周春仁，周洋來，李穎，陳淑紅，楊林霏

1.撫州市立醫(yī)院，江西 撫州 344000；2.臨川區(qū)人民醫(yī)院，江西 撫州 344000

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是臨床上發(fā)病率較高的一種免疫性疾病，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵等為主要癥狀，當(dāng)該疾病進(jìn)入活躍期后，患者的滑膜增生越發(fā)顯著，關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞情況較為嚴(yán)重，若未能及時(shí)得到有效治療，不僅會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)變性，還會(huì)增加致殘率和致死率［1-2］。甲氨蝶呤是臨床治療活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用藥物之一，可以減輕臨床癥狀，改善骨關(guān)節(jié)功能，但有研究發(fā)現(xiàn)，單藥治療的效果并不顯著，需與其他藥物聯(lián)合使用［3-4］。托法替布和艾拉莫德均是臨床治療該疾病的新型藥物，其中，艾拉莫德在促骨形成、抗炎、免疫抑制上有顯著作用；托法替布在降低Janus 激酶（JAK）活性、阻斷炎性細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)上有顯著作用［5-6］。目前醫(yī)學(xué)上關(guān)于二者分別聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究較少，故本研究選取了90 例患者，就該疾病采用托法替布與艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療的臨床效果進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2021 年6 月至2022 年5 月?lián)嶂菔辛⑨t(yī)院收治的活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，抽取90 例作為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、托法替布組和艾拉莫德組，每組的例數(shù)均為30 例。對(duì)照組男患者和女患者的例數(shù)分別是18 例、12 例；年齡（47.65±10.78）歲，年齡范圍25～68 歲；病程（3.21±1.56）年，病程范圍6 個(gè)月至8 年。托法替布組男患者和女患者的例數(shù)分別是17 例、13 例；年齡（47.68±10.76）歲，年齡范圍26～68 歲；病程（3.24±1.58）年，病程范圍7 個(gè)月至8 年。艾拉莫德組男患者和女患者的例數(shù)分別是19 例、11 例；年齡（47.61±10.73）歲，年齡范圍25～69 歲；病程（3.27±1.61）年，病程范圍8 個(gè)月至8 年。三組的基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析后發(fā)現(xiàn)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可進(jìn)行比較。本研究經(jīng)撫州市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②在本研究前4 周已停止服用抗風(fēng)濕性藥物；③允許口服小劑量的糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥，但在基線期前其劑量穩(wěn)定4周以上；④患者知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用過托法替布等生物制劑治療者；②合并臟器損傷者；③合并惡性腫瘤和嚴(yán)重感染者；④合并重度貧血、白細(xì)胞及血小板減少、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變者；⑤合并免疫缺陷、感染未控制或活動(dòng)性胃腸疾病者；⑥孕婦、哺乳期女性以及近期打算備孕的女性或其男性配偶；⑦對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 方法

對(duì)照組采用甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg）口服治療，藥物的起始劑量為7.5 mg/周，可根據(jù)實(shí)際情況增加到15 mg/周。托法替布組采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加枸櫞酸托法替布片［成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213335，規(guī)格：5 mg（按C16H20N6O 計(jì)）］口服治療，5 mg/次，2 次/天。艾拉莫德組采用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療，在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加艾拉莫德片（海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg）口服治療，25 mg/次，2 次/天。

三組均可根據(jù)具體的關(guān)節(jié)癥狀增加服用非甾體類抗炎藥物，均以治療6 個(gè)月為評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)比三組的臨床療效，以ACR20/50/70緩解率作為療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)。分別收集0 個(gè)月、6個(gè)月后患者評(píng)估的視覺疼痛模擬評(píng)分（VAS）［8］，患者評(píng)估疾病總體狀況的VAS 評(píng)分，醫(yī)生評(píng)估疾病總體狀況的VAS 評(píng)分，健康評(píng)估問卷評(píng)分（HAQ）［9］和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。其中，VAS 的評(píng)分范圍為0～10 分，分?jǐn)?shù)與疼痛程度成正比；HAQ 的評(píng)分范圍為0～60 分，分?jǐn)?shù)與健康情況成反比。ACR20 的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為腫脹及觸痛關(guān)節(jié)數(shù)均達(dá)到減少超過20%，且上述5 個(gè)指標(biāo)中有3 項(xiàng)的改善均超過20%。ACR50、ACR70 的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為上述5 個(gè)指標(biāo)中至少有3 項(xiàng)獲得50%或70%的改善。

（2）對(duì)比三組的血沉（ESR）和CRP。分別在0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月抽取5 mL 空腹靜脈血，在3 000 r/min 的條件下離心10 min，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測ESR，以免疫比濁法檢測CRP。

（3）對(duì)比三組的關(guān)節(jié)活動(dòng)性，采用基于ESR的28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS28-ESR）［10］作為評(píng)估工具。DAS28-ESR=0.56×壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)+0.70×In（ESR）+0.014×HAQ，DAS28-ESR 評(píng)分與關(guān)節(jié)活動(dòng)性成正比。

（4）對(duì)比三組的不良反應(yīng)發(fā)生率，通過檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等評(píng)估其不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；三組間比較用單因素方差分析，以F檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

托法替布組和艾拉莫德組的ACR20/50/70 緩解率均高于對(duì)照組（P<0.05）；托法替布組和艾拉莫德組的ACR20/50/70 緩解率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 三組的臨床療效比較［例（%）］

2.2 ESR、CRP 和DAS28-ESR

三組0 個(gè)月的ESR、CRP 和DAS28-ESR 均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；托法替布組和艾拉莫德組3 個(gè)月、6 個(gè)月的ESR、CRP 均低于對(duì)照組，且均較治療前降低（P<0.05），但兩組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；托法替布組和艾拉莫德組治療3 個(gè)月和6 個(gè)月后的DAS28-ESR 均高于對(duì)照組（P<0.05），且均較治療前增加（P<0.05），但兩組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 三組的ESR、CRP和DAS28-ESR比較（）

表2 三組的ESR、CRP和DAS28-ESR比較（）

注：與對(duì)照組相比，aP<0.05；與托法替布組相比，bP>0.05。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

對(duì)照組有3 例WBC 下降，有2 例ALT 上升，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（5/30），托法替布組有3 例WBC 下降，有1 例ALT 上升，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（4/30），艾拉莫德組有2 例WBC 下降，有1例ALT 上升，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（3/30），三組的不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

目前醫(yī)學(xué)上并未明確指出活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，大多認(rèn)為與遺傳、感染、自身免疫等密切相關(guān)。當(dāng)多種因素互相作用時(shí)，患者機(jī)體的免疫反應(yīng)會(huì)變得異?；钴S，進(jìn)而對(duì)正常的關(guān)節(jié)組織發(fā)起攻擊，致使韌帶、軟骨、滑膜等出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，關(guān)節(jié)骨質(zhì)和軟骨細(xì)胞被破壞，出現(xiàn)疼痛、畸形等癥狀，嚴(yán)重影響正常的關(guān)節(jié)功能［11］。因此，如何減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，對(duì)于活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和臨床醫(yī)學(xué)而言均具有重要意義。

ESR 和CRP 是反映活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要指標(biāo)，其水平高低與炎癥反應(yīng)成正比。本研究結(jié)果顯示，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療與艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療3 個(gè)月和6 個(gè)月后的ESR 和CRP 水平均低于甲氨蝶呤治療，且均較治療前降低；ACR20/50/70 緩解率和DAS28-ESR 均高于甲氨蝶呤治療，且均較治療前增加；但兩組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療與艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療在改善活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)、提高療效上的作用更顯著。甲氨蝶呤是臨床首選的抗風(fēng)濕藥物之一，可以有效降低二氫葉酸還原酶和甲酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制DNA 的生成，阻止T 淋巴細(xì)胞的生長，降低異常T 淋巴細(xì)胞的水平，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制作用，達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)、改善關(guān)節(jié)腫脹疼痛的治療目的［12］。對(duì)于活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者而言，甲氨蝶呤單藥治療的效果有限，在控制病情進(jìn)展上的作用并不顯著。艾拉莫德可以有效降低單核細(xì)胞釋放的炎性因子水平，選擇性地與環(huán)氧合酶發(fā)生生物效應(yīng)，抑制前列腺素等物質(zhì)的生成，進(jìn)而減輕關(guān)節(jié)部位的炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)腫脹疼痛等癥狀［13-14］。JAK 是非受體酪氨酸激酶，雖然其本身不具備酶活性，但與機(jī)體內(nèi)相應(yīng)的配體結(jié)合后，可以干預(yù)各類生長因子、細(xì)胞因子和激素的信號(hào)通路，進(jìn)而參與到活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中。因此，可通過抑制JAK 的方式減輕炎癥反應(yīng)。托法替布是一種新型的口服小分子JAK 抑制劑，可以通過與JAK 結(jié)構(gòu)ATP 位點(diǎn)結(jié)合的方式，抑制JAK 的活化和磷酸化，降低信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子的活性，進(jìn)而減少促炎癥細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞因子的釋放量，改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)，減輕炎性細(xì)胞對(duì)關(guān)節(jié)的破壞，推動(dòng)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)［15-16］。結(jié)合上述分析可知，艾拉莫德和托法替布分別與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，均能在最大程度上發(fā)揮三者藥物的藥效，進(jìn)一步提升免疫抑制作用，縮短炎癥反應(yīng)的消失時(shí)間，從而推動(dòng)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，加強(qiáng)整體的治療效果，但艾拉莫德和托法替布的成分、作用機(jī)制等存在一定的差異性，在實(shí)際的治療過程中，需根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇合適的治療藥物，以確保整體的治療效果。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，三種治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在甲氨蝶呤治療的基礎(chǔ)上增加艾拉莫德和托法替布治療，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好［17-18］。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤和艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果更顯著，在減輕炎癥反應(yīng)、提高關(guān)節(jié)活動(dòng)性上有顯著作用，且安全性良好。