼血消斑,芍藥、丹皮清熱涼血、活血散瘀,生地、知母清熱養(yǎng)陰;另加多皮飲疏風(fēng)和血、健脾除濕,方內(nèi)大腹皮健脾利濕,干姜皮和胃固表,地骨皮、桑白皮瀉肺清熱,牡丹皮清熱散瘀,白鮮皮祛風(fēng)除濕,五加皮利水消腫,“皆用皮者,因病在皮,以皮行皮”。三方合用,清熱、養(yǎng)陰、利水功效顯著,兩周后患者皮疹明顯好轉(zhuǎn)。重癥藥疹后期,熱毒傷陰,氣陰虧損,辯證后使用竹葉石膏湯以養(yǎng)陰清熱、益氣生津,方中竹葉、生石膏清熱瀉火,麥冬、黨參益氣養(yǎng)陰,半夏祛痰和胃,粳米、甘草健脾益氣,并配合院內(nèi)制劑紫草油解毒消腫、化腐生肌,療效顯著。

免疫治療在腫瘤治療里如火如荼,隨著臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步完善,免疫治療獲批更多的適應(yīng)癥,臨床醫(yī)生在使用之前一定要做好處理免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的準(zhǔn)備,慎之敏之。