曲萌，吳丹，李婧，蘇垠旭

寶雞市人民醫(yī)院中醫(yī)科，陜西 寶雞 721000

近年來，我國的肺癌發(fā)病率、致死率率均呈逐年升高趨勢，相關(guān)報(bào)道表明肺癌在惡性腫瘤中發(fā)生率、致死率高居首位，其中以非小細(xì)胞肺癌為主，占肺癌的90%以上[1]。臨床研究表明手術(shù)切除病灶、化療、放療等均治療非小細(xì)胞癌可取得一定效果，目前治療以化療為主，通過藥物對癌細(xì)胞的滅殺，提高晚期患者生存時(shí)間，但是對于癌細(xì)胞滅殺選擇性不是很高，患者機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞也可能隨著化療進(jìn)行而受到損傷，導(dǎo)致患者對化療帶來的損傷與痛苦不耐受從而放棄化療[2-3]。因此對于降低由化療所引發(fā)的毒副反應(yīng)的研究是熱點(diǎn)，但目前尚缺乏有實(shí)質(zhì)性的研究進(jìn)展。中醫(yī)認(rèn)為肺癌因虛致病、因虛致實(shí)，虛主要為氣虛、脾虛，實(shí)為痰凝、血淤、毒聚[4]。治療應(yīng)以益氣化痰是為主，解毒輔助治療，共奏益氣化痰、養(yǎng)陰清肺、清熱解毒的功效[5]。本研究通過探究益氣化痰解毒湯聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效及對臨床癥狀積分和毒副反應(yīng)的影響，以期為晚期非小細(xì)胞肺癌臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月至2022 年3 月寶雞市人民醫(yī)院收治的112例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)穿刺活檢、纖維支氣管鏡等病理組織學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌(Ⅲ期、Ⅳ期)；(2)患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間為3個(gè)月及以上；(3)患者卡氏評分(KPS)為75 分及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)合并神經(jīng)、免疫系統(tǒng)疾病者；(3)合并臟器功能障礙者；(4)合并凝血功能、血常規(guī)異常者；(5)對本研究藥物存在過敏患者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組各56例，兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情并簽訂知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups[n(%)，±s]

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)，±s]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups[n(%)，±s]

組別例數(shù)男/女年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)TNM分期疾病類型Ⅲ期觀察組對照組t/χ2值P值56 56 23(41.07)/33(58.93)26(46.43)/30(53.57)0.327 0.568 57.25±10.76 55.92±11.14 0.642 0.521 22.92±2.91 22.42±2.70 0.942 0.348 40(71.43)35(62.50)Ⅳ期16(28.57)21(37.50)1.009 0.315鱗癌19(33.93)11(19.64)腺癌28(50.00)33(58.93)細(xì)支氣管肺泡癌9(16.07)10(17.86)2.560 0.278

1.2 治療方法 對照組患者予以化療治療，于第1天與第8天予以吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105)靜脈滴注，劑量為1 000 mg/cm2；于第2～4天分3次予以患者順鉑(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20046375)靜脈滴注，劑量為75 mg/cm2?；熎陂g予以患常規(guī)止吐、保肝等輔助治療措施，21 d 為一個(gè)療程，連續(xù)治療兩個(gè)療程后停藥1 周。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化痰方。藥方組成：黃芪、北沙參30 g；西洋參、仙鶴草12 g；天冬、枳殼、浙貝母、枇杷葉15 g；七葉一枝花20 g，均有本院中藥房水煎制劑，每日1劑，共300 mL，分早晚兩次溫水送服，藥物服用與化療治療同步時(shí)間進(jìn)行。兩組患者均治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法 (1)近期療效：治療4 個(gè)療程后參照孫燕[6]的文獻(xiàn)評價(jià)療效。完全緩解：患者腫瘤病灶完全消失1周以上；部分緩解：患者腫瘤病灶大小減小50%以上1個(gè)月以上，但并未完全消失；穩(wěn)定：患者腫瘤病灶減小不足50%或增加不足25%；進(jìn)展：患者腫瘤病灶大小增加25%以上；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。(2)免疫功能：治療前及治療4個(gè)療程后采集患者外周靜脈血3 mL，于3 000 r/min 下離心5 min，流式細(xì)胞儀對患者外周血T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平進(jìn)行檢測，計(jì)算CD4+/CD8+的值，試劑盒選擇CD4-FⅠTC/CD8-PE/CD3-PerCP熒光單克隆抗體試劑盒，并檢測患者自然殺傷細(xì)胞(NK)。(3)臨床癥狀積分：治療前及治療1個(gè)療程、2個(gè)療程、3個(gè)療程和4個(gè)療程后，將患者癥狀按乏力氣短、自汗盜汗、舌脈等癥狀分別按照無、輕、中、重計(jì)0 分、1分、2分、3分進(jìn)行評價(jià)[7]。(4)生活質(zhì)量：治療4個(gè)療程后，參照卡氏評分(KPS)進(jìn)行評估，KPS評分增加10分以上為提高，低于10 分為穩(wěn)定，減少幅度高于10 分為降低。(5)不良反應(yīng)：治療4 個(gè)療程后記錄兩組患者整個(gè)治療周期的白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)降低、血小板(PLT)降低、血紅蛋白(Hb)降低、周圍性神經(jīng)感染、肝功能損傷、腎功能損傷、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2或Fisher 檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較 對照組患者治療過程中6例脫落，最終納入50例。觀察組患者的治療總有效率為64.29%，明顯高于對照組的42.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者的疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的近期療效比較[例(%)]Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的免疫功能比較 觀察組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 較同組治療前均明顯升高，且觀察組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)Table 3 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)Table 3 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ NK觀察組對照組t值P值56 50治療前54.14±4.14 54.01±4.07 1.626 0.871治療后61.75±4.13a 55.75±4.04 7.543 0.001治療前25.05±4.11 24.55±3.91 0.639 0.523治療后35.15±4.25a 26.17±4.41 10.668 0.001治療前28.63±3.58 27.81±2.76 1.308 0.193治療后28.78±3.61 28.16±2.81 0.978 0.330治療前0.78±0.02 0.77±0.04 1.654 0.101治療后1.14±0.10a 0.82±0.03 21.760 0.001治療前21.48±2.67 21.08±2.34 0.815 0.416治療后24.26±2.98a 22.02±2.54 4.139 0.001

2.3 兩組患者治療前后的臨床癥狀積分比較 治療4 個(gè)療程后，兩組患者各個(gè)療程的臨床癥狀積分均較治療前明顯降低，且觀察組患者的臨床癥狀積分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的臨床癥狀積分比較(±s，分)Table 4 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的臨床癥狀積分比較(±s，分)Table 4 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別觀察組對照組t值P值治療4個(gè)療程后16.39±3.61a 20.34±4.16a 5.233 0.001例數(shù)56 50治療前33.02±7.41 31.97±7.53 0.722 0.471治療1個(gè)療程后26.90±6.61a 28.34±6.87a 1.099 0.274治療2個(gè)療程后22.69±6.03a 26.77±6.43a 3.357 0.001治療3個(gè)療程后18.47±4.22a 23.56±4.94a 5.720 0.001

2.4 兩組患者治療后的生活質(zhì)量比較 治療4個(gè)療程后，觀察組患者的生活質(zhì)量提高率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=3.270，P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后的生活質(zhì)量比較[例(%)]Table 5 Comparison of quality of life between the two groups after treatment[n(%)]

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療4 個(gè)療程后，觀察組患者的WBC、PLT和Hb的降低率明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

3 討論

肺癌臨床主要以非小細(xì)胞癌為主，約為肺癌患者的80%，多數(shù)患者預(yù)后差，生存率低。目前臨床對于該病治療方式較多，最有效的治療方式為手術(shù)切除，但對于晚期患者，失去了手術(shù)最佳時(shí)間，多以化療為主[8]?；熓且环N通過藥物滅殺癌細(xì)胞，從而提高患者生存時(shí)間的方式，但這種藥物對癌細(xì)胞的選擇性一般，治療過程中可將機(jī)體內(nèi)部正常細(xì)胞滅殺，從而引發(fā)較多不良反應(yīng)[9]。中醫(yī)學(xué)理論依據(jù)患者臨床表現(xiàn)特點(diǎn)可將其劃分為“肺積”、“胸痛”、“肺脹”等特點(diǎn)，主要因氣機(jī)失宜，病性屬本標(biāo)實(shí)，以氣陰不足，痰濁瘀阻為主，晚期患者三焦功能氣虛陰傷，邪毒留滯[10]。益氣化痰解毒湯藥方中黃芪具有健脾益氣之功效；天冬具有化痰止咳、養(yǎng)陰清肺之功效；枳殼可益氣化痰、消痞止痛；浙貝母可化痰止咳、清熱散結(jié)；枇杷葉可枳殼、清肺熱等，諸藥聯(lián)用可發(fā)揮化痰清肺、扶正益氣抗癌、清熱解毒等功效[11-12]。

曹世霞等[13]研究對患者采用益氣化痰方與化療聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果表明有效率較單一采用化療患者顯著更高，這與本研究結(jié)果具有相似性。本研究結(jié)果表明觀察組有效率明顯更高，但兩組疾病控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示益氣化痰解毒湯藥與化療聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同增效，但均可有效控制疾病的發(fā)展。炎癥免疫狀態(tài)失衡一般會于疾病發(fā)生過程中均存在，T 細(xì)胞聯(lián)系體內(nèi)細(xì)胞方式多通過識別、傳遞抗原等，從而保障免疫系統(tǒng)平衡，其中CD3+、CD4+升高則表明機(jī)體免疫功能提升或機(jī)體病毒清除能力提高，而CD8+增多則可能提示免疫功能受損以及病毒清除能力下降等；NK 亦為目前臨床認(rèn)為免疫細(xì)胞中最為常見的抗腫瘤細(xì)胞[14]。本組研究對患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子進(jìn)行分析，結(jié)果顯示觀察組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK較同組治療前均明顯升高，對照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 明顯降低，而CD8+明顯升高；組間進(jìn)行比較CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK觀察組明顯更高，而CD8+明顯低于對照組，這與甄倩楠等[15]研究結(jié)果相似，提示益氣化痰解毒湯藥與化療聯(lián)合治療能改善患免疫功能。分析原因可能是現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪可調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，NK細(xì)胞活性從而被激發(fā)加強(qiáng)，具有較輕的抑癌、抗癌效果；西洋參可增強(qiáng)機(jī)體免疫力；天冬可通過免疫促進(jìn)發(fā)揮抑瘤效果；枇杷葉補(bǔ)陰可鎮(zhèn)咳、祛痰，同時(shí)枇杷葉分離出的化合物熊果酸等具有抗癌活性，枇杷葉三萜酸具有免疫調(diào)節(jié)作用；仙鶴草是一種凝血功能促進(jìn)的抗腫瘤鞣酸，并可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后1 個(gè)療程、2 個(gè)療程、3 個(gè)療程和4 個(gè)療程后，兩組患者的臨床癥狀積分均較治療前明顯降低，且觀察組患者的臨床癥狀積分明顯低于對照組，提示益氣化痰解毒湯藥聯(lián)合化療治療能顯著改善患者臨床癥狀積分，這與寧萬金等[17]研究結(jié)果具有相似性。KPS 評分可根據(jù)患者活能力動、疾病發(fā)展情況、生活自理程度等評估患者功能狀態(tài)與生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量提高率明顯高于對照組，這與王劍鋒等[18]研究相似，表明益氣化痰解毒湯藥與化療聯(lián)合治療可提升患者生活質(zhì)量，利于患者預(yù)后。分析原因是因?yàn)榛颊吲R床癥狀得以緩解，疾病治療有效率提高，日常生活功能、病理狀態(tài)等均隨之提高，進(jìn)而提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果還顯示對照組患者的WBC、PLT和Hb的降低率明顯高于觀察組，這與任東峰等[19]研究結(jié)果相似，提示益氣化痰解毒湯藥聯(lián)合治療安全性良好。

綜上所述，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化痰解毒湯應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者可協(xié)同增效，改善患者機(jī)體免疫功能與病情，安全性良好。但本研究也存在一定局限性，如樣本量較少，且僅為單一中心研究等，今后將擴(kuò)大樣本量后開展多中心隨機(jī)對照研究，以分析益氣化痰解毒湯聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的遠(yuǎn)期療效。