李文星 焦陽(yáng) 姜黔峰

心血管疾病是人類死亡的主要病因，腎素血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system，RAS）在其中發(fā)揮核心作用，因此探索RAS 的影響因素至關(guān)重要。在RAS 中存在兩條軸：一條是血管緊張素Ⅱ-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ-血管緊張素Ⅱ1 型受體（Ang Ⅱ-ACE1-AT1R）軸，具有收縮血管、促炎、促纖維化等功能；另外一條是血管緊張素（1-7）-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2-Mas 受體/血管緊張素Ⅱ2 型受體[Ang（1-7）-ACE2-MASR/AT2R]軸，具有舒張血管、抑制炎癥、減輕心室重塑等功能[1]。部分RAS 作用于醛固酮被稱為血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS），可對(duì)全身血壓和水電解質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)[2]。心、肺、腦、肝、腸等均有RAS 表達(dá)。相比RAAS 對(duì)全身血壓的調(diào)節(jié)，這些局部RAS 參與調(diào)控臟器功能和炎癥的發(fā)生：如腸道RAS 參與氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，肺RAS 參與新型冠狀病毒（SARS-CoV2）的入侵，腦RAS 參與帕金森的發(fā)生等。腸道菌群（Gastrointestinal microbiomes，GM）同樣是近些年研究的焦點(diǎn)。不斷有研究證明GM 及其代謝產(chǎn)物會(huì)影響循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等，構(gòu)成腸-器官軸，與人類的健康和疾病的發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。近些年，新的證據(jù)表明GM 代謝產(chǎn)物對(duì)RAS 有調(diào)節(jié)作用[3]。因此，GM 通過(guò)調(diào)節(jié)RAS 從而影響疾病的發(fā)展和臟器的功能成為新的關(guān)注點(diǎn)。但是，目前尚無(wú)歸納該領(lǐng)域文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的研究。我們應(yīng)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)工具梳理GM 與RAS這個(gè)新領(lǐng)域內(nèi)熱門、新穎的研究，為后來(lái)者提供一個(gè)整體的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集Web of Science（WoS）是被研究人員廣泛承認(rèn)的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，是最適合進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析的數(shù)據(jù)庫(kù)。我們通過(guò)WoS數(shù)據(jù)庫(kù)，下載了關(guān)于RAS 和GM 相關(guān)的出版物。應(yīng)用的檢索式為：TS=[“Angiotensins” OR“Angiot-ensinogen”O(jiān)R“Angiotensin*”O(jiān)R “Renin”O(jiān)R “Prorenin Receptor”O(jiān)R“Renin-Angiotensin System”O(jiān)R“Renin-Angiotensin”O(jiān)R“Renin Angiotensin System”O(jiān)R“Renin-Angiotensin-Aldosterone System”O(jiān)R“Renin Angiotensin Aldosterone System”O(jiān)R“Renin-Angiotensin-Aldost erone”O(jiān)R“Aldosterone”O(jiān)R“Mineralocorticoid”O(jiān)R“MasR”O(jiān)R“AT2R” OR“Ang（1-7）-ACE2-MASR/AT2R”O(jiān)R “Ang-（1-7）-ACE2-MASR/AT2R Axis”]AND TS=[（Microbiome* OR Microflora OR Microbiota* OR Flora OR “Microbial Communit*”O(jiān)R Bacteria）AND（Gastrointestinal OR Gut OR Gastric OR Intestinal OR SCFA OR TMA OR TMAO OR short-chain fatty acids OR butyrate OR acetate OR propionate OR Trimethylamine*）]；為避免數(shù)據(jù)庫(kù)更新引起的搜索偏差：搜索時(shí)間為2014 年1 月1 日～2022 年12 月30 日；出版物類型只包括文章和綜述；限定語(yǔ)種為英語(yǔ)。

1.2 數(shù)據(jù)分析使用VOSviewer 和CiteSpace 作為文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析工具，對(duì)RAS 與GM 相關(guān)研究所屬的國(guó)家、作者、期刊、關(guān)鍵詞和參考文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析。應(yīng)用VOSviewer 建立國(guó)家、作者、期刊的可視化網(wǎng)絡(luò)視圖，以更直觀的方式顯示大型文獻(xiàn)計(jì)量圖[4]。同時(shí)，用Citespace 分析該領(lǐng)域的關(guān)鍵詞和參考文獻(xiàn)，其構(gòu)建的時(shí)間線圖和突現(xiàn)能深入地分析RAS 與GM 研究的熱點(diǎn)和前沿。

2 結(jié)果

2.1 出版物趨勢(shì)分析本研究共納入464 篇文獻(xiàn)，其中論文254 篇，綜述210 篇。該領(lǐng)域的研究整體呈上升趨勢(shì)（見圖1），2019 年前該領(lǐng)域年發(fā)文量均小于50 篇，2019 年之后該領(lǐng)域年發(fā)文量均在100篇左右。文獻(xiàn)數(shù)量翻倍的主要原因可能是SARSCoV2 爆發(fā)后，RAS、ACE2 受到更多關(guān)注，成為新的研究熱點(diǎn)。

圖1 每年文獻(xiàn)出版趨勢(shì)圖

2.2 國(guó)家分析在61 個(gè)國(guó)家中，美國(guó)是發(fā)文量最多的國(guó)家，發(fā)表了135 篇文章，被引5 563 次；中國(guó)發(fā)表了124 篇，被引2 996 次，位于第2 位（見表1）。為進(jìn)一步分析各個(gè)國(guó)家之間的聯(lián)系，用VOSviewer對(duì)不同國(guó)家進(jìn)行協(xié)作關(guān)系和時(shí)間線圖的可視化分析。美國(guó)與多個(gè)國(guó)家建立協(xié)作關(guān)系，是建立協(xié)作最多的國(guó)家，表明其在該領(lǐng)域仍然是核心地位，且美國(guó)與中國(guó)協(xié)作最多（見圖2）。同時(shí)應(yīng)用計(jì)量學(xué)工具揭示了不同國(guó)家參與該領(lǐng)域研究的平均時(shí)間：加拿大、英國(guó)和美國(guó)在2019 年之前已經(jīng)開始了該領(lǐng)域的研究；中國(guó)約在2020 年中旬參與其中；法國(guó)等其他國(guó)家約在2021 年開始研究。

表1 發(fā)文排名前10 的國(guó)家

圖2 國(guó)家協(xié)作關(guān)系可視化網(wǎng)絡(luò)

2.3 作者分析對(duì)該領(lǐng)域的作者進(jìn)行可視化分析，旨在尋找該領(lǐng)域中更具有權(quán)威的作者。首先應(yīng)用普賴斯定律，將發(fā)文量大于7 篇的作者定義為該領(lǐng)域的核心作者。在這些核心作者中，Hsu 與Tain 是發(fā)文量最多的作者，均發(fā)表文章20 篇，篇均被引數(shù)為15.4（見表2）；應(yīng)用VOSviewer 對(duì)發(fā)文量大于3篇的作者進(jìn)行了可視化聚類，研究主題具有密切關(guān)聯(lián)的作者被分為一個(gè)聚類，并用相同顏色表示。在紅色聚類中，Raizada 和Yang 與其他作者協(xié)作最多，是最具有影響力的作者（見圖3）。最后，通過(guò)歸納核心作者的年發(fā)文量以確定哪些作者是活躍狀態(tài)中的作者。近幾年都發(fā)表過(guò)文章，處于活躍狀態(tài)的作者見圖4。

表2 發(fā)文量排名前10 的作者

圖3 作者協(xié)作關(guān)系可視化網(wǎng)絡(luò)

圖4 作者年發(fā)文量

2.4 期刊分析對(duì)不同期刊的分析有助于研究人員找到合適的投稿期刊。表3 列出了發(fā)文量排名前10 位的期刊，其中包括Nutrients、Circulation Research 和Hypertension 3 本頂級(jí)期刊，這表明GM與RAS 領(lǐng)域是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。圖5 為各個(gè)期刊收錄文章數(shù)量的密度圖，顏色越亮表示該期刊收錄文章數(shù)量越多，Nutrients 收錄的文章最多。圖6 為期刊雙圖疊加，可以展現(xiàn)不同學(xué)科之間的聯(lián)系，如免疫學(xué)和分子生物學(xué)之間通過(guò)橙色線連接，表明他們之間存在密切聯(lián)系。

表3 發(fā)文量排名前10 的期刊

圖5 期刊收錄文章密度圖

圖6 期刊雙圖疊加

2.5 關(guān)鍵詞分析關(guān)鍵詞能夠揭示一篇文章的核心主題。對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析是為了更好地了解RAS與GM 領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿方向。本研究使用VOSviewer 選擇了作者關(guān)鍵詞，并對(duì)共現(xiàn)次數(shù)大于5 次的關(guān)鍵詞進(jìn)行了可視化分析。表4 列出了出現(xiàn)頻率排名前15 位的關(guān)鍵詞。圖7 為VOSviewer 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖，顯示RAS 與GM 領(lǐng)域的研究整體較新，多集中在2020 年前后。圖8 為CiteSpace 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖，顯示在2014 年前后本領(lǐng)域開始出現(xiàn)的關(guān)鍵詞有：高血壓、慢性腎臟病、血管活性肽、短鏈脂肪酸和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等；2017 年前后本領(lǐng)域大量出現(xiàn)的關(guān)鍵詞有：三甲胺氧化物、代謝綜合征、短鏈脂肪酸受體等；2019～2022 年前后出現(xiàn)的關(guān)鍵詞有：新型冠狀病毒、腸肺軸、疾病和健康的發(fā)育起源等。圖9 展示了關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果，相同顏色的節(jié)點(diǎn)代表著在RAS 與GM 領(lǐng)域內(nèi)具有聯(lián)系的研究主題。例如，在紅色聚類中，心衰、心血管疾病、抗高血壓肽、慢性腎臟疾病和代謝綜合征等研究主題密切相關(guān)。圖10 為關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析，旨在分析一段時(shí)間內(nèi)突然增多的關(guān)鍵詞，以了解該領(lǐng)域研究人員的關(guān)注點(diǎn)?？垢哐獕弘模ㄑ芑钚噪模┦峭滑F(xiàn)持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè)關(guān)鍵詞，爆發(fā)時(shí)間從2015 年持續(xù)到2019 年，并且此后一直被學(xué)者們深入探討。ACE2、T 細(xì)胞、脂肪組織和GM 失調(diào)等是近2 年新興的關(guān)鍵詞。

表4 出現(xiàn)頻率最高的15 個(gè)關(guān)鍵詞

圖7 VOSviewer 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖

圖8 CiteSpace 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖

圖9 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

圖10 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

2.6 共被引分析參考文獻(xiàn)作為知識(shí)庫(kù)，對(duì)其進(jìn)行分析有助于了解某領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)。表5 列出了共現(xiàn)次數(shù)排名前10 的參考文獻(xiàn)。Li 等[5]的文章被引用次數(shù)最多，中心中介值為0.24（>0.1 表示該文章作為橋梁，溝通不同領(lǐng)域的研究），不僅證明了高血壓與菌群之間的關(guān)系，還證明了高血壓與高血壓前期具有類似的菌群，為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。對(duì)參考文獻(xiàn)進(jìn)行共現(xiàn)分析，可了解不同研究方向的研究基礎(chǔ)，共現(xiàn)分析中最重要的研究基礎(chǔ)包括：GM 及其代謝產(chǎn)物與高血壓的聯(lián)系、SARS-CoV2 和ACE2 的聯(lián)系和GM 與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系等。本研究對(duì)參考文獻(xiàn)進(jìn)行突現(xiàn)分析，旨在發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域內(nèi)突然受到大量學(xué)者關(guān)注的文獻(xiàn)。研究顯示Yang 和Mell等的文章突現(xiàn)持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)（紅色部分），為5 年。見圖11。

表5 被引次數(shù)最多的10 篇文章

圖11 被引文獻(xiàn)突現(xiàn)分析

3 討論

3.1 一般分析在RAS 與GM 這一研究領(lǐng)域，共有62 個(gè)國(guó)家（地區(qū)），910 個(gè)機(jī)構(gòu)，2 599 名作者參與了464 篇文章的撰寫，這些文章發(fā)表在255 本期刊上。該領(lǐng)域在2020 年開始受到大量關(guān)注，主要原因可能是SARS-CoV2 的全球爆發(fā)與ACE2 密切相關(guān)。具體表現(xiàn)為：ACE2 在重要器官中均有表達(dá)，SARSCoV2 的入侵使重要器官的ACE2 下調(diào)或脫落，對(duì)不同器官產(chǎn)生影響，引起眾多研究人員的關(guān)注。美國(guó)和中國(guó)仍然是世界上發(fā)文量和總被引數(shù)最高的國(guó)家，但是中國(guó)的篇均被引數(shù)相對(duì)較低。Hsu、Tain、Mohank、Yang 是發(fā)文量最多的作者，Pepine、Yang、Zubcevic 和Marques 不僅發(fā)文量較多，而且篇均被引次數(shù)大于100。納入文獻(xiàn)數(shù)排名前10 的期刊中，有3 本頂級(jí)期刊。包括排名第1 位的Nutrients，排名第4 位的Circulation Research，和排名第6 位的Hypertension。前10 名期刊中包含3 本心血管期刊，表明心血管研究是本領(lǐng)域重要的組成部分。

3.2 熱點(diǎn)和前沿分析文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的最重要功能是梳理一個(gè)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿。我們使用CiteSpace對(duì)RAS 與GM 領(lǐng)域的關(guān)鍵詞和參考文獻(xiàn)進(jìn)行聚類分析，目的是找到重要和創(chuàng)新的文章，客觀地歸納出研究的熱點(diǎn)。通過(guò)使用CiteSpace 制作關(guān)鍵詞時(shí)間線圖，我們可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。該時(shí)間線圖共由18 個(gè)聚落組成，我們選取了前12 個(gè)最相關(guān)的聚類。在這12 個(gè)聚落中，我們發(fā)現(xiàn)在RAS 與GM 領(lǐng)域中有10 個(gè)聚落在2022 年都出現(xiàn)了新的關(guān)鍵詞，表明該領(lǐng)域處于活躍狀態(tài)。0 聚類標(biāo)簽為SARS-Cov2，是最大的聚類；11 聚類為高鹽飲食，是最小的聚類；從0 到11 聚類大小依次減少。我們重點(diǎn)分析了心血管方面和SARS-Cov2 相關(guān)的聚類。

3.2.1 GM 及其代謝產(chǎn)物與心血管的聯(lián)系逐漸被證明。GM 失調(diào)可促進(jìn)高血壓的發(fā)展[6]。有研究表明，高血壓患者的GM 失調(diào)伴腸道屏障功能減弱[7]和腸交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)增加[8]，但是并沒(méi)有文章證明其中因果關(guān)系。同時(shí)，鹽誘導(dǎo)性高血壓大鼠的GM 也會(huì)發(fā)生改變[9]且伴有免疫異常[10]和更多的腸道衍生的皮質(zhì)酮促進(jìn)血壓升高[11，12]。菌群代謝產(chǎn)物中，短鏈脂肪酸（SCFAs)和抗高血壓肽等被認(rèn)為對(duì)機(jī)體有益；而三甲胺-N-氧化物（TMAO）和次級(jí)膽汁酸等被認(rèn)為對(duì)機(jī)體有害。TMAO 可通過(guò)延長(zhǎng)Ang-Ⅱ、促進(jìn)血管炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)推動(dòng)心血管疾病的發(fā)展[13]。SCFAs 可以與多種受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)血壓[14]，也可以直接調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)從而影響心血管系統(tǒng)[15]。

ACE2 在心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和冠狀內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)[16]，最近發(fā)現(xiàn)GM 代謝產(chǎn)物（乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等)可以通過(guò)調(diào)節(jié)RAS 對(duì)心血管疾病產(chǎn)生影響[17]。腸-心軸通過(guò)GM 及其代謝產(chǎn)物對(duì)心血管產(chǎn)生影響。丙酸鹽可顯著減輕心臟肥大、纖維化、血管功能障礙和高血壓[13]。有研究人員認(rèn)為其潛在的機(jī)制包含乙酸鹽和丙酸鹽影響了腎素的分泌。TMAO 不能直接引起血管收縮，但會(huì)形成一種配體與RAS 結(jié)合，延長(zhǎng)Ang-Ⅱ的時(shí)間，導(dǎo)致持續(xù)的動(dòng)脈痙攣性高血壓[3]。Marques等[18]對(duì)鹽皮質(zhì)激素處理的小鼠注入乙酸鹽后發(fā)現(xiàn)了乙酸鹽對(duì)腸-心-腎軸是有益的。其具體表現(xiàn)為心臟和腎臟EGR1 的下調(diào)（EGR1 是參與心臟肥大，心腎纖維化和炎癥的主要心血管調(diào)節(jié)劑）、心臟RAS 以及心臟絲裂原激活的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下調(diào)。

除了心臟，其他器官也受RAS 與GM 的影響。Wang 等[19]將丁酸鹽注入Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的SD 大鼠體內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組小鼠腎臟的ACE1 表達(dá)量、腎素受體（PRR）、血管緊張素原等均減少，證明了丁酸鹽可能通過(guò)抑制PRR 介導(dǎo)的腎內(nèi)RAS 來(lái)發(fā)揮抗高血壓作用。Lu 等[20]發(fā)現(xiàn)GM 紊亂的糖尿病大鼠腎小球基底膜增厚；乙酸鹽、Ang-Ⅱ升高；提出了腸道產(chǎn)生的過(guò)量乙酸鹽可能通過(guò)激活腎內(nèi)RAS 參與早期糖尿病神經(jīng)病變的腎損傷。Machado 等[21]發(fā)現(xiàn)經(jīng)長(zhǎng)雙歧桿菌治療的肥胖小鼠的肝臟ACE2 和MASR 表達(dá)水平增加并且血糖降低。Pang 等[22]研究表明，腸道醛固酮的分泌在低鹽、Ang-Ⅱ和二丁酰-cAMP（DBA；促腎上腺皮質(zhì)激素的第二信使）的作用下增加。

GM 在發(fā)育起源的心血管病的領(lǐng)域同樣是重要的關(guān)注點(diǎn)。發(fā)育編程（疾病和健康的發(fā)育起源）指的是在生命早期，某些環(huán)境損傷可能對(duì)生物體的結(jié)構(gòu)或功能造成長(zhǎng)期影響[23]。例如懷孕與哺乳期母親的營(yíng)養(yǎng)、GM 組成和菌群代謝產(chǎn)物與后代高血壓的發(fā)展密切相關(guān)。2019 年，Hsu 等[23]對(duì)雌性SD 大鼠在懷孕和哺乳期間喂食高脂飲食（HF），并給實(shí)驗(yàn)組中添加益生元或益生菌做對(duì)比，結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組相比，HF 喂養(yǎng)的母鼠后代血壓升高，腎臟ACE 和AT1R 的mRNA 表達(dá)增高。這證明了母體益生元、益生菌治療可預(yù)防后代成年大鼠因圍產(chǎn)期HF 攝入導(dǎo)致的高血壓。Hsu 等[24，25]在2021 年和2022 年分別發(fā)表了果糖與米諾環(huán)素和丁酸鈉與無(wú)色氨酸飲食對(duì)懷孕母鼠中的研究，結(jié)果表明果糖和無(wú)色氨酸飲食都會(huì)使懷孕母鼠的后代血壓增加，并且與RAS 系統(tǒng)異常激活有關(guān)。

3.2.2 ACE2 作為RAS 保護(hù)軸重要成員和腸道氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)人體是有益的[26]，但另一方面作為SARS-Cov2 感染細(xì)胞的作用靶點(diǎn)對(duì)人類健康造成了巨大威脅。ACE2 受體不僅在心、肺、腦等器官有表達(dá)，在胃腸道也大量表達(dá)。因此腸道和GM 不僅參與SARS-CoV2 的感染[27]，還參與COVID-19 的預(yù)后[28]。SARS-CoV2 進(jìn)入細(xì)胞依靠病毒包膜和細(xì)胞膜的融合，介導(dǎo)這種融合依靠病毒包膜蛋白—三聚體刺突（S）糖蛋白。三聚體刺突（S）糖蛋白對(duì)ACE2 有高親和力，由S1 和S2 兩個(gè)功能亞基組成，分別促進(jìn)與宿主細(xì)胞的附著和與細(xì)胞膜的融合[29]。

COVID-19 患者GM 發(fā)生改變已經(jīng)被多項(xiàng)研究所證實(shí)[30]。改變的機(jī)制主要為：SARS-CoV2 可使ACE2 脫落，在沒(méi)有ACE2 的情況下，色氨酸不能被有效吸收，隨后抗菌肽分泌異常，微生物群改變[26]；其次是通過(guò)SARS-CoV2 與RAS 進(jìn)行交互作用[31]。除對(duì)消化系統(tǒng)有影響，由于ACE2 受體的廣泛分布，SARS-CoV2 幾乎會(huì)影響任何器官[32]。細(xì)胞因子風(fēng)暴和細(xì)胞免疫應(yīng)答被認(rèn)為是COVID-19 的主要發(fā)病機(jī)制[30，33]。GM 與不同器官之間復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致“腸-器官軸”的形成，例如腸-肺軸、腸-腦軸、腸-心軸、腸-肝-腎軸等。在這些軸內(nèi)，GM的不良改變可引起器官的病變。其中腸-肺軸指的是胃腸道和肺部之間免疫和炎癥的相互調(diào)節(jié)，而呼吸道和胃腸道黏膜上的微生物群相互作用充當(dāng)連接肺和腸的底物[34]。在COVID-19 患者中，腸道和肺部之間同樣有相似聯(lián)系[35]，即在SARS-CoV2感染下的腸-肺軸。SARS-CoV2 可以下調(diào)ACE2、限制ACE2 的功能，損害腸色氨酸的穩(wěn)態(tài)，引起腸道生態(tài)失調(diào)，從而通過(guò)腸-肺軸影響肺穩(wěn)態(tài)[36]，且SARS-CoV2 對(duì)帶有心血管疾病的患者造成更大的威脅。目前關(guān)于SARS-CoV2 與消化系統(tǒng)的聯(lián)系機(jī)制還有很多并不明確，研究GM 與ACE2 在SARSCoV2 感染中的作用，可以對(duì)SARS-CoV2 的傳播（是否通過(guò)糞口途徑）與COVID 的治療（通過(guò)調(diào)節(jié)菌群）提供新的見解。

3.2.3 血管緊張素I-轉(zhuǎn)換酶抑制肽（ACEIP）是一種從益生菌及其發(fā)酵產(chǎn)品中提取的生物活性肽,具有調(diào)節(jié)免疫和降低血壓的作用[37]。Xie 等[38]對(duì)自發(fā)性高血壓小鼠進(jìn)行了ACEIP 管飼實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠ACE2 和ACE2 受體的表達(dá)水平升高，血壓下降。Su 等[39]利用虛擬初篩法獲得了一種新型的ACEIP，其能夠通過(guò)與ACE 活性中心形成穩(wěn)定復(fù)合物、抑制ACE 發(fā)揮降壓作用。因此，可以得出ACEIP 具有抑制ACE 和上調(diào)ACE2 的作用，并且還具有抗氧化應(yīng)激和抗炎作用[40]。Dave 等[41]對(duì)胃腸道內(nèi)源性蛋白質(zhì)（GEP）進(jìn)行了體外研究，發(fā)現(xiàn)GEP可能是影響腸道功能的生物活性肽的重要來(lái)源。同時(shí)，探究不同益生菌及其發(fā)酵產(chǎn)生的ACEIP 對(duì)心血管系統(tǒng)影響也是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。

在RAS 和GM 領(lǐng)域中確實(shí)有許多值得探索的方向。隨著對(duì)局部RAS 參與臟器功能運(yùn)轉(zhuǎn)的研究不斷深入，我們可以更清楚地認(rèn)識(shí)GM 通過(guò)RAS 對(duì)臟器功能調(diào)節(jié)的機(jī)制，這將為我們提供更多的理解和治療疾病的方法。我們還探討了GM、RAS 與SARS-CoV2 之間的相互作用，包括在SARS-CoV2感染下的腸-肺軸。我們的研究也存在一些局限性：由于我們僅納入了WOS 數(shù)據(jù)庫(kù)中英文實(shí)驗(yàn)和綜述文章，可能會(huì)遺漏一些重要研究成果，這可能會(huì)影響本研究結(jié)果。