潘浩敏，劉 微, ，梁鈞杰，饒小勇, ，張 堯，余德發(fā)，李 哲*，羅曉健, *

飲片細(xì)粉對(duì)腸炎寧半浸膏片壓縮成型的影響研究

潘浩敏1，劉 微1, 2，梁鈞杰1，饒小勇1, 2，張 堯2，余德發(fā)3，李 哲1*，羅曉健1, 2*

1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004 2. 中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心，江西 南昌 330006 3. 江西康恩貝中藥有限公司，江西 上饒 334000

研究半浸膏顆粒中飲片細(xì)粉含量對(duì)其物理性質(zhì)和壓縮性能的影響。以腸炎寧片為模型藥物，測(cè)定含不同飲片細(xì)粉比例的腸炎寧顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)、壓縮過程參數(shù)、抗張強(qiáng)度等指標(biāo)，采用不同壓縮方程對(duì)片劑抗張強(qiáng)度-壓力、孔隙率-壓力、抗張強(qiáng)度-孔隙率的變化規(guī)律進(jìn)行擬合，闡明腸炎寧半浸膏片的成型機(jī)制，并用主成分分析對(duì)粉體學(xué)性質(zhì)、壓縮過程參數(shù)及擬合系數(shù)之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。當(dāng)腸炎寧顆粒中的飲片細(xì)粉含量小于6%時(shí)，隨著飲片細(xì)粉含量的增加，粒子間的結(jié)合力增強(qiáng)，粉體的成型性增強(qiáng)；當(dāng)含量超過6%后，飲片細(xì)粉彈性作用增強(qiáng)，粒子間結(jié)合力減弱，抑制成型。從壓縮成型角度說明了腸炎寧半浸膏片中飲片細(xì)粉含量的臨界值為6%，可為半浸膏片的處方工藝優(yōu)化提供較好的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

半浸膏片；飲片細(xì)粉；壓縮成型；主成分分析；腸炎寧；抗張強(qiáng)度；孔隙率

中藥片劑具有易攜帶、質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床的常用劑型。在中藥片劑的生產(chǎn)過程中，松片和裂片等質(zhì)量問題是常見的且具挑戰(zhàn)性的難題[1]，物料具有良好的壓縮性和成型性是獲得致密而有一定強(qiáng)度片劑的關(guān)鍵[2]。因此，研究中藥片劑物料的壓縮成型性對(duì)其處方和工藝參數(shù)的篩選具有重要指導(dǎo)意義。

根據(jù)原料藥的處理方式，中藥片劑可分為全粉片、浸膏片、半浸膏片和提純片，其中，半浸膏片是指將部分藥材細(xì)粉與稠浸膏混合制成的片劑，在《中國藥典》2020年版一部成方制劑和單味制劑中，共收載中藥片劑321種，半浸膏片約占65%[3]，占比最大，是中藥片劑特色之一。目前，有關(guān)片劑壓縮行為的報(bào)道多集于中藥浸膏片[4-6]，對(duì)中藥半浸膏片的相關(guān)研究較少。王芬等[7]研究發(fā)現(xiàn)半浸膏粉的壓縮成型性較相應(yīng)的浸膏粉差，但該研究?jī)H對(duì)比了單味飲片制備的浸膏粉和半浸膏粉的區(qū)別，飲片細(xì)粉對(duì)復(fù)方制劑壓縮成型性影響的研究未見報(bào)道。

腸炎寧片收載于《中國藥典》2020年版一部成方制劑和單味制劑中，由部分香薷與地錦草以細(xì)粉形式加入稠膏后制得，在分類上屬于半浸膏片，具有清熱利濕、行氣的功效，用于急慢性胃腸炎、腹瀉、細(xì)菌性痢疾、小兒消化不良等癥狀[3]，療效確切，應(yīng)用廣泛。本研究以腸炎寧片為研究對(duì)象，通過對(duì)飲片細(xì)粉和不同飲片細(xì)粉含量腸炎寧顆粒的壓縮參數(shù)進(jìn)行分析，并對(duì)粉體的壓縮過程及形變機(jī)制進(jìn)行研究，探究飲片細(xì)粉對(duì)腸炎寧片壓縮成型的影響，以期闡明飲片細(xì)粉在腸炎寧半浸膏片壓縮成型中發(fā)揮的作用，為改進(jìn)制劑配方和工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率提供指導(dǎo)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

SXJQ-1型數(shù)顯直流無極調(diào)速攪拌器，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；MJY 5-2型真空帶式干燥機(jī)，上海敏杰制藥機(jī)械有限公司；LHSH 3/6/12型高剪切制粒機(jī)、ZL-200型整粒機(jī)，天津翰林航宇實(shí)業(yè)有限公司；Korsch XP 1型感應(yīng)壓片機(jī)，德國Korsch公司；TRD-8型多功能壓片機(jī)，德國Erweka公司；SMZ 25型顯微顆粒圖像分析儀，上海尼康儀器有限公司；ML 3002 E/02型萬分之一電子天平，瑞士梅特勒-托利多科技有限公司；Mastersizer 3000型激光粒度測(cè)定儀，英國馬爾文儀器有限公司；AccuPyc II 1340型真密度儀，麥克默瑞提克儀器有限公司；YD-20 KZ型智能片劑硬度儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；JZ-7型粉體振實(shí)密度儀、JL-A3型粉體特性測(cè)試儀，成都精新粉體測(cè)試設(shè)備有限公司。

1.2 材料

腸炎寧稠浸膏（由地錦草、金毛耳草、楓樹葉、樟樹根、香薷飲片提取濃縮而得，在60 ℃下檢測(cè)的密度為1.39 g/mL，批號(hào)N210914）、飲片細(xì)粉（適量香薷與地錦草飲片粉碎成細(xì)粉后的混合物，香薷批號(hào)NS210901，地錦草批號(hào)NS210803）均由江西康恩貝中藥有限公司提供；甘露醇，批號(hào)20180320，山東龍力生物科技股份有限公司；微粉硅膠（批號(hào)161207）、硬脂酸鎂（批號(hào)170527），安徽山河藥用輔料股份有限公司。

2 方法

2.1 樣品制備

將香薷和地錦草飲片細(xì)粉加入到腸炎寧稠膏（由香薷、地錦草、金毛耳草、樟樹根、楓香樹葉混合加水煎煮2次，濾過，合并濾液，濃縮至稠膏狀）中，攪拌均勻，共2000 g，經(jīng)真空帶式干燥、粉碎、過50目篩制得腸炎寧粉末。其中，含飲片細(xì)粉的稠膏經(jīng)干燥后得到的粉末稱為半浸膏粉，由純稠膏（無飲片細(xì)粉加入其中）經(jīng)干燥得到的干粉即為浸膏粉。取浸膏粉/半浸膏粉與適量的甘露醇、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合（600 g/批，藥輔比9∶1），以70%乙醇為潤(rùn)濕劑，經(jīng)高剪切濕法制粒、干燥、24目篩網(wǎng)整粒制得腸炎寧顆粒。

所有顆粒含水量基本一致，約為6%。制備好后的樣品密封保存于干燥器中備用。為考察飲片細(xì)粉含量對(duì)顆粒壓縮成型性的影響，制備了無飲片細(xì)粉的浸膏粉以及不同飲片細(xì)粉含量的半浸膏粉。腸炎寧顆粒中飲片細(xì)粉含量分別占片質(zhì)量的0、2%、4%、6%、8%、10%。

真空帶式干燥的參數(shù)為進(jìn)料速度12 Hz，履帶速度19 Hz，一區(qū)溫度110 ℃，二區(qū)溫度100 ℃，三區(qū)溫度100 ℃；高剪切濕法制粒參數(shù)為攪拌槳轉(zhuǎn)速200 r/min，制粒刀轉(zhuǎn)速2000 r/min，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速40 r/min，霧化壓力5 kPa（0.05 bar）。

2.2 物料粉體學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)

2.2.1 含水量 參照《中國藥典》2020年版四部0832水分測(cè)定法中第二法（烘干法）[8]測(cè)定樣品含水量。精密稱取樣品2 g，質(zhì)量記為1，平鋪于已干燥至恒定質(zhì)量的稱量瓶（恒定質(zhì)量后的稱量瓶質(zhì)量為2）中，開蓋于105 ℃烘箱中干燥5 h，蓋上蓋后放入干燥器中，放涼后精密稱定，繼續(xù)開蓋在105 ℃烘箱中干燥1 h，放冷后稱定質(zhì)量，至連續(xù)2次稱定質(zhì)量的差異不超過5 mg為止，記最終稱量瓶和樣品總質(zhì)量為3，根據(jù)公式含水量＝(1＋2－3)/1計(jì)算樣品含水量。

2.2.2 休止角（） 樣品從錐度為60°的漏斗中落至下方半徑為的水平金屬板上，形成1個(gè)圓錐體，至圓錐體高度不再變化時(shí)記錄圓錐體高度（）并按照公式（1）計(jì)算樣品的。

tan＝/（1）

2.2.3 粒子大小 用馬爾文激光粒度儀測(cè)定樣品的10、50和90（分別表示1個(gè)樣品的累積粒度分布數(shù)達(dá)到10%、50%、90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑，物理意義分別是粒徑小于它的顆粒占10%、50%、90%），以50（也叫中位徑或中值粒徑，常用來表示粉體的平均粒度）表征樣品的粒子大小，平行3份，取平均值。并按公式（2）計(jì)算粒度分布（span）。

span＝(90－10)/50（2）

2.2.4 堆密度（b）、振實(shí)密度（t）、豪斯納比（HR）和卡爾指數(shù)（CI） 用粉體振實(shí)密度儀及儀器所配套使用的量筒測(cè)量樣品的b及t。根據(jù)樣品的b和t結(jié)果，分別按公式（3）（4）計(jì)算HR和CI。

HR＝t/b（3）

CI＝(t－b)/t（4）

2.2.5 真密度（true）和孔隙率（） 采用氣體置換法測(cè)定樣品的true，并根據(jù)公式（5）計(jì)算樣品。

＝(true－b)/true（5）

2.2.6 原料的形態(tài)表征 分別取飲片細(xì)粉、浸膏粉和半浸膏粉平鋪于載玻片上，使用顯微顆粒圖像分析儀觀察粒子的表面形態(tài)。

2.3 壓縮過程參數(shù)

用帶有8.5 mm平片沖頭的Korsch XP 1感應(yīng)壓片機(jī)，分別在3、6、9 kN的上沖壓力下進(jìn)行壓片，單片片質(zhì)量200 mg。每次壓片前壓一片空白硬脂酸鎂以潤(rùn)滑沖頭。在壓片過程中，由壓片機(jī)自動(dòng)記錄壓縮過程參數(shù)：壓縮比（CR）、出片力（EF）、上沖模壁力（UDWF）、摩擦功（1）、解壓縮后保留能量（2）、解壓縮過程中損耗能量（3）?？偣Γ═）為1、2、3的總和，R為各能量在T中所占百分比，除去1后2所占百分比（PL）、單位有效壓縮功（sp）和軸向快速彈性復(fù)原（FES）分別由公式（6）～（8）計(jì)算而得[9]。

PL＝2/(2＋3) （6）

sp＝2/（7）

FES＝(1－2)/2（8）

為片劑質(zhì)量，1和2分別為粉體在壓縮過程中片劑彈性復(fù)原后的邊緣厚度和壓力最大時(shí)的邊緣厚度

2.4 壓縮方程擬合

稱取物料各350 mg，用德國Erweka壓片機(jī)，直徑為10 mm的平片沖頭，分別在3、5、7、9、11 kN的上沖壓力下進(jìn)行壓片。用上沖壓力除以沖頭面積，將上沖壓力換算為壓片壓強(qiáng)，即壓片壓強(qiáng)分別為38、64、89、115、140 MPa。

2.4.1 抗張強(qiáng)度（TS，MPa） 用游標(biāo)卡尺測(cè)量片劑厚度（，mm）和直徑（，mm），并用硬度儀對(duì)片劑的徑向破碎力（，N）進(jìn)行測(cè)定，根據(jù)公式（9）計(jì)算片劑的TS。

TS＝2/(π) （9）

2.4.2 片劑用真密度測(cè)定儀測(cè)定片劑的true，并根據(jù)公式（10）計(jì)算片劑的。

＝1－4/(π2true) （10）

2.4.3 Heckel方程 Heckel方程表示樣品隨壓強(qiáng)變化的關(guān)系。其方程見公式（11）[10]。

ln(1/)＝＋（11）

為壓片壓強(qiáng)（MPa），、為常數(shù)

2.4.4 TS-壓力的線性方程 TS-壓力的線性方程表示樣品TS隨壓強(qiáng)變化的關(guān)系。其方程見公式（12）。

TS＝＋（12）

為壓片壓強(qiáng)（MPa），、為常數(shù)

2.4.5 Ryshkewitch-Duckworth（R-D）方程 R-D方程表示樣品的TS隨的變化關(guān)系，其方程見公式（13）[11]。

TS＝0exp(?b) （13）

0和b為常數(shù)

2.5 數(shù)據(jù)處理

為分析粉體學(xué)性質(zhì)和壓縮過程參數(shù)及壓縮方程擬合系數(shù)之間的相關(guān)性，用SIMCA 13.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行主成分分析。

3 結(jié)果與討論

3.1 物料的粉體學(xué)性質(zhì)

飲片細(xì)粉和腸炎寧顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)見表1。粒徑大小為飲片細(xì)粉＜浸膏顆粒＜半浸膏顆粒，半浸膏顆粒中，飲片細(xì)粉含量越多，粒徑越大。結(jié)合圖1可以看出，飲片細(xì)粉與稠膏混勻，經(jīng)帶式干燥、粉碎后，飲片細(xì)粉嵌入浸膏粉之中，可以保證浸膏粉與飲片細(xì)粉的混合均勻性，同時(shí)可以增加了半浸膏粉的韌性，經(jīng)相同的整粒步驟后，含飲片細(xì)粉越多的顆粒粒徑越大。飲片細(xì)粉b小而較大，說明飲片細(xì)粉質(zhì)地疏松，故浸膏顆粒的b大于半浸膏顆粒，隨著飲片細(xì)粉含量的增加，半浸膏顆粒的b有減小趨勢(shì)，但減小幅度較?。唤囝w粒和半浸膏顆粒的區(qū)別很小。

表1 物料粉體學(xué)性質(zhì)(, n = 3)

在粉體研究中，、CI和HR是常用來衡量粉體流動(dòng)性的指標(biāo)，、CI、HR越大，說明粉體的流動(dòng)性越差。根據(jù)這3個(gè)指標(biāo)，《歐洲藥典》[12]將流動(dòng)性劃分了7個(gè)等級(jí)，其中，飲片細(xì)粉的為52.19°、CI為33.83%、HR為1.51，流動(dòng)性非常差，正如Li等[13]報(bào)道中所述，植物細(xì)粉的流動(dòng)性普遍較差，推測(cè)與其形態(tài)多為粗糙的不規(guī)則纖維狀有關(guān)。浸膏顆粒的、CI和HR分別為38.49°、23.33%和1.30，流動(dòng)性合格。隨著飲片細(xì)粉含量的增加，顆粒的流動(dòng)性變好，結(jié)合其他粉體性質(zhì)，說明飲片細(xì)粉能增大顆粒粒徑，使顆粒間毛細(xì)孔徑對(duì)水汽的毛細(xì)吸附作用減弱，粒子間內(nèi)聚力減小，從而改善顆粒的流動(dòng)性[14]。

3.2 飲片細(xì)粉含量對(duì)壓縮過程參數(shù)的影響

3.2.1 CR CR描述樣品受壓時(shí)的體積減小度，同一個(gè)壓力下，其值越小，表明樣品的可壓性越好[15]。不同樣品的CR隨壓力的變化曲線見圖2。從圖2可知，粉體的CR值隨壓力的增加而減小，飲片細(xì)粉的CR明顯小于浸膏顆粒和半浸膏顆粒，浸膏顆粒和半浸膏顆粒的CR值基本一致。CR值與物料的粉體學(xué)性質(zhì)有關(guān)，由表1可知，飲片細(xì)粉的b和粒徑明顯小于其他粉體，則相反，因此，飲片細(xì)粉在壓縮時(shí)存在更多粒子間接觸位點(diǎn)，表現(xiàn)出更好的可壓性[6,16]。由于浸膏顆粒和半浸膏顆粒b、基本一致，兩者在受壓時(shí)的體積變化區(qū)別較小。

圖2 壓縮過程參數(shù)(CR、Esp、FES、EF)隨壓力的變化曲線圖

3.2.2spsp為凈輸入功與片質(zhì)量的比值，表示單位質(zhì)量的粉體發(fā)生塑性形變所需要的能量，其值越大，說明壓縮過程中單位質(zhì)量粉體所受到的有效功越大，物料壓縮性越強(qiáng)[9]。飲片細(xì)粉、浸膏顆粒和和半浸膏顆粒壓制時(shí)的sp隨壓力的變化曲線見圖2。同一壓力下，飲片細(xì)粉的sp明顯大于浸膏顆粒和半浸膏顆粒，壓縮性最好，并且隨著壓力的增加而增加，與CR結(jié)果一致。飲片細(xì)粉含量為0～8%的顆粒，可壓縮性隨飲片細(xì)粉含量的增加而增加，當(dāng)飲片細(xì)粉含量增加至10%時(shí)，顆粒壓縮性開始下降。提示飲片細(xì)粉含量對(duì)壓縮成型性的影響存在臨界值，超過臨界值將會(huì)降低片劑的壓縮性。對(duì)比CR與sp結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sp能夠更靈敏區(qū)分飲片細(xì)粉對(duì)顆?？蓧嚎s性的影響。

3.2.3 FES FES表征片劑發(fā)生裂片的趨勢(shì)[17]，一般為2%～10%[18]，如果粉體的快速彈性復(fù)原較大，硬度低，則容易裂片。不同樣品的FES隨壓力的變化曲線見圖2。飲片細(xì)粉3 kN壓力下的FES值為13.40%，說明飲片細(xì)粉在壓片過程中，極易裂片，很難成型。不同飲片細(xì)粉含量的顆粒，其FES區(qū)別較小，均明顯小于飲片細(xì)粉的FES。盡管飲片細(xì)粉的FES值高，但是飲片細(xì)粉在片劑中含量較小，所以腸炎寧顆粒的FES值由在片重中占比最大的浸膏粉決定，受飲片細(xì)粉含量變化的影響較小，在壓力3～6 kN時(shí)均小于10%。各物料的FES隨著壓力的增加而升高，表明壓力越大，粉體發(fā)生裂片的可能性越大，提示生產(chǎn)中應(yīng)注意控制壓片壓力。

3.2.4 EF EF越大，說明沖頭在推片過程中受到的摩擦力越大。EF隨壓力的變化曲線見圖2。隨著壓力的增加，各粉體的EF不斷增加。飲片細(xì)粉即使在低壓下壓片仍需較大的EF。相同壓力下，飲片細(xì)粉含量2%～10%的顆粒，EF值隨著飲片細(xì)粉含量的增加而增加，并且明顯高于浸膏顆粒，提示處方中飲片細(xì)粉的存在會(huì)明顯提高推片力，容易對(duì)壓片機(jī)模具和沖頭造成磨損，減少壓片機(jī)的使用壽命。當(dāng)飲片細(xì)粉含量為10%時(shí)，顆粒的EF基本接近飲片細(xì)粉。

3.3 TS

不同物料TS隨壓力的變化曲線見圖3。TS可描述物料的成型性。各粉體的TS隨著壓力的增加而增加，其中，飲片細(xì)粉的成型性極差，即使在中高壓力下依舊不能很好地成形，這與飲片細(xì)粉的結(jié)構(gòu)有關(guān)。地錦草為大戟科植物地錦的干燥全草，香薷為江香薷的干燥地上部分，兩者細(xì)粉細(xì)胞壁的成分主要為纖維素和半纖維素等[19]，黏性差、彈性形變強(qiáng)，不利于成型[7,13,20-22]。

圖3 樣品在不同壓力下的TS

浸膏顆粒在38～140 MPa的壓片壓強(qiáng)下的最大TS為1.23 MPa，成型性較差。相同壓力下，腸炎寧半浸膏片的TS高于腸炎寧浸膏片，表明飲片細(xì)粉的加入可以提高顆粒的成型性。不同飲片細(xì)粉含量的顆粒，其成型性隨飲片細(xì)粉含量的增加呈先增后降的趨勢(shì)，當(dāng)飲片細(xì)粉含量為0～6%時(shí)，顆粒的TS隨飲片細(xì)粉含量的增加而增加；當(dāng)飲片細(xì)粉含量為8%和10%時(shí)，飲片細(xì)粉含量增加，成型性下降與王芬等[7]研究中的半浸膏粉的成型性比浸膏粉差的結(jié)果有所差異，分析原因可能是，王芬等[7]研究中所用的飲片細(xì)粉含量在50%左右，而本研究中所用飲片細(xì)粉含量較少，其對(duì)處方成型的促進(jìn)作用大于抑制作用，表現(xiàn)為有利于成型，當(dāng)飲片細(xì)粉含量繼續(xù)增加，顆粒的彈性形變作用增強(qiáng)，半浸膏片的成型性將開始下降，最終將小于浸膏片的成型性。

當(dāng)控制所有片劑TS為2 MPa時(shí)，生藥粉含量為0、2%、4%、6%、8%、10%的腸炎寧片崩解時(shí)間分別為12.56、11.50、10.97、12.74、13.73、14.82 min，脆碎度均小于0.5%，符合藥典中的片劑標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 腸炎寧半浸膏片壓縮成型性研究

通過擬合壓縮成型相關(guān)方程對(duì)粉體的壓縮行為進(jìn)行分析，協(xié)同壓縮過程參數(shù)，進(jìn)一步理解飲片細(xì)粉在半浸膏片壓縮成型中的作用。由于壓縮過程的復(fù)雜，對(duì)變形行為的可靠理解應(yīng)取決于對(duì)各種壓縮模型的同時(shí)分析[23]。在本研究中，所有擬合結(jié)果的2均大于0.9，說明模型預(yù)測(cè)均良好[24]。

3.4.1 Heckel方程y是Heckel曲線斜率的倒數(shù)，值越小，表明物料的塑性形變?cè)胶?，壓縮性越好[9]，Heckel方程擬合結(jié)果和Heckel曲線分別見表2和圖4。飲片細(xì)粉的y值較大，為220.154，與黃芩細(xì)粉的y值較為接近[7,25]，表明飲片細(xì)粉在壓縮時(shí)以彈性形變?yōu)橹鞫苄孕巫冚^差，這也很好地解釋了雖然從CR值和sp值上分析飲片細(xì)粉具有很好的可壓縮性，但其FES值較大，壓制時(shí)依舊難以成型。浸膏顆粒的y最小，說明浸膏顆粒的塑性形變較好，飲片細(xì)粉含量為0～6%的半浸膏顆粒的y值與浸膏顆粒的y值基本相同，主要是由于半浸膏顆粒中的飲片細(xì)粉含量較低，半浸膏的塑性形變能力由浸膏顆粒的性質(zhì)決定。但當(dāng)飲片細(xì)粉含量為8%～10%，y逐漸增大，粉體的塑性形變減弱，彈性形變?cè)鰪?qiáng)，壓縮性變差。從可壓性角度看，飲片細(xì)粉為6%是腸炎寧片最大含量。與sp值表征結(jié)果趨勢(shì)一致，即存在飲片細(xì)粉含量的臨界值，但臨界值稍有區(qū)別，可能與壓片機(jī)類型有關(guān)，sp由Korsch XP1型感應(yīng)壓片機(jī)得出，而y值由旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)得出，Korsch XP1型感應(yīng)壓片機(jī)由上沖對(duì)粉體施加壓力而成片，旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)通過上下沖頭的同時(shí)壓縮而成片，兩者的壓縮過程有明顯區(qū)別，因此，存在趨勢(shì)一致，但臨界值有所差異。本實(shí)驗(yàn)采用的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)與生產(chǎn)時(shí)壓片機(jī)的壓縮過程一致，由此得出的y值對(duì)腸炎寧片劑生產(chǎn)更有指導(dǎo)意義。

表2 Heckel方程擬合結(jié)果

圖4 Heckel曲線

3.4.2 TS-壓力（TS-P）線性方程 TS-壓力線性方程中的斜率值可以用于表征粉體的成型性[22]。值越大，粉體TS隨壓力增加而加快，相同壓力下，該粉體的成型性越好。線性方程擬合結(jié)果見表3。值為正數(shù)，說明粉體TS隨壓力的增加而增加。從表3中可以看出，當(dāng)飲片細(xì)粉含量為0～6%時(shí)，成型性隨飲片細(xì)粉含量的增加而增加，當(dāng)飲片細(xì)粉含量為8%～10%時(shí)，隨著飲片細(xì)粉含量的增加，粉體成型性呈下降趨勢(shì)。

3.4.3 R-D方程 R-D方程中0為零孔隙率下的TS；b代表粒子間的結(jié)合能力，b值越大，表明粒子鍵的結(jié)合能力越弱[11]。擬合結(jié)果見表4。飲片細(xì)粉的b值遠(yuǎn)大于10，說明其粒子間結(jié)合能力較弱，難以壓實(shí)[26]，因此，表現(xiàn)出較差的成型性。當(dāng)飲片細(xì)粉含量為2%～6%時(shí)，含量較低，飲片細(xì)粉中的纖維成分可以在壓縮過程中交織成網(wǎng)，產(chǎn)生機(jī)械連鎖，增強(qiáng)粉體粒子間的結(jié)合力；當(dāng)飲片細(xì)粉含量超過6%后，纖維與纖維過多重疊，彈性形變效應(yīng)增加，使得腸炎寧顆粒間的結(jié)合力減弱[27-28]，成型性下降，可以較好地用于解釋飲片細(xì)粉含量對(duì)TS的影響結(jié)果。

表3 TS-P線性方程擬合結(jié)果

表4 R-D方程擬合結(jié)果

3.5 主成分分析

主成分的累積方差貢獻(xiàn)率見表5，2可解釋模型數(shù)據(jù)，2在模型中表預(yù)測(cè)能力，其中，2和2值越接近1.0，說明模型越好[29]。所有樣品的信息經(jīng)降維處理可分為2個(gè)主成分，粉體學(xué)性質(zhì)和壓縮過程參數(shù)的模型中，2個(gè)主成分的累積2為87.73%，累積2為79.70%；粉體學(xué)性質(zhì)和壓縮方程擬合系數(shù)的模型中，2個(gè)主成分的累積2和2分別為96.10%和57.83%，說明所建立的2個(gè)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率均較高。

表5 主成分的累積方差貢獻(xiàn)率

I-粉體學(xué)性質(zhì)-壓縮過程參數(shù) II-粉體學(xué)性質(zhì)-壓縮方程擬合系數(shù)

I-powderological properties-compression process parameters II-powderological properties-compression equation fitting coefficients

主成分得分散點(diǎn)圖見圖5，在粉體學(xué)性質(zhì)和壓縮過程參數(shù)的模型中，9 kN的樣品主要分布在第1主成分（PC1）方向左側(cè)，6 kN分布在中間，3 kN分布于偏右側(cè)，說明PC1可以解釋壓片壓力對(duì)樣品的差異；在第2主成分（PC2）方向上，飲片細(xì)粉分布在下方，顆粒分布在上方，說明PC2可以解釋物料組成上的差異。相同物料組成和壓片壓力下的樣品，各性質(zhì)較為集中，差異較小。粉學(xué)性質(zhì)和壓縮方程擬合系數(shù)的模型中，飲片細(xì)粉分布在PC1左側(cè)，顆粒分布在PC1右側(cè)，體現(xiàn)了物料組成上的差異，與粉學(xué)性質(zhì)和壓縮過程參數(shù)模型中的PC2結(jié)果一致；顆粒在PC2方向上主要表現(xiàn)為飲片細(xì)粉含量上的差異。

載荷圖（圖6）表示變量間的關(guān)系，越接近0，表示該變量對(duì)主成分提供的信息越少[29]。從圖6-A中可以看出，PC1主要反映物料壓縮性與壓縮過程中消耗的功和能的信息，PC2主要反映壓縮成型性與物料密度和流動(dòng)性的信息，與王芬等[7]研究中的主成分分析結(jié)果一致。其中，在PC2方向上，粉體b、t、true呈聚集趨勢(shì)，與2、UDWF呈負(fù)相關(guān)，與FES、EF、1、2、3、sp正相關(guān)。從圖6-B中可以看出，在PC1方向上，y值與粒徑、密度成反比，與流動(dòng)性參數(shù)、成正比，而在PC2方向上，y和粉體的粒徑呈正相關(guān)性，和粉體的流動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)性，值與50、呈正相關(guān)性，與密度、流動(dòng)性參數(shù)呈負(fù)相關(guān)性，b則與50、成反比，與流動(dòng)性參數(shù)、密度成正比，b值與粉體學(xué)性質(zhì)的相關(guān)性趨勢(shì)結(jié)果與戴勝云[25]的研究結(jié)果基本一致。

A-粉體學(xué)性質(zhì)-壓縮過程參數(shù) B-粉體學(xué)性質(zhì)-壓縮方程擬合系數(shù)，圖6同

4 結(jié)語

本研究以腸炎寧片為模型藥物，對(duì)飲片細(xì)粉和不同飲片細(xì)粉含量的顆粒的壓縮成型性進(jìn)行了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)飲片細(xì)粉的可壓縮性較好，但y值較大，在壓縮成型時(shí)以彈性形變?yōu)橹?，因而成型性差；腸炎寧浸膏顆粒則具有較好的塑性形變能力，是腸炎寧片成型的主體。腸炎寧片中飲片細(xì)粉含量存在閾值，且不同壓片機(jī)壓片時(shí)所體現(xiàn)出的閾值可能會(huì)存在較小差異。當(dāng)飲片細(xì)粉含量低于閾值時(shí)，顆粒的壓縮性受飲片細(xì)粉的影響較小，飲片細(xì)粉的存在能增強(qiáng)顆粒間的結(jié)合力從而有助于片劑成型，說明飲片細(xì)粉在一定范圍內(nèi)能起到較好的促進(jìn)片劑成型的作用；高于閾值時(shí)，半浸膏顆粒的y值開始增大，彈性形變作用增強(qiáng)，且過多的飲片細(xì)粉會(huì)減弱顆粒粒子間的結(jié)合力，使粉體的壓縮成型性變差，推片力增加，可能對(duì)壓片機(jī)造成損害。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在半浸膏片研發(fā)時(shí)不但要考慮飲片細(xì)粉對(duì)藥效保留的作用，還應(yīng)注意其對(duì)片劑壓縮成型、生產(chǎn)過程的影響，確定合理的飲片細(xì)粉含量，且考慮到使用飲片細(xì)粉存在一些不容忽視問題，如部分飲片細(xì)粉缺乏安全有效的滅菌方法[30-31]，飲片細(xì)粉的得率、基本性質(zhì)等易受產(chǎn)地、基原、采收季節(jié)等影響[32-33]，可能增加生產(chǎn)程序、影響片劑生產(chǎn)效率、質(zhì)量一致性等，因此半浸膏片中飲片細(xì)粉的作用值得進(jìn)一步研究。

圖6 主成分分析載荷圖

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 劉莉, 曲慧霞, 鄂恒杰, 等. 中藥片劑壓片工藝面臨的四大問題 [J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2011, 24(4): 572.

[2] Wünsch I, Finke J H, John E,. The influence of particle size on the application of compression and compaction models for tableting [J]., 2021, 599: 120424.

[3] 中國藥典[S]. 一部. 2020: 445-1901.

[4] 韓天燕, 劉強(qiáng), 張萬年, 等. 仙曲片粉體學(xué)性質(zhì)考察及處方設(shè)計(jì) [J]. 中成藥, 2020, 42(8): 1982-1986.

[5] 田倩瑜, 王亞靜, 張哲, 等. 基于數(shù)學(xué)模型研究輔料對(duì)中藥提取物片劑壓縮特性的影響 [J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(5): 588-592.

[6] 曹韓韓, 杜若飛, 楊嘉寧, 等. 微晶纖維素對(duì)五倍子提取物可壓縮性和成型性的影響 [J]. 中草藥, 2014, 45(8): 1072-1077.

[7] 王芬, 徐冰, 張坤峰, 等. 基于粉體壓縮行為的中藥半浸膏粉“藥輔合一”科學(xué)內(nèi)涵研究 [J]. 中國中藥雜志, 2020, 45(2): 274-284.

[8] 中國藥典[S]. 四部. 2020: 114.

[9] 李哲. 中藥復(fù)合粒子設(shè)計(jì)及其壓片關(guān)鍵性能改善與機(jī)理研究 [D]. 上海: 上海中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[10] Vreeman G, Sun C C. Mean yield pressure from the in-Die Heckel analysis is a reliable plasticity parameter [J]., 2021, 3: 100094.

[11] 李婉婷, 宿軍慧, 李文靜, 等. 壓力范圍對(duì)片劑壓縮方程擬合結(jié)果的影響 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 56(12): 3547-3554.

[12][S]. 10.0, 2019: 348.

[13] Li Z, Wu F, Zhao L J,. Evaluation of fundamental and functional properties of natural plant product powders for direct compaction based on multivariate statistical analysis [J]., 2018, 29(11): 2881-2894.

[14] 謝曉旭, 沈湘林, 湯雪美, 等. 煤粉流動(dòng)特性若干影響因素的研究 [J]. 煤炭學(xué)報(bào), 2008, 33(1): 85-88.

[15] Yu Y T, Zhao L J, Lin X,. A model to simultaneously evaluate the compressibility and compactibility of a powder based on the compression ratio [J]., 2020, 577: 119023.

[16] Wünsch I, Finke J H, John E,. The influence of particle size on the application of compression and compaction models for tableting [J]., 2021, 599: 120424.

[17] 羅毓, 吳飛, 沈嵐, 等. 流化包裹與致孔對(duì)中藥提取物片劑制備性質(zhì)的改善 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 55(11): 2728-2735.

[18] 李延年, 伍振峰, 萬娜, 等. 中藥片劑成型質(zhì)量影響因素研究現(xiàn)狀及問題分析 [J]. 中國中藥雜志, 2018, 43(8): 1547-1553.

[19] 趙慶新, 袁生. 植物細(xì)胞壁研究進(jìn)展 [J]. 生物學(xué)通報(bào), 2007, 42(7): 8-9.

[20] 杜焰, 趙立杰, 熊耀坤, 等. 茯苓粉的物理性質(zhì)與直壓特性的研究 [J]. 中成藥, 2013, 35(5): 928-932.

[21] 杜焰, 趙立杰, 李曉海, 等. 山藥粉的直壓特性初步研究 [J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2012, 18(12): 44-47.

[22] 張文, 余雅婷, 趙立杰, 等. 共聚維酮改善金銀花粉末壓縮成型性能的研究 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 56(8): 2127-2135.

[23] Paul S, Sun C C. The suitability of common compressibility equations for characterizing plasticity of diverse powders [J]., 2017, 532(1): 124-130.

[24] 白鋼, 劉昌孝, 張鐵軍, 等. 基于質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)指數(shù)的藥材品質(zhì)快速評(píng)價(jià) [J]. 中草藥, 2021, 52(2): 313-320.

[25] 戴勝云. 中藥直接壓片處方智能設(shè)計(jì)方法研究 [D].北京: 北京中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[26] Dai S Y, Xu B, Zhang Z Q,. A compression behavior classification system of pharmaceutical powders for accelerating direct compression tablet formulation design [J]., 2019, 572: 118742.

[27] 熊壽德, 段青松, 劉武江, 等. 加筋率和含水率對(duì)木纖維紅黏土邊坡穩(wěn)定性的影響 [J]. 農(nóng)業(yè)工程, 2021, 11(9): 55-60.

[28] 梅紅, 李明陽, 劉瑾, 等. 劍麻纖維復(fù)合基材土巖界面剪切性能試驗(yàn)[J]. 河海大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2022, https://kns.cnki.net/kcms/detail/32.1117.TV.20221122.1629.002.html.

[29] Willecke N, Szepes A, Wunderlich M,. Identifying overarching excipient properties towards an in-depth understanding of process and product performance for continuous twin-screw wet granulation [J]., 2017, 522(1/2): 234-247.

[30] 康超超, 王學(xué)成, 伍振峰, 等. 基于物理化學(xué)及生物評(píng)價(jià)的中藥生藥粉滅菌技術(shù)研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2020, 51(2): 507-515.

[31] 崔琳琳, 陳寧, 曹玲, 等. 三七生藥粉乙醇滅菌工藝優(yōu)化及不同滅菌方式對(duì)質(zhì)量的影響 [J]. 中國現(xiàn)代中藥, 2022, 24(12): 2462-2470.

[32] 梁思琪, 劉保山, 宋歌, 等. 不同種質(zhì)黃精紅外指紋圖譜的分析 [J]. 湖北民族大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2022, 40(3): 255-259.

[33] 艾比拜罕·麥提如則, 張娟, 朱軍, 等. 不同采收期羅布麻和白麻藥材化學(xué)成分的差異分析 [J]. 生物資源, 2021, 43(3): 211-217.

Study on effect of fine powder on compression process of Changyanning semi-extract tablets

PAN Hao-min1, LIU Wei1, 2, LIANG Jun-jie1, RAO Xiao-yong1, 2, ZHANG Yao2, YU De-fa3, LI Zhe1, LUO Xiao-jian1, 2

1. Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. National Engineering Research Center for Manufacturing Technology of Solid Preparation of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330006, China 3. Jiangxi CONBA Chinese Medicine Co., Ltd., Shangrao 334000, China

The purpose of this research was to investigate the effect of fine powder content of decoction pieces in semi-extract granules on its physical properties and compression properties.The Changyanning Tablets were utilized as the model drug in this research. The powder properties, compression process parameters and tensile strength of Changyanning Granules with different fine powder contentwere characterized. The different compression equations were used to fit the variation patterns of tensile strength-pressure, porosity-pressure and tensile strength-porosity of the tablets to illustrate the tableting mechanism of semi-extract tablets. Principal component analysis was used to analyze the correlation between the powder properties, compression process parameters and the fitting coefficients. The correlation among powder properties, compression parameters and the fitting coefficients were analyzed by principal component analysis.The interparticle binding force increased within creasing the podwer content when the content of drinking powder was less than 6%, demonstrating that the tableting ability of Changyanning Granules was enhanced; When the content exceeded 6%, the elastic effect of fine powder increased and the interparticle binding force weakened, inhibiting the tableting.This study illustrated the critical value of fine powder content of the tablets in Changyanning Tablets was 6% from the perspective of compression molding, suggesting that fine powder content of the tablets should be reasonably determined during the prescription process development of semi-extract tablets.

semi-extract tablets; fine powder; compression molding; principal component analysis; Changyanning;tensile strength; porosity

R283.6

A

0253 - 2670(2023)12 - 3842 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.12.011

2023-01-17

江西省重大科技研發(fā)專項(xiàng)（20203ABC28W018）；上饒市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021A002）

潘浩敏，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩巹W(xué)。E-mail: 2634364785@qq.com

通信作者：李 哲，副教授，主要從事中藥固體制劑研究。Tel: (0791)87119027 E-mail: lizhezd@163.com

羅曉健，教授，主要從事中藥制劑工藝與中藥固體制劑研究。Tel: (0791)87119619 E-mail: luoxj98@126.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]