張立 綜述 項(xiàng)奕 林浩添 審校

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院眼科 分子診斷湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,武漢 430014;2中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東省眼科視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣州 510060

白內(nèi)障是全球首位可逆性致盲眼病,白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)是目前最有效的治療方式[1]。白內(nèi)障術(shù)后視覺功能的恢復(fù),包括遠(yuǎn)視力、近視力、像差、眩光、調(diào)節(jié)能力、對(duì)比敏感度等一直都是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)[2-3];近年來,白內(nèi)障術(shù)后腦功能的恢復(fù)也越來越受到大家的重視。白內(nèi)障手術(shù)不僅可以提高患者的視覺功能,而且能改善大腦的功能和結(jié)構(gòu),但相關(guān)分子機(jī)制尚不清楚。本文將根據(jù)眼和大腦的相互關(guān)系,針對(duì)白內(nèi)障術(shù)后視覺重建對(duì)大腦功能和結(jié)構(gòu)的影響及其潛在的分子機(jī)制進(jìn)行綜述及討論。

1 眼和大腦的關(guān)系及相互影響

眼和大腦密切相關(guān),且在多種病理、生理狀況下相互影響或同步變化[4-6]。從解剖上來講,視網(wǎng)膜和視神經(jīng)是大腦顱外段的延伸;從功能上來說,人體絕大部分的外界信息是通過視覺輸入獲得的,立體視覺、形式知覺等視覺功能與智力發(fā)展高度相關(guān)[7]。眼病患者不僅出現(xiàn)視覺功能的減退或喪失,大腦皮層(包括視覺及其他皮層)的功能亦出現(xiàn)明顯異常。研究表明,眼病患者(主要包括青光眼、白內(nèi)障、角膜疾病、視網(wǎng)膜疾病等)患阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5～9.5倍[8];弱視患者額葉皮層、視皮層、后頂葉區(qū)及額葉皮層的功能連接均存在明顯異常[9];開角型青光眼患者顳葉、枕葉、梭回、中央前回、中央后回及小腦前葉與初級(jí)視皮層的功能連接呈顯著性下降[10]。

老齡化常伴有年齡相關(guān)性白內(nèi)障的發(fā)生及大腦功能、結(jié)構(gòu)的減退。隨著全球老齡化的到來,白內(nèi)障已經(jīng)成為老年人群常見的眼部疾患,很多白內(nèi)障患者因未及時(shí)獲得治療而致盲[11]。晶狀體的老化及混濁不僅嚴(yán)重?fù)p害老年患者的視覺功能,而且嚴(yán)重影響其身心健康及大腦功能。白內(nèi)障患者因其社會(huì)活動(dòng)受限,經(jīng)常表現(xiàn)出各種負(fù)性情緒和反常行為,甚至出現(xiàn)抑郁癥等心理疾患[12],很多患者的認(rèn)知功能和睡眠質(zhì)量均出現(xiàn)顯著下降[13-14]。Hall等[15]通過馬蒂斯器質(zhì)性精神綜合征篩查檢查發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障患者的評(píng)分明顯高于未患白內(nèi)障的患者,更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。本研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者及正常人群腦部的功能性磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者大腦結(jié)構(gòu)和功能均顯著減退,與正常人群相比,白內(nèi)障患者負(fù)責(zé)認(rèn)知功能的前扣帶回區(qū)的灰質(zhì)體積(腦結(jié)構(gòu))明顯縮小,且患者頂下小葉和腦干的低頻振幅值(腦功能)均顯著下降[7]。

2 白內(nèi)障術(shù)后視覺重建促進(jìn)大腦功能和結(jié)構(gòu)的恢復(fù)

白內(nèi)障術(shù)后視覺重建可促進(jìn)大腦功能恢復(fù)。Kheirkhah等[13]研究發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障術(shù)后3個(gè)月,患者的老年抑郁量表評(píng)分顯著降低,簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分(Mini-Mental State Examination,MMSE)顯著提高;Ishii等[16]通過國(guó)家眼科研究所視功能問卷和MMSE評(píng)估發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障術(shù)后患者視覺功能和認(rèn)知狀況均顯著提高,且兩者之間呈明顯正相關(guān)。

白內(nèi)障術(shù)后視覺重建亦會(huì)促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)的改善。Lou等[17]研究發(fā)現(xiàn),單眼白內(nèi)障患者術(shù)后視皮層灰質(zhì)體積明顯增大。本課題組前期的臨床研究發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障術(shù)后6個(gè)月,白內(nèi)障患者的大腦結(jié)構(gòu)顯著改善,患者視覺相關(guān)區(qū)域(距狀溝)、認(rèn)知區(qū)域(扣帶回前部)、情感區(qū)(額葉)、軀體感覺區(qū)(中央后回)、軀體運(yùn)動(dòng)區(qū)(中央前回)等腦區(qū)的灰質(zhì)體積均明顯增大[7]。

然而,白內(nèi)障術(shù)后視覺重建對(duì)大腦功能和結(jié)構(gòu)影響的分子機(jī)制尚不清楚。近年來,伽馬振蕩和內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(intrinsically photoreceptive ganglion cells,ipRGCs)對(duì)大腦功能和結(jié)構(gòu)的影響越來越受到研究者的重視和關(guān)注。Iaccarino等[18]研究發(fā)現(xiàn),采用40 Hz的閃爍光進(jìn)行視覺刺激能激發(fā)視皮層區(qū)的伽馬振蕩,降低腦脊液中β淀粉樣蛋白酶(β-amyloid protein,Aβ)的表達(dá)水平,改善大腦的功能和結(jié)構(gòu),延緩或治療AD。ipRGCs作為視網(wǎng)膜上的光感受器細(xì)胞,對(duì)藍(lán)光(波長(zhǎng)<500 μm的可見光)敏感,通過視網(wǎng)膜下丘腦纖維束將光照信息傳遞至下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)[19-20],通過多突觸傳導(dǎo)途徑調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌功能(包括刺激松果體分泌褪黑素),從而調(diào)節(jié)生物節(jié)律,改善睡眠質(zhì)量,提高認(rèn)知水平[21-23]。

老年患者白內(nèi)障的形成及加重或?qū)⒂绊懫潴w內(nèi)褪黑素的分泌,而白內(nèi)障術(shù)后大腦功能和結(jié)構(gòu)的恢復(fù)可能與體內(nèi)褪黑素分泌的增加密切相關(guān)。研究表明,眼部屈光間質(zhì)混濁對(duì)短波長(zhǎng)光線的阻擋作用更為明顯。當(dāng)白內(nèi)障形成或加重時(shí),會(huì)導(dǎo)致晶狀體對(duì)短波長(zhǎng)光線(如藍(lán)光)的透光程度顯著下降,嚴(yán)重影響ipRGCs對(duì)藍(lán)光的有效吸收,從而導(dǎo)致褪黑素分泌的異常,引發(fā)睡眠障礙、情緒異常、認(rèn)知減退等相關(guān)問題[14,24]。眾多老年患者可能因視力欠佳,更傾向于室內(nèi)活動(dòng),更加降低了藍(lán)光對(duì)ipRGCs的有效刺激,導(dǎo)致其體內(nèi)褪黑素分泌的減少。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)增加光線照射,尤其是藍(lán)光光源,可顯著增加腦內(nèi)5-羥色胺的水平,恢復(fù)夜間褪黑素的分泌水平,減輕失眠和抑郁,改善情緒和認(rèn)知功能[25-26]。因此,當(dāng)用透明的人工晶狀體置換混濁的晶狀體時(shí),白內(nèi)障手術(shù)將顯著提高患者眼部對(duì)藍(lán)光的透光率,調(diào)節(jié)其體內(nèi)褪黑素的分泌。Shenshen等[27]的研究充分證實(shí)了這一點(diǎn),該研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障術(shù)后患者體內(nèi)褪黑素分泌明顯增加,睡眠和認(rèn)知功能顯著改善。此外,藍(lán)光對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜亦具有一定的毒性作用,藍(lán)光照射產(chǎn)生的自由基會(huì)加速視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的損傷及凋亡,引發(fā)或加重黃斑病變,提高脈絡(luò)膜黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[28-30]。藍(lán)光在調(diào)節(jié)人體正常的生理功能中發(fā)揮重要的作用,其缺乏可能導(dǎo)致其他的不良影響,藍(lán)光應(yīng)用仍是當(dāng)前研究爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

3 白內(nèi)障術(shù)后視覺重建影響大腦功能和結(jié)構(gòu)的潛在分子機(jī)制

與同為退行性疾病的AD相似,白內(nèi)障的發(fā)生及術(shù)后眼、腦功能改變可能與Aβ相關(guān)。作為2種年齡相關(guān)性疾病的典型代表,彼此之間關(guān)系密切。從起源上來講,晶狀體和腦組織均起源于外胚層;從分子機(jī)制上講,Aβ在白內(nèi)障和AD的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。Aβ是β-淀粉樣前體蛋白的一種降解產(chǎn)物,是AD老年斑的主要成分(主要包括Aβ1-40和Aβ1-42 2種亞型)[31]。腦內(nèi)Aβ的聚集和沉積會(huì)促進(jìn)軸突損傷、突觸丟失、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及神經(jīng)元纖維纏結(jié),從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡,引發(fā)AD的形成[32-33]。晶狀體細(xì)胞內(nèi)Aβ能促進(jìn)αB晶狀體蛋白聚集,形成沉淀并影響光折射率,加速白內(nèi)障的形成[34]。近年來,有研究進(jìn)一步證實(shí)了AD與白內(nèi)障的相關(guān)性。Goldstein等[35]研究發(fā)現(xiàn),在AD患者的晶狀體和腦組織中均能

檢測(cè)到Aβ,而且通過電子致密物沉淀定位檢查發(fā)現(xiàn),AD患者的晶狀體核上部纖維細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)Aβ免疫反應(yīng)性明顯增強(qiáng)。

褪黑素的生成受白內(nèi)障手術(shù)前后光信號(hào)成分與強(qiáng)度刺激影響,可能通過影響Aβ的聚集和沉積,在眼、腦作用通路中發(fā)揮作用。目前,褪黑素對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療作用及其相關(guān)機(jī)制己被廣泛研究。AD患者腦脊液和血清中褪黑素水平大幅降低[36],補(bǔ)充褪黑素能減輕AD動(dòng)物模型和患者Aβ的異常累積、神經(jīng)元變性、神經(jīng)炎癥反應(yīng)及記憶損傷。因此,褪黑素及其受體激動(dòng)劑被認(rèn)為可能是治療AD的潛在藥物[37]。褪黑素治療AD的作用機(jī)制主要包括:(1)增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)的功能;(2)激活抗氧化酶,減少自由基產(chǎn)生;(3)減少Aβ產(chǎn)生,對(duì)抗Aβ的神經(jīng)毒性;(4)抑制tau蛋白過度磷酸化,阻止神經(jīng)細(xì)胞退行性改變;(5)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[38-40]。因此,白內(nèi)障術(shù)后患者體內(nèi)褪黑素的增加可能會(huì)抑制或減緩大腦神經(jīng)細(xì)胞的退行性改變。

Reelin和Notch信號(hào)通路可能在白內(nèi)障術(shù)后眼、腦功能協(xié)作中發(fā)揮作用。Reelin和Notch通路是目前研究褪黑素對(duì)AD大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的熱點(diǎn)。研究顯示,AD患者神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂可能與Reelin信號(hào)通路異常密切相關(guān)[41-42]。在轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中,Reelin蛋白表達(dá)的降低會(huì)促進(jìn)tau蛋白過度磷酸化,增加Aβ生成[43]。而褪黑素能激活Reelin相關(guān)通路,增強(qiáng)突觸可塑性、抑制tau蛋白過度磷酸化,減少Aβ產(chǎn)生[44-45],預(yù)防認(rèn)知功能減退,減少相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn),Notch信號(hào)通路在調(diào)節(jié)神經(jīng)、突觸可塑性、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)以及人腦的記憶和學(xué)習(xí)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[46-49]。褪黑素能增強(qiáng)神經(jīng)核糖核酸結(jié)合蛋白Musashil的功能,通過抑制Numb(Notch 1抑制劑)的翻譯過程,激活Notch1信號(hào),完成神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[50]。此外,褪黑素還可通過干擾淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein,APP)的完全成熟,抑制正?？扇苄訟PP的分泌,有效減少Aβ的生成和沉積[51]。因此,我們推測(cè),白內(nèi)障術(shù)后視覺重建通過增強(qiáng)ipRGCs對(duì)藍(lán)光的有效輸入,調(diào)節(jié)體內(nèi)褪黑素的生成,從而可能激活相關(guān)分子通路(圖1),減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡,重塑大腦的功能和結(jié)構(gòu)。

圖1 白內(nèi)障術(shù)后視覺重建促進(jìn)大腦功能和結(jié)構(gòu)改變的潛在分子機(jī)制 白內(nèi)障術(shù)后視覺重建可能通過增加ipRGCs對(duì)藍(lán)光的有效傳輸,刺激SCN,調(diào)節(jié)松果體分泌褪黑素,激活Reelin[52]或Notch信號(hào)通路[53],減少細(xì)胞凋亡,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù),實(shí)現(xiàn)大腦重塑 ipRGCs:內(nèi)在光敏性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞;SCN:下丘腦視交叉上核

綜上,白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶狀體的植入不僅可改善患者的視覺功能,而且可影響患者大腦的功能和結(jié)構(gòu)。盡管有研究發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障術(shù)后視覺重建能部分逆轉(zhuǎn)大腦結(jié)構(gòu)和功能的衰退,但相關(guān)分子機(jī)制尚未被證實(shí)。期待在不久的將來,我們能揭示白內(nèi)障術(shù)后視覺重建對(duì)大腦功能和結(jié)構(gòu)影響的分子機(jī)制,為大腦重塑尋求新的思路和方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突