賀琪珺，肖美鳳，賀 鵬，李文姣，李海英，鄧凱文*，賀福元, 5*

中藥譜動學與譜效動力學關聯性研究現狀及其關鍵問題解決的對策探討

賀琪珺1, 2, 3，肖美鳳2, 3, 4, 5#，賀 鵬2, 3, 4，李文姣2, 3, 4，李海英2, 3, 4，鄧凱文1, 2, 3*，賀福元2, 3, 4, 5*

1. 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007 2. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208 3. 湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥超分子機理與數理特征化實驗室，湖南 長沙 410208 4. 湖南中醫(yī)藥大學藥學院，湖南 長沙 410208 5. 中藥藥性與藥效國家中醫(yī)藥管理局重點實驗室，湖南 長沙 410208

安全、有效和可控是藥品基本屬性，量-時-效關系的闡明為關鍵科學和技術問題，長期制約中藥復方作用模式的解析和藥物創(chuàng)制。單成分的藥效動力學（pharmacodynamics，PD）與藥動學（pharmacokinetics，PK）呈相關性，可用PK的量-時關系代替PD的效-時關系，而中藥復方譜動學（polypharmacokinetics，PPK）參數能否代替譜效動力學（polypharmacodynamics，PPD）參數成為研究的難點。通過生物超分子體按“印跡模板”產生“氣析”藥效和量-時-效定量函數怎樣實現可積分的視角，分析中藥PPK與PPD研究方法的不足，探討中藥多成分與單成分在量-時-效關系研究方法學上的差異，闡明PK/PD模型僅適用單成分量-時-效關系表達，而中藥的PPK/PPD模型必須單獨創(chuàng)立的客觀必然性，提出中藥PPK與PPD關聯的成分簇按“印跡模板”整合簡化和對不可積分項用冪級數展開積分的關鍵問題解決對策，為中藥復雜體系解析模式研究提供理論依據。

中藥；量-時-效關系；譜動學；譜效動力學；定量藥理學；超分子“氣析”理論；印跡模板；關鍵科學問題

中藥復方為多成分體系，完整的量-時-效關系包括中藥成分簇作用于人體的藥效動力學（pharmacodynamics，PD）和機體對中藥成分簇代謝的藥動學（pharmacokinetics，PK）2方面問題，前者為效-量或效-時關系，后者為量-時關系，若中藥采用指紋圖譜表達，前者稱為譜效動力學（polypharmacodynamics，PPD），后者稱為譜動學（polypharmacokinetics，PPK），關聯起來合稱為量-時-效關系，也就是中藥PPK和PPD的關聯性關系[1]。由于藥物的安全、有效和可控性依賴其量-時-效關系的明確，傳統(tǒng)上單成分PK的量-時與PD的效-時呈正相關，一般可用PK參數代替PD參數指導藥物臨床使用和新藥研究，那能否用、如何用中藥PPK的參數代替PPD參數指導中藥臨床用藥與新藥研究自然就成為醫(yī)藥工作者關注的問題。課題組前期初步回答了不能只用中藥PPK參數而應聯合中藥PPD參數才能指導中藥臨床用藥及新藥研究，但究竟怎樣指導、怎樣解決其關鍵科學問題尚未完全闡明[2]，中藥臨床用藥和新藥研究的量-時-效實驗方法和分析手段仍擺脫不了單成分PK與PD思維影響的桎梏，嚴重影響中醫(yī)藥學科臨床用藥、新藥研究體系的創(chuàng)新和中醫(yī)藥原創(chuàng)性理論的解析，特別是中藥復方配伍理論的現代化詮釋[3-4]?；诖?，本文就中藥PPK與PPD的關聯性研究進行總結，闡明中藥PPK與PPD內在科學關系，為創(chuàng)立中藥量-時-效研究的理論、方法與技術體系奠定基礎。

單成分的量-時-效研究屬于定量藥理學研究內容，量-效關系多采用Hill量效曲線進行研究[5]。量-時和效-時關聯采用PK/PD進行研究，其數學模型、測算方法已被大家所熟悉。量-時關系采用PK模型，主要有房室乳突模型、非線性動力學模型、統(tǒng)計矩數學模型等；效-量或效-時關系采用PD模型，主要有線性、對數、Hill量效、效應室等[6-9]，這些模型有一個顯著性的特點是：除單室模型外，其他數學表達式不能互為反函數，也就說線性房室PK的多項冪指數的數學表達式只能表達為時間變量對濃度因變量的函數，不能表達成濃度變量對時間因變量的反函數；而非線性的動力學數學模型只能表達成濃度變量對時間因變量的函數，不能表達成時間變量對濃度因變量的反函數，二者剛好相反。若當量-時-效的函數表達式同時存在線性和非線性項時，在進行統(tǒng)計矩積分運算時，變量與因變量將會出現難以用原參數表達的不可積分項。單成分為了繞過這一關鍵數學問題，傳統(tǒng)上采用PK/PD分開的表達形式[10-11]，由于PD與PK呈正相關，所以簡化為用PK參數來指導臨床安全性用藥和新藥創(chuàng)制。然而對于中藥為多成分體系，這種單成分分開式的PK/PD表達形式不能進行疊加運算，因此，需獨立原創(chuàng)性地建立適宜中藥量-時-效表征要求數學模型體系才能從根本上解決中藥多成分的PPK與PPD關聯性問題，這是中藥量-時-效研究方法學研究長期得不到根本改變的證結之所在。

1 中藥的PPK與PPD及其量-時-效關系研究

1.1 中藥PPK研究

中藥PPK主要涉及藥效物質體內轉運過程、基于藥物代謝酶和轉運體表達調控機制、PPK模型、影響腸道菌群代謝等研究內容，其中最為重要是代謝成分群的確定和PPK數學模型建立。對于代謝成分群的確定，可采用液相/氣相色譜-質譜聯用等方法進行測定，結合大型的結構解析匹配數據庫進行結構解析，目前中藥成分結構的確定已得到基本解決[12]，最大的問題是如何建立適宜龐大成分群體內捕獲和PPK模型整合計算技術。包括特異性捕獲后聚個成眾，降低計算信息單元和PPK整合數學模型建立的難題，前者需根據成分簇“印跡模板”特征，確定最為接近結構的標準模板分子，合成聚合物，用于精確捕獲代謝成分簇，并采用匹配頻數法進行信息單元的劃分和整合；后者需建立適宜中藥多成分的PPK整合數學模型，采用總量統(tǒng)計矩對單成分的PK參數進行整合構成總量統(tǒng)計矩參數，包括總量零階矩，為單成分的零階矩之和，表征總代謝成分量-時曲線下的面積；總量一階矩為單成分一階矩的零階矩的算術平均值，也就是表征總成分的平均駐留時間，由此可轉換成總消除平衡常數、總表觀體積、總半衰期、總清除率等總量PPK參數。若進一步比較靜脈與口服給藥形式的PPK參數，可獲得總吸收平衡常數，據此，進一步獲得總達峰時間、總達峰濃度等；再結合多劑量公式可換算成中藥多成分多劑量給藥的PPK參數，從而構建完整的中藥PPK研究體系[13]。當前中藥多成分的PPK的總量統(tǒng)計矩參數測算的理論與實驗問題已得到了完整的解決，但用來指導中藥臨床用藥和新藥研究時卻存在PPK與PPD參數不對應的理論問題[1]，因此，如何建立量-時-效的PPK與PPD關聯的數學模型，里就成了最為關鍵問題，也是最難的理論問題。

1.2 中藥PPD與PPK關聯性研究

在單成分PD的模型基礎上進行總量統(tǒng)計矩整合，單成分的量-效關系主要有線性、對數、Hill量效、效應室等方式，其中以Hill量效關系整合最為重要，可先求出藥物動力學參數，獲得各時間效應點對應的藥物濃度數據，據此求算出PD效應參數，這時的橫坐標是濃度，本質上的量-時與量-效關系間接對應[14-15]，若將量-時關系式代入到量-效關系式中構建量-時-效關系式，由于不能建立效應變量對時間因變量的反函數，用總量統(tǒng)計矩整合獲得的總量零、一、二階矩參數時將出現不能用初等函數表征的不可積分項。對于單成分可用量-時與量-效分開表征，構成傳統(tǒng)的PK/PD關聯模型，繞過這個問題；但對中藥多成分，只有解決不可積分項的代數式表征問題，先獲得單成分的統(tǒng)計矩參數，才能進一步用總量統(tǒng)計矩整合求算出PPK/PPD關聯的總體量-時-效關系，因此如何解決PPK與PPD關聯中不可積分項即為中藥復方原創(chuàng)性作用模式解析中重要關鍵科學問題。

1.3 中藥有效性問題

在進行中藥PPK與PPD研究時，先要解決有效性問題。近年來采用譜效學、成分敲除、網絡藥理學等研究有效成分群與效應間的內在關系[16]。若不簡化“物質單元”，因龐大的中藥成分簇群數目，計算信息量過大而無法實用，也難驗證，如采用網絡藥理學探討不換金正氣散合麻黃羌活湯和化濕敗毒方治療新型冠狀病毒肺炎的作用機制，得到疾病潛在靶點487個，2種中藥湯劑分別得到活性成分92和247種，潛在藥物靶點408和613個，核心靶點14和15個，生物過程99和120條，細胞組分各11條，分子功能18和25條，京都基因與基因組百科全書信號通路96和92條[13]，以上結果難以指導臨床應用和研發(fā)出抗新型冠狀病毒肺炎的藥物，同時也不能闡明中藥復方有效成分群進入體內量-時-效關系。若人為刪減整理成分數目，又有可能漏失重要成分信息。造成這種狀況的主要原因是：（1）受單成分的有效性研究思路的影響較大；（2）缺乏對中藥成分與靶點的超分子作用關系的深入探討[17-18]；（3）缺乏對中藥復方多成分多靶點網絡藥理學進一步整合簡并和驗證的研究[19]；（4）缺乏結合中藥七情用藥，以中藥藥對配伍為基礎的中藥復方PPD研究方法的探討。總之還沒有建立起一套適應中藥復方多成分作用的PPK與PPD關聯的研究方法。這些難題可在中醫(yī)藥超分子“氣析”理論指導下逐一加以解決。

2 中藥復方PPK與PPD的關聯性研究關鍵問題的解決之策

2.1 中藥超分子“氣析”理論為其提供新思路和新方法

中藥超分子“氣析”理論認為中藥與人體均為自然界生物超分子體，按超分子“氣析”理論進行作用，其定性定量規(guī)律由“印跡模板”（在空間結構和結合位點上能完全匹配的模板物）控制[20-22]。當帶有“印跡模板”的中藥成分進入人體，與具有相似或相同“印跡模板”的主體分子（靶點、經絡臟腑）產生藥效，相似或相同的“印跡模板”成分與靶點的網絡藥理學、譜效學、PPD行為類似或相同，可以據此進行整合簡化，極大地降低中藥量-時-效關鍵問題研究的難度[19]。據此推測中藥復方量-時-效研究必須解決以下4個方面的關鍵科學問題：（1）中藥超分子“印跡模板”研究方法的建立；（2）體內有效成分簇的精準捕獲技術；（3）中藥有效性關系研究方法建立；（4）單個成分PD整合構成整體總量PPD的關聯數學模型的研究。其研究思路與解決策略歸納見圖1。

圖1 中藥量-時-效關系研究方法總體框架

2.2 中醫(yī)藥超分子“印跡模板”研究方法的建立

中醫(yī)藥超分子“印跡模板”研究方法[23-24]主要有以下幾種。（1）量子化學方法：如Wiener、Hosoya、Randic等分子拓撲學指數理論的研究；（2）波譜方法：包括紫外、紅外、核磁共振及質譜波譜法，比較不同分子組成情況下其波譜峰的變化，從而推斷其“印跡模板”特征的變化；（3）電鏡觀察法：包括采用電鏡掃描觀察超分子產物特征等；（4）微量熱測定法：測定熱力學行為，從而了解“印跡模板”結合穩(wěn)定性和化學鍵類型；（5）色譜法：比對分析不同分子結構在同一固定相中的“印跡”動力學行為，從而推斷在體內的“印跡”有效性行為[25]；（6）網絡動力學法：分析代謝成分與靶點“印跡模板”作用網絡平衡常數，確定其相關性；（7）其他方法：包括表觀相對分子質量、化學動力學法和PPD法，可測定分子間表觀相對分子質量、動力學作用平衡常數來探討所形成超分子的可能性及穩(wěn)定狀態(tài)性。當獲得中藥成分與作用靶點的“印跡模板”后，據此可進行成分群與靶點群的劃分，并按群整合，這樣會極大地簡化整合中藥復方有效性研究時納入的成分與靶點數目，提高研究結果的實用性和中藥復方有效性研究的效率。如嗎啡、噴他佐辛、哌替啶、芬太尼、美沙酮等均可與腦啡肽競爭性結合作用于大腦阿片類受體，起中樞鎮(zhèn)痛作用，然而這些鎮(zhèn)痛藥的結構與由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸與亮氨酸組成的亮氨酸腦啡肽和由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸與蛋氨酸組成甲硫氨酸腦啡肽的結構相差很大[26]，若將嗎啡肽受體與藥物的3點結合作用抽象成“印跡模板”的空間結構進行研究就可以將上述不同結構的藥物整合進行有效性研究，極大地降低鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的有效性研究難題。

2.3 中藥有效成分簇“印跡模板”捕獲方法的建立

經過中藥有效性的研究，確定了中藥復方的有效成分簇及其“印跡模板”特征，建立親合色譜捕獲中藥復方有效成分技術[27]。具體采用與“印跡模板”相似的標準模板分子，加入功能單體、交聯劑、引發(fā)劑、致孔劑等合成高分子印跡聚合物。其中共價型功能單體有乙烯基的苯硼酸、苯酚、苯甲醛和苯胺等及含硼酸酯的硅烷混合物等；非共價型的功能單體有丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、三氟甲基丙烯酸等，其中甲基丙烯酸最為常用；交聯劑有乙二醇二甲基丙烯酸酯、三甲醇基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、二乙烯基苯等；引發(fā)劑有偶氮二異丁氰；致孔劑有親水、親脂及混合溶劑等。將合成的高分子印跡聚合物作為固定相進行親合色譜印跡實驗，捕獲目標分子，進行定性定量分析。

2.4 中藥復方有效性研究方法的建立

2.4.1 簡單直觀判斷法 將成分與靶點群的拓撲指數組合成數學集，再采用夾角向量相似度對各條件下的數學集進行相似性比較，判斷不同中藥復方成分簇的作用大小相似程度。該法直觀明了，但不能揭示成分與靶點的量-構-效關系[29]。

2.4.2 數據挖掘法 采用統(tǒng)計、神經網絡、機器學習、數據庫、可視化等數據挖掘的方法分析成分群與靶點群的作用關系，可獲得成分群與靶點群組間的作用關系，如采用多成分相關分析研究滋腎丸藥效物質基礎，選擇小鼠抗炎（耳廓腫脹法）、免疫（碳粒廓清率法）藥理指標，以50%乙醇為溶劑對9個組方提取建立指紋圖譜，再分別進行藥理實驗，從23個色譜峰中選取10個色譜峰進行相關分析，確定了11個色譜峰具有顯著性作用，包括芒果苷、鹽酸巴馬汀、鹽酸小聚堿等成分[29]。但由于其復雜多變，難獲得成分個體與靶點個體間的作用關系，也不能直觀排序成分與靶點間的作用大小關系，更不能獲得量-時-效關系[30-31]。

2.4.3 網絡藥理學法 采用無尺度、多元統(tǒng)計、相似度、貝葉斯概率、機器學習、空間距離等成分與靶點的作用量變分析關聯成拓撲網絡[32-34]，預測中藥制劑的有效性，采用分子模擬、化學信息學、蛋白質組學、親和色譜、藥物親和穩(wěn)定性、芯片、基因敲除、RNA干擾等實驗方法，按等溫量熱滴定、熒光偏振免疫分析、微量熱泳動技術、表面離子體共振等技術進行驗證[35-38]，這是目前流行的表征方法，但所構建的網絡拓撲圖復雜，需進一步采用成分群按“印跡模板”整合成物質單元進行驗證。

2.4.4 網絡PD法 在網絡藥理學研究結果基礎上，引入網絡動力學概念[30,39]，將每一指標（靶點）看成是作用節(jié)點，建立網絡動力學方程，以平衡常數大小表征成分與靶點群的作用大小，再對所構建的平衡常數矩陣進行主成分分析，建立特征值與特征向量疊加的有效性表征體系。如對補陽還五湯17個特征成分與8個靶點進行網絡動力學研究，獲得了其特征值和特征向量，根據特征值與特征向量的乘積疊加獲得了17特征成分的作用大小[40]?？蓪崿F中藥復方君臣佐使層次上的作用關系大小表征。聯合上述諸法，基本上可確定中藥復方成分與靶點群“靜態(tài)”作用量-效關系，但描述過于復雜，亟需進行整合簡化。

2.4.5 “印跡模板”劃分、整合與表征法 將中藥成分和靶點進行色譜印跡實驗，采用匹配頻數法將各成分簇按“印跡模板”劃分、整合[41]，作為“物質單元”（成分稱組元或藥素，靶點稱標元或證素）進行有效性研究，可確定各成分與靶點簇的歸簇和對應關系，既簡化有效性研究難度，又確定作用關系。

2.5 PD整合構成PPD關聯的總量統(tǒng)計矩參數的不可積分項突破

2.5.1 總量統(tǒng)計矩法的直接關聯，獲得PPD的積分式 用總量統(tǒng)計矩的加合性整合中藥復方單成分PD構成多成分PPD的總量統(tǒng)計矩參數；運用總量統(tǒng)計矩的偶聯性，將中藥指紋圖譜與PD偶聯建立中藥復方PPD[1,42]。具體可先進行中藥復方PPK研究，求得各成分的藥物動力學參數及整體PPK參數，再將效應與PPK偶聯，采用非線性擬合法獲得某一效應的PPD參數，再按總量統(tǒng)計矩原理疊加構成總效應總成分的PPD體系[43]，包括總量累積量時效應、總量效應時間一階矩、總量指紋圖譜出峰時間一階矩、總量效應時間方差二階矩、總量指紋圖譜出峰時間方差二階矩。特別要注意的是單成分PD與中藥復方PPD參數意義的差別和聯系[1]，如對魚腥草注射劑中1,4-二甲基-環(huán)己烷、4-甲基-辛烷等13個成分進行PPK、PPD研究，獲得了各成分PPK與PPD的總量零、一、二階矩參數[44]。對于單成分的PD研究，可將藥物動力學與Hill量效曲線關聯即可構成量-效或效-時關系，由于藥物的效應與濃度呈正相關，故一般慣用藥物動力學量-時參數表達PD的量-時-效行為，根據藥物濃度與效應的對應變化就很容易判斷其有效性；而中藥復方PPD中的藥物總濃度與效應不完全呈相關性，應由各成分的效應系數和藥物動力學參數共同決定；效應系數大者不一定代謝時間長，而代謝時間長者不一定效應系數大，這樣多成分在體內不同時間點有不同的濃度比例，其整體藥效時間與藥物代謝時間并不完全呈相關性，不能簡單地采用總成分濃度量-時關系來描述整體藥效的效-時關系，但當各成分群，更確切地說，當其“印跡模板”群的構成比確定后，其量-時關系和效-時關系存在一個固定的聯系，這時將PPK參數關聯上效應系數后就能獲得量-時-效關系參數，從而指導臨床用藥[45]。但這種直接關聯后的總量統(tǒng)計矩參數中卻存在不可積分項，不能直接用來指導臨床用藥和新藥研究。

2.5.2 中藥PPK與PPD關聯的總量統(tǒng)計矩項中不可積分項的處理 基于前期創(chuàng)立的總量統(tǒng)計矩的積分公式，將Hill量-效關系和非線性藥物動力學公式關聯，可將藥物效應對時間積分轉換成藥濃度代數式對濃度積分，再按總量統(tǒng)計矩原理計算可獲得總量零、一、二階矩，但包括一、二階矩項出現不可積分項，可采用2種方法解決：（1）采用梯形法或拋物線法進行數值計算[46]，獲得積分近似值，前提是各參數有明確的數值，但不能表征各參數代數關系；（2）采用冪級數法[47]，先展開成泰勒級數，再進行逐項積分，獲得被積函數，以解決中藥量-時-效的理論研究的關鍵難題。

2.5.3 中藥PPD與配伍規(guī)律關聯性處理 由PPD按“印跡模板”進行效應系整合分析，形成體內的譜效學研究方法，闡釋中藥復方配伍規(guī)律。中藥七情用藥，除獨行外另有6種配伍，分效應與毒性2個方面和3種情況：作用相同配伍應用2藥（毒）效應增加者，如相須、相使（藥效增加）、相反（毒性增加）；作用相反配伍應用2藥（毒）效應降低者，又分2種情況，（1）一味藥將另一味藥的（毒）效應降低，如相殺（毒性降低）；（2）一味藥的（毒）效應被另一味藥降低，如相惡（藥效降低）、相畏（毒性降低）。如將藥效與毒效都看成是生物效應，實為2種情況，即效應增加或降低。因此考慮效應與毒性時，有2×2種情況，分析其疊加處理情況，正號表示效應增加，負號表示效應降低。同時效應與毒效分開并行研究，方法同而內容異。這樣就能對中藥多成分單靶點效應的競爭（均體現在效應系數上）、非競爭（一方面體現在效應系數上、另一方面體現在閾值，亦常數上）的Hill量-效曲線疊加性進行研究[48]，闡釋中藥的復方配伍規(guī)律研究。如對補陽還五湯指紋圖譜中的46個特征峰與8個抗缺血性腦中風靶點進行主成分降維和Hill量效關系研究獲得的各成分靶點間的譜效關系，確定了各成分的有效性歸屬[49]。

除了通過單成分的PD系數整合構成總量PPD系數方法外，還可采用網絡PD方法，將成分與靶點都作為網絡節(jié)點建立網絡動力學的量-時-效表達式[39,50]，以自然對數的指數多項式的形式進行整合，既可與網絡藥理學關聯，又能獲得成分與靶點的作用平衡常數，表征其作用大小，還能按平衡常數與成分靶點的變化濃度建立量-時-效表達式，實現全方位的中藥成分群有效性作用關系整合表達。

綜上，從總量統(tǒng)計矩關聯、PPK/PPD關聯項總量統(tǒng)計矩參數的不可積分項處理、與配伍規(guī)律關聯及網絡動力學4個方面進行研究，建立中藥復方成分與靶點的“印跡模板”作用的量-時-效關系研究方法，為解決中藥復方PPK與PPD關聯性研究的科學問題，建立中藥復方配伍機制研究的方法學基礎提供依據。

3 結語與展望

中藥復方作用的量-時-效關系研究方法的建立是實現中藥復方作用機制現代科學詮釋的最基礎、最關鍵的理論科學問題，是臨床安全用藥與新藥創(chuàng)制、新型制劑研究的基礎理論。由于當前PK、PD是針對單成分的量-時-效關系需要而建立的數學模型表征體系，由于PK/PD關聯數學模型存在線性和非線性關系項，無法直接用統(tǒng)計矩參數表征單成分的量-時-效關系，而慣用PK/PD分開模式，不適用中藥多成分體系，因此，中藥多成分量-時-效關系研究必須對單成分分開PK/PD模型進行統(tǒng)計矩表征，解決不可積分式的積分表達式級數運算，原創(chuàng)性地建立適宜中藥多成分量-時-效作用關系需求的數學模型表征和實驗測算體系。

由于中藥成分簇數目過于復雜，有效成分的數目也很龐大，因此需要對巨大數目的成分簇進行同功能合并整合，可通過超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律得以實現。本文通過對上述關鍵問題的深入分析，提出了解決問題的具體對策，在PPK方面已取得突破[50]，若能進一步建立系統(tǒng)的中藥PPK與PPD關聯的量-時-效整合研究方法，將會對中藥的有效性、安全性、可控性和新藥研究，對推動中藥國際化、科學化和標準化將產生具有特別重大的影響。若進一步結合計算機信息科學，建立中藥PPD研究的數據庫和軟件，可更加快速地解決中藥成分的量-時-效科學問題；若進一步結合中藥全成分群芯片測定方法[51-52]，解決快速測定問題，將奠定中藥復方配伍現代化研究的方法學基礎。

值得一提的是近年對中藥復方量-時-效關系的研究，引用計算機學習、神經網絡等研究手段，由于這些方法所獲得的參數缺乏明確物理意義，很難用于指導中藥復方深層次的理論研究，只能作為定量關系的表觀描述和作用規(guī)律發(fā)現的參考。另外，課題組除了對中藥多成分與多靶點的PPK與PPD的數學模型研究建立取得一定的進展外，還在成分與靶點超分子“印跡模板”作用的化學勢守恒方法也取得了較大進展，可作為量-效關聯的新模型，將進一步完善中藥量-時-效數學模型研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Current situation of study on correlation between polypharmacokinetics and polypharmacodynamics of traditional Chinese medicine and solutions to their key problems

HE Qi-jun1, 2, 3, XIAO Mei-feng2, 3, 4, 5, HE Peng2, 3, 4, LI Wen-jiao2, 3, 4, LI Hai-ying2, 3, 4, DENG Kai-wen1, 2, 3, HE Fu-yuan2, 3, 4, 5

1. Affiliated to Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China 2. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China 3. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Characterization for Traditional Chinese Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 4. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 5. Key Laboratory of Property and Pharmacodynamics of Traditional Chinese Medicine, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Safety, effectiveness and controllability are the basic attributes of drugs, and the elucidation of dosage-time-effect relationship is a key scientific and technical issue, which has restricted the mechanism analysis of function of the traditional Chinese medicine (TCM) and the creation of new drugs for long time. The pharmacodynamics (PD) of single component is correlated with pharmacokinetics (PK), and the time-effect relationship of PD can be presented by the time-quantity relationship of PK. Therefore, whether and how to use the polypharmacokinetic parameters of the CMM compounds to present the polypharmacodynamic parameters has become a matter of great concern to the researchers. In this paper, based on the evolution process of the TCM and human body in nature, from the perspective of how biological supermolecules carrying out “chromatography” efficacy and how the quantitative function of dosage-time-effect can be integrated according to the “imprinting template”, the shortcomings of the research methods of polypharmacokinetics (PPK) and polypharmacodynamics (PPD) of TCM were analyzed, and the differences in the research methodology of dosage-time-effect between multiple components of TCM and single component of TCM were discussed, to clarify the objective necessity that PK/PD model is only applicable to the expression of dosage-time-effect relationship of single component, while the study methodology of PPK/PPD model of the multiple-components of TCM must be established independently, and thereby proposing solutions to the key problems of the integration and simplification of PPK and PPD of component clusters in TCM according to their “imprinting template” and the integration of the non integrable items with power series, so as to lay a theoretical foundation for the research on the demonstrating model of the complex system of the TCM.

traditional Chinese medicine; dosage-time-effect relationship; polypharmacokinetics; polypharmacodynamics; quantitative pharmacology; supramolecular “chromatography” theory; imprinted template; key scientific issue

R284

A

0253 - 2670(2023)12 - 4061 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.032

2023-02-08

國家自然科學基金資助項目（82274215）；國家自然科學基金資助項目（81874507）；湖南省重點研發(fā)計劃（2022SK2014）；湖南省自然科學基金和科藥聯合基金項目（2021JJ80058，2022JJ30453，2023JJ60124）

賀琪珺，碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治心血管系統(tǒng)疾病。E-mail: 844645407@qq.com

通信作者：賀福元，教授，博士生導師，從事中藥藥理學、中藥藥劑學的超分子詮釋研究。E-mail: 2380327386@qq.com

鄧凱文，主任醫(yī)師，從事中藥針灸臨床、針藥并用研究。E-mail: 940360299@qq.com

#共同第一作者：肖美鳳，博士，副教授，從事中藥復方物質基礎及超分子化學研究。Tel: (0731)88458232 E-mail: xiaomf.002@163.com

[責任編輯 趙慧亮]