王衛(wèi)，王媛媛，年娟娟，王旭東

陜西航天醫(yī)院藥械科1、消化內(nèi)科2，陜西 西安 710025

雖然乙肝疫苗的發(fā)明減少了乙肝的患病率，但目前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的患病率仍然居高不下[1-2]，每年有超過750 000 人死于乙型肝炎[3-4]。目前乙肝的治療主要以抗病毒治療為主，其療效不甚理想。為此尋找有效的抗乙肝病毒藥物對(duì)于乙肝的治療具有重要的意義[5]。阿德福韋酯是一種核苷酸的類似物，作為單一療法抗病毒治療，能提供良好的治療效果。然而，一些長(zhǎng)期使用阿德福韋酯治療的CHB 患者在服用5 年后以高達(dá)70%的速率對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。這種耐藥性積蓄會(huì)導(dǎo)致抗病毒療效的降低，引起血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)水平的重新升高，肝功能衰竭，甚至死亡?？鄥A由苦參的干燥根或果實(shí)經(jīng)有機(jī)溶劑提取而成，屬于生物堿。早在2 000 多年前，苦參堿就被作為藥物使用。文字記載，苦參堿能祛濕利尿、抗病毒，因此是一味藥用價(jià)值極其廣泛的中草藥。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，血漿可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)、癌 胚 抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)的顯著升高與乙肝患者預(yù)后相關(guān)[6]。本研究將阿德福韋酯和苦參堿聯(lián)合應(yīng)用于乙肝患者的治療中，以探究其對(duì)乙肝患者的療效和sST2、CEA 及ALT 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月于陜西航天醫(yī)院就診的60 例慢性乙型病毒性肝炎患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為慢性乙型病毒性肝炎，并符合第八版外科學(xué)中乙型病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)無嚴(yán)重呼吸循環(huán)功能障礙；(3)均未合并其他類型病毒感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究中藥物過敏者；(2)半年內(nèi)進(jìn)行過抗病毒治療者；(3)藥物濫用或依賴者；(4)長(zhǎng)期服用抗纖維化藥物者；(5)酒精性、藥物性肝病或脂肪肝者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組30 例。兩組患者的性別、年齡、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBiL)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，ⅠNR)、肝功能分級(jí)(Child-Pugh)及身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMⅠ)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s,例(%)]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients[±s,n(%)]

組別對(duì)照組觀察組χ2/t值P值例數(shù)30 30男/女16/14 17/13 0.673 0.795年齡56.3±13.2 56.2±13.3 0.031 0.975 ALT(U/L)253.1±124.2 254.2±123.5 0.032 0.973 AST(U/L)157.3±118.1 157.5±118.2 0.014 0.989 ALB(g/L)35.7±7.4 36.4±7.6 0.363 0.722 TBiL(μmol/L)68.22±3.24 68.43±3.12 0.262 0.805 PT(s)13.1±3.9 13.0±3.7 0.102 0.926ⅠNR 1.1±0.3 1.2±0.4 1.113 0.276 Child-Pugh(分)7.6±2.3 7.5±2.4 0.162 0.872 BMⅠ(kg/m2)23.24±2.45 23.76±2.25 0.861 0.395

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)保肝治療、控制體質(zhì)量、糾正電解質(zhì)平衡、戒煙戒酒及營(yíng)養(yǎng)飲食。對(duì)照組患者實(shí)施阿德福韋酯治療(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058797，購(gòu)自葛蘭素史克有限公司)，口服，10 mg/次，1 次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予苦參堿(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20055634，中國(guó)金駝藥業(yè)有限責(zé)任公司)治療。用法：150 mg 加入5%濃度250 mL 的葡萄糖注射液，靜脈滴注，1 次/d。兩組患者連續(xù)治療3 個(gè)月并均隨訪3 個(gè)月，治療過程中患者若發(fā)生嚴(yán)重的肝腎功能受損，則立即停藥，監(jiān)測(cè)其具體的肝腎功能，并給予相應(yīng)的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)療效：根據(jù)患者治療3個(gè)月后的病毒指數(shù)(HBV-DNA)和肝功能的變化情況評(píng)價(jià)療效，分為顯效、有效和無效三個(gè)等級(jí)[7]。顯效：癥狀、體征明顯改善，ALT、AST 下降幅度＞50%，HBV DNA載量4～8log10；有效：癥狀、體征改善，ALT、AST 下降幅度＜50%，HBV-DNA 載量5～8log10；無效：癥狀、體征無改善，肝功能無改善或惡化，HBV DNA載量無變化?？傆行?(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。(2)sST2、CEA水平：治療前、治療3個(gè)月后抽取所有患者3～5 mL空腹靜脈血送檢，提取血清，采用生化分析儀檢測(cè)ALT 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELⅠSA)測(cè)定血清sST2和CEA水平，具體操作方法按照試劑盒(購(gòu)自上海強(qiáng)生生物技術(shù)有限公司)說明書進(jìn)行。(3)乙肝病毒(HBV) DNA 轉(zhuǎn)陰率：比較兩組患者治療3個(gè)月后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，其中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰為＜5×102·copies/mL。(4)并發(fā)癥：比較兩組患者治療期間的腹水、腹膜炎、肝腎綜合征、肝性腦病、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.455，P=0.020＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的sST2、CEA 及ALT 水平比較 兩組患者治療3個(gè)月后的sST2、CEA及ALT水平均明顯低于治療前，且觀察組患者的降低程度明顯大于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；見表3。

表3 兩組患者治療前后的sST2、CEA、ALT水平比較(±s)Table 3 Comparison of sST2,CEA,and ALT levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的sST2、CEA、ALT水平比較(±s)Table 3 Comparison of sST2,CEA,and ALT levels between the two groups before and after treatment(±s)

組別例數(shù)sST2(μg/mL) CEA(μg/L) ALT(U/L)對(duì)照組觀察組t值P值30 30治療前3.73±0.34 3.72±0.33 0.001 0.999治療3個(gè)月后0.62±0.04a 0.32±0.03a 32.863 0.001治療前1.73±0.26 1.72±0.25 0.152 0.880治療3個(gè)月后1.12±0.03a 0.94±0.02a 27.344 0.001治療前253.1±124.2 254.2±123.5 0.034 0.973治療3個(gè)月后93.57±10.13a 72.36±10.04a 8.145 0.001

2.3 兩組患者治療后的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較 治療3 個(gè)月后，觀察組患者的HBV DAN 轉(zhuǎn)陰率為53.33% (16/30)，明顯高于對(duì)照組的26.67% (8/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444，P=0.035)。

2.4 兩組患者的并發(fā)癥比較 治療期間，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的并發(fā)癥比較[例(%)]Table 4 Comparison of complications between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

苦參堿是傳統(tǒng)中草藥苦參的重要成分，它具有多種藥理作用，包括抗癌作用，以及κ-阿片類和μ-阿片受體激動(dòng)作用，廣泛用于治療病毒性肝炎，心律失常和皮膚炎癥等疾病[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明苦參堿具有良好的抗肝炎病毒作用，但其抗病毒作用的分子機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)：乙肝肝硬化患者經(jīng)苦參堿治療后NKG2D的表達(dá)水平均有所增加，而NK細(xì)胞NKG2A、NKp46 表達(dá)水平經(jīng)苦參堿治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)[9]，提示上調(diào)NK 細(xì)胞NKG2D 的表達(dá)可能是苦參堿治療乙肝相關(guān)性肝硬化的機(jī)制之一。

苦參堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似嘌呤，嘌呤直接抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制TNF釋放，從而減少壞死炎癥，阻斷肝細(xì)胞凋亡并阻斷肝纖維化。目前，苦參堿治療中國(guó)慢性乙肝患者的方案逐漸流行，并成為了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿治療可以為乙肝患者提供了一個(gè)安全有效的治療方案，包括對(duì)HBsAg陰性轉(zhuǎn)化率和流感樣癥狀的改善[10]。ST2是白細(xì)胞介素1 受體家族的成員，并且直接涉及肝炎的進(jìn)展[11]。研究表明，ST2能有效反映肝臟的炎癥程度，可作為慢性乙型病毒性肝炎肝臟損傷的標(biāo)志之一，且肝炎患者ST2水平顯著升高與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，說明ST2對(duì)臨床預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[12-13]。CEA是一組參與細(xì)胞黏附的高度相關(guān)的糖蛋白，CEA通常在健康成人的血液中以非常低的水平存在(約20 ng/mL)，CEA 升高受多種因素的影響，它與腫瘤等級(jí)成反比；分化良好的腫瘤分泌更多的CEA。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)CEA 水平在原發(fā)性肝癌診斷中具有一定的臨床價(jià)值[14]。作為肝臟中的重要酶類，ALT 一般存在于非線粒體中，HBV 作為引起乙型肝炎的關(guān)鍵因素，當(dāng)機(jī)體的肝細(xì)胞受損，可透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液，導(dǎo)致血清中的ALT 濃度上升，因此，血清ALT 濃度可作為評(píng)估肝臟受損的敏感性指標(biāo)[15]。

本研究中，兩組患者性別、年齡、肝功能等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但觀察組患者治療3 個(gè)月后的ST2、CEA 及ALT 水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明苦參堿結(jié)合阿德福韋酯治療能有效降低血清ST2、CEA、ALT 水平，XUE等[16]也在研究中得出相似結(jié)論，其原因可能與阿德福韋酯競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA 鏈的延長(zhǎng)中止，減緩了患者乙肝病毒的復(fù)制，降低了乙肝患者炎癥水平有關(guān)。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者的肝功能指標(biāo)改善、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和總有效率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明苦參堿結(jié)合阿德福韋酯能有效改善患者肝功能，與El-halim等[17]的研究結(jié)論相似，這可能與以下因素有關(guān)，即一是苦參堿能減輕肝臟炎癥活動(dòng)，膠原合成及抗肝纖維化進(jìn)程受到抑制；二是氧化苦參堿在結(jié)構(gòu)上類似于嘌呤，代謝過程中干擾HBV 和HCV的復(fù)制；三是苦參堿誘導(dǎo)干擾素及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加強(qiáng)了機(jī)體抗病毒效果。此外，在安全性方面，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明苦參堿結(jié)合阿德福韋酯并未增加患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有較高安全性。

綜上所述，苦參堿結(jié)合阿德福韋酯治療能有效降低血清sST2、CEA 及ALT 水平，并改善乙型病毒性肝炎患者治療效果，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。