楊冰倩，姜姍姍，倪初蕾，郭書(shū)真，鄧振南，孫曉瑜

1.溫州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 修復(fù)科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 綜合科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 正畸科，浙江 溫州 325000；4.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒科遺傳代謝內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325027；5.溫州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 牙周科，浙江 溫州 325000

德朗熱綜合征（Cornelia de Lange syndrome， CdLS）是一種具有遺傳異質(zhì)性的多系統(tǒng)發(fā)育異常疾病。世界范圍內(nèi)CdLS的發(fā)病率為1/10 000～1/30 000[1]，表現(xiàn)為典型的面部特征[連眉和（或）拱形濃眉、長(zhǎng)睫毛、短鼻和（或）鼻孔前傾、長(zhǎng)人中、薄上唇、耳廓異常等]、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩及智力障礙等影響多器官的癥狀。以前CdLS的診斷主要基于識(shí)別典型的臨床表型[2]。盡管部分CdLS患者有某些基因的突變[3]，但大于25%具有典型臨床特征的CdLS患者無(wú)法檢測(cè)到上述基因突變，表明還有其他基因突變可能導(dǎo)致CdLS發(fā)生[4]。筆者報(bào)告1例以異常的口腔表現(xiàn)為主訴的非典型性CdLS，并提出RAX2基因可能作為CdLS的新候選基因。

1 病例資料

患者，女，15歲，2020年因“牙齒排列不齊”于溫州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院正畸科就診?；颊叱錾桂B(yǎng)時(shí)反復(fù)嘔吐，剖腹探查時(shí)發(fā)現(xiàn)患有先天性腸梗阻、腸穿孔（見(jiàn)圖1A）。1個(gè)月后前往復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院就診，確診為先天性巨結(jié)腸，并進(jìn)行了胃腸道手術(shù)，術(shù)后腹部可見(jiàn)3處瘢痕（見(jiàn)圖1B）。患者后轉(zhuǎn)診至牙周科，主訴為牙齒松動(dòng)和上前牙牙肉退縮1年。否認(rèn)家族中有類似患者。面容檢查發(fā)現(xiàn)患者存在拱形濃眉，鼻孔前傾，嘴角下彎，耳朵檢查未見(jiàn)明顯異常（見(jiàn)圖2A）?；颊?歲時(shí)被診斷為左上瞼下垂及弱視，經(jīng)手術(shù)后好轉(zhuǎn)（見(jiàn)圖2B）。患者四肢短小，雙側(cè)手指和腳趾屈指畸形（見(jiàn)圖2C、圖2D）。體格檢查：頭圍47 cm，身高149 cm，體質(zhì)量32.2 kg，智商100。患兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，身高低于同年齡、同性別正常人群身高P25（75%以上的同年齡、同性別的正常兒童身高高于患兒）；體質(zhì)量低于同年齡、同性別正常人群體質(zhì)量P10（90%以上的同年齡、同性別的正常兒童體質(zhì)量大于患兒），見(jiàn)圖3。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、骨代謝相關(guān)激素水平、骨密度、心臟B超均未見(jiàn)明顯異常。母孕期否認(rèn)放射性物質(zhì)及毒物接觸史；否認(rèn)寵物接觸史?；颊呦灯淠赣H第1胎第1產(chǎn)，妊娠35周時(shí)順產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量2 450 g。其父母否認(rèn)有家族性系統(tǒng)疾病史，否認(rèn)近親結(jié)婚。

圖1 既往影像及胃腸道手術(shù)術(shù)后表現(xiàn)

圖2 患者面容及四肢檢查

圖3 口內(nèi)照片及全景片

進(jìn)一步對(duì)患者血液中分離的DNA進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，結(jié)果顯示存在RAX2基因雜合突變：在76號(hào)核苷酸由腺嘌呤A變?yōu)樾叵汆堰蔜（c.76A＞T）的雜合突變，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生無(wú)義突變（p.K26X），見(jiàn)圖4。根據(jù)CdLS國(guó)際共識(shí)和臨床特征評(píng)分[5]，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及分子診斷，該患者可被診斷為非典型CdLS（見(jiàn)圖5A、圖5B）。

圖4 RAX2基因的Sanger測(cè)序，確定患者及其家庭成員中是否存在c.76AT突變

圖5 CdLS診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 討論

CdLS是一種影響多器官的遺傳性疾病，發(fā)病率較高。筆者報(bào)道了1例15歲的女性患者，其在12歲時(shí)因牙齒松動(dòng)于我科就診。在口腔檢查中，發(fā)現(xiàn)患者有與CdLS表現(xiàn)一致的嚴(yán)重先天性異常，包括面部特征（拱形濃眉、長(zhǎng)睫毛、左上眼瞼下垂及弱視、鼻孔前傾、嘴角下彎）、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、先天性巨結(jié)腸以及主要涉及手和腳的骨骼異常，綜合表現(xiàn)為非典型CdLS。然而，在已知的CdLS相關(guān)基因中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變。但在全外顯子組測(cè)序上發(fā)現(xiàn)了RAX2基因突變，可能成為CdLS的致病基因。

CdLS的臨床特征在患者個(gè)體之間差異很大。CdLS患者表現(xiàn)為不同程度的智力殘疾，其中一小部分在正常范圍[5]，筆者報(bào)告的該例患者智力正常。此外，KLINE等[6]發(fā)現(xiàn)CdLS患者的外觀可能隨著年齡而改變。雖然該例患者嘴角下彎仍然存在，但CdLS特有的長(zhǎng)人中表型似乎不明顯。也許是隨著年齡的增長(zhǎng)，面部失去了它特有的外觀。

關(guān)于CdLS的臨床表現(xiàn)，口腔面部和牙齒體征報(bào)道較為局限，多集中于嘴角下彎、上腭高拱、小頜畸形、缺牙和牙齒遲萌[7]。本例患兒有12顆恒牙缺失，與之前報(bào)道的病例相比，該患者牙槽骨吸收在4年內(nèi)明顯加重，這與其良好的口腔衛(wèi)生不相符。牙槽骨丟失極有可能是由咬合創(chuàng)傷引起的?；颊叽嬖谏罡玻錇橐Ш蟿?chuàng)傷的危險(xiǎn)因素[7]。此外，該患者出現(xiàn)下頜肌肉收縮，這可能與深覆及之后的咬合創(chuàng)傷密切相關(guān)。然而，也有CdLS患者被報(bào)道有開(kāi)的臨床表現(xiàn)[8]，這與本患者深覆的表現(xiàn)相反。因此，CdLS患者的咬合關(guān)系各不相同，但均明顯影響患者口腔形態(tài)、功能及穩(wěn)定。

口腔檢查和及時(shí)干預(yù)對(duì)于CdLS患者較為關(guān)鍵。本例患者在顱面生長(zhǎng)發(fā)育完成前，已使用間隙保持器來(lái)恢復(fù)功能和美觀。然而，患者未能在2019年及時(shí)轉(zhuǎn)診到正畸科進(jìn)行咬合調(diào)整，否則可能避免嚴(yán)重的牙槽骨丟失。治療效果為該患者咬合創(chuàng)傷引起的牙槽骨破壞提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。2021年開(kāi)始的正畸治療有效地調(diào)整了咬合，防止了進(jìn)行性的牙槽骨吸收。正畸治療可以糾正錯(cuò)和關(guān)閉間隙，從而為牙齒提供支持和保留[9]。該患者應(yīng)制作并經(jīng)常更換活動(dòng)矯治器，直到顱面生長(zhǎng)發(fā)育結(jié)束，以利于后續(xù)口腔修復(fù)[10]。在CdLS兒童的牙科管理中，兒童牙醫(yī)的預(yù)防專業(yè)知識(shí)、行為管理的技能，以及把握時(shí)機(jī)及時(shí)轉(zhuǎn)診到相應(yīng)?？七M(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。

CdLS的口腔表現(xiàn)主要包括嘴角下彎、上腭高拱、小頜畸形、少牙和牙齒遲萌。上述口腔癥狀顯著影響患兒美觀、咀嚼及心理健康[11]。大多數(shù)情況下，少牙癥是在定期的口腔檢查中診斷出來(lái)的。因此，嬰幼兒萌出第一顆乳牙后即可行第一次口腔檢查，建立口腔健康檔案，最晚不應(yīng)超過(guò)1歲，之后每3～6個(gè)月進(jìn)行常規(guī)口腔檢查[12]。目前對(duì)于少牙癥尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的方法，需要多學(xué)科的參與，例如通過(guò)正畸治療關(guān)閉缺牙間隙或通過(guò)臨時(shí)修復(fù)待成年后冠橋修復(fù)或種植修復(fù)[11]。當(dāng)口腔醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患兒存在上腭高拱、小頜畸形等癥狀時(shí)，應(yīng)盡早行正畸及手術(shù)治療[13]。對(duì)牙酸蝕癥、牙齦炎、牙周病以及齲齒等牙齒問(wèn)題的治療也應(yīng)予以適當(dāng)處理及早期口腔預(yù)防[14]。對(duì)于確診CdLS的患兒，根據(jù)國(guó)際共識(shí)聲明，需按臨床特征隨訪。根據(jù)系統(tǒng)受累程度不同，患兒的隨訪時(shí)間也不同。一般情況下，青少年期及成年期隨訪頻率為每年1次或每3～5年1次，嬰兒期及兒童早期或特殊情況下均應(yīng)增加隨訪頻率。同時(shí)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作，以及重視與學(xué)校家庭的協(xié)作，對(duì)存在心理問(wèn)題的患兒及早地進(jìn)行干預(yù)[5]。

研究報(bào)道，與黏連蛋白復(fù)合體相關(guān)的基因（NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8）變異與CdLS有關(guān)[7]。然而，并非所有的臨床確診病例均能檢測(cè)出上述基因變異，這表明CdLS存在其他致病基因。該患者有多種CdLS表型，然而未能檢測(cè)到已報(bào)道的CdLS相關(guān)基因。但在全外顯子組測(cè)序上發(fā)現(xiàn)了RAX2基因突變。據(jù)報(bào)道，RAX2基因在眼睛退行性疾病中起著至關(guān)重要的作用[15]，這可能解釋患者左側(cè)眼瞼下垂和弱視的表現(xiàn)。

本病例的局限性在于缺少幼兒期及兒童期照片，且患者未能較早進(jìn)行口腔干預(yù)，或可能避免牙槽骨進(jìn)行性喪失。盡管存在局限性，該臨床報(bào)告提出了CdLS新的口腔癥狀，并指出RAX2可能作為CdLS的新候選基因。隨著診斷和治療技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)會(huì)有更多CdLS患者的口腔表現(xiàn)和遺傳信息被報(bào)道，從而減少CdLS的漏診、誤診，避免因延誤診斷而錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)。