賀美男 弭寶月 祝穎 劉琳 張子瑜 杜蓓 魏瑞華

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 眼視光學(xué)院 眼科研究所 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市分中心 天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津300384

近視已成為一項(xiàng)影響全球的公共衛(wèi)生健康問題,根據(jù)近視流行病學(xué)分析,預(yù)計(jì)到2050年,全球總體近視患病率將達(dá)49.8%,其中高度近視將達(dá)9.8%[1-2]。據(jù)報(bào)道,2020年中國兒童青少年總體近視率為52.7%,小學(xué)、初中、高中近視率分別為35.6%、71.1%和80.5%,高度近視相關(guān)眼病的發(fā)生率也逐漸升高[3-4]。近視防控已引起了全球視覺健康專家們的高度重視[5-6]。目前近視的防控方法多種多樣,包括角膜塑形鏡、離焦框架眼鏡、周邊離焦設(shè)計(jì)的角膜接觸境的配戴以及藥物的應(yīng)用等。多項(xiàng)臨床研究和Meta分析顯示,低濃度阿托品滴眼液點(diǎn)眼是目前近視防控的有效方法之一[7-8]。有研究顯示,阿托品滴眼液控制近視的效果呈濃度依賴性,然而停藥后阿托品滴眼液質(zhì)量濃度越高,近視反彈也越嚴(yán)重,并認(rèn)為0.01%阿托品滴眼液在保持近視控制效果的同時其不良反應(yīng)發(fā)生率較低[9-10]。一項(xiàng)關(guān)于中國兒童的隨機(jī)對照研究也證明了0.01%阿托品滴眼液在近視防控中具有較好的有效性和安全性[11]。一項(xiàng)關(guān)于中國香港兒童近視控制的研究顯示,0.05%阿托品滴眼液控制近視的效果優(yōu)于0.01%阿托品,但其對瞳孔和調(diào)節(jié)的影響稍大于0.01%阿托品[12]。也有研究顯示,降低0.02%阿托品滴眼液的給藥頻次與增加0.01%阿托品給藥頻次對兒童近視防控的效果相當(dāng),且不良反應(yīng)的程度和發(fā)生率均無明顯改變[13]。然而,目前關(guān)于阿托品滴眼液劑量和給藥頻次的方法和效果研究的結(jié)論仍未完全明確。本研究擬探討不同濃度和給藥頻次阿托品短期點(diǎn)眼對兒童眼部參數(shù)和安全性的影響,為阿托品滴眼液近視防控方案的制定提供參考依據(jù)。

表1 各組受試者基線特征比較(x±s)Table 1 Comparison of demographic characteristics among three groups (x±s)組別例數(shù)/眼數(shù)年齡(歲)SER(D)BCVA(LogMAR)眼壓(mmHg)瞳孔直徑(mm)AMP(D)0.01%阿托品組24/248.67±1.79-1.88±1.250.00±0.0018.67±2.485.59±0.4812.94±3.020.02%阿托品組24/248.33±1.97-1.90±1.800.00±0.0117.09±2.645.35±0.7613.25±2.810.04%阿托品組24/248.83±2.04-2.02±1.540.00±0.0018.58±2.935.65±0.4313.42±2.57F值0.420.062.092.601.750.18P值0.660.940.130.080.180.84組別例數(shù)/眼數(shù)NPC(cm)近視力(LogMAR)AL(mm)NIBUTfirst(s)NIBUTaverage(s)TMH(mm)OSDI評分0.01%阿托品組24/244.83±1.750.01±0.0324.28±0.899.42±7.0011.98±6.700.19±0.033.87±1.800.02%阿托品組24/244.25±0.620.00±0.0224.18±0.818.01±2.9510.80±3.030.19±0.034.27±1.890.04%阿托品組24/244.42±0.900.02±0.0424.55±0.708.28±5.9510.71±6.300.18±0.053.77±2.89F值0.761.101.350.430.380.420.33P值0.470.340.270.650.680.660.72 注:(單因素方差分析) SER:等效球鏡度;BCVA:最佳矯正視力;AMP:調(diào)節(jié)幅度;NPC:集合近點(diǎn);AL:眼軸長度;NIBUTfirst:首次淚膜破裂時間;NIBUTaverage:平均淚膜破裂時間;TMH:淚河高度;OSDI:眼表疾病指數(shù) 1 mmHg=0.133 kPa Note:(One-way ANOVA) SER:spherical equivalent refraction;BCVA:best corrected visual acuity;AMP:amplitude of accommodation;NPC:near point of convergence;AL:axial length;NIBUTfirst:first none-invasive tear break-up time;NIBUTaverage:average none-invasive tear break-up time;TMH:tear meniscus height;OSDI:Ocular Surface Disease Index 1 mmHg=0.133 kPa

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)方法,連續(xù)納入2020年12月至2022年1月在天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院就診的近視及近視前期兒童72例72眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡6～12歲,等效球鏡度(spherical equivalent refraction,SER)為0.00～-6.00 D;(2)順規(guī)散光≤1.50 D,逆規(guī)散光≤0.75 D;(3)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)不低于0.1(LogMAR);(4)既往僅采用單焦點(diǎn)框架眼鏡矯正屈光不正;(5)除屈光不正外,無其他眼部器質(zhì)性病變;(6)近90 d內(nèi)未使用過毒蕈堿受體拮抗劑類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往使用低濃度阿托品滴眼液或角膜塑形鏡等近視防控方法者;(2)不能完成全部隨訪者。需雙眼同時滿足入組標(biāo)準(zhǔn),選取右眼為研究眼。采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者隨機(jī)分為0.01%阿托品組、0.02%阿托品組和0.04%阿托品組,每組24例24眼。各組基線數(shù)據(jù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[批文號:2020KY(L)-51],所有受試者及監(jiān)護(hù)人進(jìn)入研究隊(duì)列前均充分了解本研究實(shí)施方法和目的,并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1阿托品滴眼液藥物的制備和發(fā)放 0.01%、0.02%、0.04%阿托品滴眼液均由沈陽興齊眼藥股份有限公司提供,滴眼液包裝完全一致,分別放入3個黑色密封袋中,袋子外標(biāo)明藥物濃度,按照分組結(jié)果發(fā)放藥物,滴眼液由同一醫(yī)師保管發(fā)放,僅發(fā)放藥物的醫(yī)師知曉藥物濃度。

1.2.2用藥方法 根據(jù)分組分別應(yīng)用相應(yīng)濃度阿托品滴眼液雙眼點(diǎn)眼1滴后每10 min測量1次瞳孔直徑,至連續(xù)3次瞳孔直徑不再變化時,重新測量各組眼部參數(shù),記錄為單次用藥后數(shù)據(jù)。第1周時各組分別使用對應(yīng)濃度阿托品滴眼液點(diǎn)雙眼每晚1次,第2周時0.01%阿托品及0.02%阿托品組將用藥頻率改為每日早晚各1次,0.04%阿托品組保持每晚1次。

1.2.3眼科相關(guān)檢查方法及評價指標(biāo) 各組受試者分別于用藥前、單次用藥后、用藥后1周和用藥后2周接受檢查。所有檢查均在上午8:00-11:00完成。各檢查方法操作步驟如下:(1)屈光度 在小瞳孔下測量,首先采用自動電腦驗(yàn)光儀(KR-800,日本Topcon公司)分別對雙眼進(jìn)行測量,每眼測量3次,每次測量誤差不超過-0.50 D,之后由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的驗(yàn)光師采用綜合驗(yàn)光儀按照標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)光流程進(jìn)行主覺驗(yàn)光,并記錄SER及BCVA;(2)瞳孔直徑 在固定照明度下,使用客觀瞳孔測量儀(SN-M000716,美國OASIS公司)進(jìn)行測量,囑受試者直視測量儀中的視標(biāo),根據(jù)測量儀中的刻度線讀出瞳孔直徑,重復(fù)測量3次,取平均值;(3)調(diào)節(jié)幅度(amplitude of accommodation,AMP) 在遠(yuǎn)用屈光度全矯狀態(tài)下使用推進(jìn)法測量AMP,囑受試者注視近視力卡上最佳視力上一行單個視標(biāo),逐漸移近視力卡,當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)模糊時立即告知檢查者,記錄視力卡所在位置,該位置到被檢眼距離的倒數(shù)即為AMP,重復(fù)測量3次,取平均值;(4)近視力 檢查距離33 cm,在遠(yuǎn)用屈光度全矯狀態(tài)下使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)近視力表用遮眼板擋住對側(cè)眼進(jìn)行測量,由受試者依次讀出視標(biāo)開口方向,直到同一行讀錯2個視標(biāo)為止,其上一行對應(yīng)的視力值為該眼的NVA;(5)生物學(xué)測量 使用Lenstar-900(瑞士?？?斯特萊特股份公司)測量眼部生物學(xué)參數(shù),測量期間囑受試者注視前方小紅點(diǎn),每眼測量3次,取平均值,眼軸長度(axial length,AL)每次測量誤差不超過0.05 mm;(6)淚液評估 采用非侵入性眼表綜合分析儀(Keratograph 5M,德國OCULUS公司)對眼表淚液進(jìn)行評估,包括首次淚膜破裂時間(first none-invasive tear break-up time,NIBUTfirst)、平均淚膜破裂時間(average none-invasive tear break-up time,NIBUTaverage)和淚河高度(tear meniscus height,TMH);(7)標(biāo)準(zhǔn)眼表疾病指數(shù)(Ocular Surface Disease Index,OSDI)問卷調(diào)查 在國際干眼小組制定的OSDI問卷基礎(chǔ)上進(jìn)行改良,內(nèi)容包括視疲勞、用眼不適、畏光、眼干澀、身體不適等21個相關(guān)問題,每個問題均有4個選項(xiàng),包括從不、偶爾、經(jīng)常和頻繁,分別記作0、1、2、3分,根據(jù)受試者回答的題數(shù)和每題得分計(jì)算總分:OSDI總分=所有得分的總和×25/回答問題的數(shù)目;OSDI值越高表明癥狀越嚴(yán)重。所有受試者及監(jiān)護(hù)人均在醫(yī)生的詳細(xì)講解下填寫問卷,指定過去1周為回憶期。在試驗(yàn)前選取10名6～12歲的兒童在醫(yī)生和監(jiān)護(hù)人的幫助下填寫該問卷,重復(fù)2次,2次評分總和差異不超過±2分,問卷結(jié)果可信度較高。

表2 各組受試者單次用藥后不同時間點(diǎn)瞳孔直徑比較(x±s,mm)Table 2 Comparison of pupil diameter at different time points among three groups (x±s,mm)組別眼數(shù)單次點(diǎn)眼后不同時間點(diǎn)瞳孔直徑0 min10 min20 min30 min40 min50 min60 min0.01%阿托品組245.59±0.485.50±0.475.83±0.386.17±0.416.56±0.54a6.77±0.59a6.94±0.66a0.02%阿托品組245.35±0.765.02±0.965.52±0.746.08±0.676.44±0.71a6.96±0.53a7.17±0.58a0.04%阿托品組245.65±0.435.27±0.945.88±1.056.44±0.847.33±0.887.79±0.598.10±0.57 注:F分組=6.299,P=0.003;F時間=324.354,P<0.001;F交互作用=11.656,P<0.001.與0.04%阿托品組比較,aP<0.001(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) Note:Fgroup=6.299,P=0.003;Ftime=324.354,P<0.001;Finteraction=11.656,P<0.001.Compared with respective 0.04% atropine group,aP<0.001 (Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramer test)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組受試者單次用藥后瞳孔直徑比較

單次用藥后0.01%阿托品組、0.02%阿托品組和0.04%阿托品組最大瞳孔直徑分別為(7.00±0.68)、(7.17±0.58)和(8.40±1.71)mm,總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.280,P<0.001)。點(diǎn)眼后10 min所有受試者瞳孔直徑均有不同程度縮小,從20 min開始受試者瞳孔逐漸擴(kuò)大(表2)。0.01%阿托品組、0.02%阿托品組和0.04%阿托品組平均瞳孔散至最大所需時間分別為(48.75±12.27)、(50.83±7.76)和(52.92±8.59)min,總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.099,P=0.339)。0.01%阿托品組、0.02%阿托品組和0.04%阿托品最大瞳孔直徑較基線瞳孔直徑擴(kuò)大量分別為(1.41±0.59)、(1.81±0.55)、(2.75±1.64)mm,總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.620,P<0.001)。

2.2 各組受試者用藥后瞳孔直徑比較

各組瞳孔直徑總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=9.430,P<0.001),0.04%阿托品組單次用藥后、用藥后1周以及用藥后2周瞳孔直徑均明顯大于0.01%阿托品組和0.02%阿托品組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)(表3)。用藥前后不同時間點(diǎn)瞳孔直徑總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=156.620,P<0.001);各組單次用藥后、用藥后1周及用藥后2周瞳孔直徑均較用藥前明顯擴(kuò)大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)(表3)。

表3 各組受試者不同時間點(diǎn)瞳孔直徑比較(x±s,mm)Table 3 Comparison of pupil diameter at different time points amongthree groups (x±s,mm)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)瞳孔直徑用藥前單次用藥后用藥后1周用藥后2周0.01%阿托品組245.59±0.487.00±0.68ab6.67±0.62ab6.96±0.49ab0.02%阿托品組245.35±0.767.17±0.58ab6.56±0.65ab7.04±0.53ab0.04%阿托品組245.65±0.438.40±1.71a7.60±0.69a7.60±0.36a 注:F分組=9.430,P<0.001;F時間=156.620,P<0.001;F交互作用=6.030,P<0.001.與各自組內(nèi)用藥前值比較,aP<0.001;與同時間點(diǎn)0.04%阿托品組比較,bP<0.001(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) Note:Fgroup=9.430,P<0.001;Ftime=156.620,P<0.001;Finteraction=6.030,P<0.001.Compared with pupil diameter before treatment within the group,aP<0.001;compared with 0.04% atropine group at corre-spongding time point,bP<0.001 (Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramertest)

表4 各組受試者不同時間點(diǎn)AMP比較(x±s,D)Table 4 Comparison of AMP at different time points among three groups (x±s,D)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)AMP用藥前單次用藥后用藥1周用藥2周0.01%阿托品組2412.94±3.0211.62±2.6111.14±2.61a9.99±1.81ab0.02%阿托品組2413.25±2.8111.53±2.06a11.33±2.33a8.72±1.25abc0.04%阿托品組2413.42±2.609.64±1.93a8.30±1.18ab8.76±2.12a 注:F分組=2.800,P=0.063;F時間=61.400,P<0.001;F交互作用=6.520,P<0.001.與各自組內(nèi)用藥前AMP比較,aP<0.05;與各自組內(nèi)單次用藥后比較,bP<0.05;與各自組內(nèi)用藥1周比較,cP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) AMP:調(diào)節(jié)幅度 Note:Fgroup=2.800,P=0.063;Ftime=61.400,P<0.001;Finteraction=6.520,P<0.001.Compared with AMP before treatment within the group,aP<0.05;compared with AMP after single treatment within the group,bP<0.05;compared with AMP after 1-week treatment within the group,cP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramer test) AMP:amplitude of accommodation

表5 各組受試者不同時間點(diǎn)SER比較(x±s,D)Table 5 Comparison of SER at different time points among three groups (x±s,D)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)SER用藥前單次用藥后用藥1周用藥2周0.01%阿托品組24-1.88±1.25-1.83±1.26-1.85±1.26-1.82±1.260.02%阿托品組24-1.90±1.80-1.84±1.80-1.78±1.77a-1.71±1.79ab0.04%阿托品組24-2.02±1.54-1.99±1.47-1.94±1.54-1.90±1.47a 注:F分組=0.030,P=0.967;F時間=12.560,P<0.001;F交互作用=1.750,P=0.111.與各自組內(nèi)用藥前相比,aP<0.05;與各自組內(nèi)單次用藥后相比,bP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) SER:等效球鏡度 Note:Fgroup=0.030,P=0.967;Ftime=12.560,P<0.001;Finteraction=1.750,P=0.111.Compared with SER before treatment within the group,aP<0.05;compared with SER after single treatment within the group,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramer test) SER:spherical equivalent refraction

表6 各組受試者不同時間點(diǎn)眼壓比較(x±s,mmHg)Table 6 Comparison of intraocular pressure at different time points amongthree groups (x±s,mmHg)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)眼壓用藥前單次用藥后用藥1周用藥2周0.01%阿托品組2418.67±2.4818.21±1.9317.46±2.6717.63±2.730.02%阿托品組2417.09±2.6417.63±2.6216.58±2.02a16.67±1.95a0.04%阿托品組2418.58±2.9317.17±4.3217.50±2.4717.88±2.58 注:F分組=0.630,P=0.533;F時間=4.730,P=0.003;F交互作用=2.140,P=0.049.與各自組內(nèi)單次用藥后相比,aP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) 1 mmHg=0.133 kPa Note:Fgroup=0.630,P=0.533;Ftime=4.730,P=0.003;Finteraction=2.140,P=0.049.Compared with IOP after single treatment within the group,aP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramertest) 1 mmHg=0.133 kPa

2.3 各組受試者用藥前后AMP比較

各組AMP總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=2.800,P=0.063),用藥前后不同時間點(diǎn)AMP總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=61.400,P<0.001)。0.02%阿托品組用藥2周AMP比用藥1周明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

2.4 各組受試者用藥前后SER、眼壓、近視力和AL比較

各組間SER總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.030,P=0.967),不同時間點(diǎn)間SER總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=12.560,P<0.001)。0.02%阿托品組用藥1周、2周時SER較用藥前明顯遠(yuǎn)視漂移,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01),0.04%阿托品組用藥2周時SER較用藥前明顯遠(yuǎn)視漂移,差異有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)(表5)。

3個組間眼壓總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.630,P=0.533),用藥前后不同時間點(diǎn)間眼壓總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=4.730,P=0.003)。0.02%阿托品組用藥1周及2周時眼壓明顯低于單次用藥后,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表6)。

表7 各組受試者不同時間點(diǎn)近視力比較(x±s,LogMAR)Table 7 Comparison of near visual acuity at different time points amongthree groups (x±s,LogMAR)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)近視力用藥前單次用藥后用藥1周用藥2周0.01%阿托品組240.01±0.030.04±0.090.00±0.000.00±0.000.02%阿托品組240.00±0.020.00±0.000.00±0.000.03±0.120.04%阿托品組240.02±0.040.04±0.060.05±0.090.02±0.05 注:F分組=1.420,P=0.245;F時間=1.190,P=0.313;F交互作用=3.410,P=0.003(重復(fù)測量兩因素方差分析) Note:Fgroup=2.443,P=0.094;Ftime=1.100,P=0.343;Finteraction=3.250,P=0.009 (Two-way repeated measures ANOVA)

表8 各組受試者不同時間點(diǎn)AL比較(x±s,mm)Table 8 Comparison of AL at different time points among three groups (x±s,mm)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)AL用藥前單次用藥后用藥1周用藥2周0.01%阿托品組2424.28±0.8924.30±0.8924.30±0.8824.31±0.910.02%阿托品組2424.18±0.8124.18±0.8124.17±0.8124.16±0.820.04%阿托品組2424.55±0.7024.53±0.7024.53±0.7024.49±0.67 注:F分組=0.580,P=0.561;F時間=0.590,P=0.623;F交互作用=1.920,P=0.079(重復(fù)測量兩因素方差分析) AL:眼軸長度 Note:Fgroup=0.580,P=0.561;Ftime=0.590,P=0.623;Finteraction=1.920,P=0.079 (Two-way repeated measures ANOVA) AL:axial length

表9 各組受試者不同時間點(diǎn)NIBUTfirst比較(x±s,s)Table 9 Comparison of NIBUTfirst at different time points among three groups(x±s,s)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)NIBUTfirst用藥前單次用藥后用藥后1周用藥后2周0.01%阿托品組249.42±7.009.51±6.929.95±6.1011.68±8.260.02%阿托品組248.01±2.958.83±7.6511.37±8.0710.64±7.060.04%阿托品組248.28±5.957.82±5.69a8.35±6.08a12.61±7.66 注:F分組=0.140,P=0.871;F時間=4.720,P=0.003;F交互作用=0.860,P=0.528.與各自組內(nèi)用藥2周相比,aP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) NIBUTfirst:首次淚膜破裂時間 Note:Fgroup=0.140,P=0.871;Ftime=4.720,P=0.003;Finteraction=0.860,P=0.528.Com-pared with NIBUTfirst after 2-week treatment within the group,aP<0.05 (Two-way repeated meas-ures ANOVA,Tukey-Kramer test) NIBUTfirst:first none-invasive tear break-up time

表10 各組受試者不同時間點(diǎn)NIBUTaverage比較(x±s,s)Table 10 Comparison of NIBUTaverage at different time points among threegroups (x±s,s)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)NIBUTaverage用藥前單次用藥后用藥1周用藥2周0.01%阿托品組2411.98±6.7011.36±6.3111.51±5.8013.07±8.200.02%阿托品組2410.80±3.039.74±7.3712.85±7.5912.36±6.660.04%阿托品組2410.71±6.308.90±5.77a10.25±5.99a14.74±7.06 注:F分組=0.120,P=0.890;F時間=5.220,P=0.002;F交互作用=1.260,P=0.277.與各自組內(nèi)用藥2周相比,aP<0.01(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) NIBUTaverage:平均淚膜破裂時間 Note:Fgroup=0.120,P=0.890;Ftime=5.220,P=0.002;Finteraction=1.260,P=0.277.Com-pared with NIBUTfirst after 2-week treatment within the group,aP<0.01 (Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramer test) NIBUTaverage:average none-invasive tear break-up time

3個組間近視力總體比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=1.420,P=0.245),用藥前后不同時間點(diǎn)間總體比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=1.190,P=0.313)(表7)。

3個組間用藥前后不同時間點(diǎn)AL總體比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.580,P=0.561;F時間=0.590,P=0.623)(表8)。

2.5 各組受試者淚液分泌功能及OSDI評分比較

3個組間NIBUTfirst總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.140,P=0.871);用藥前后不同時間點(diǎn)NIBUTfirst總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=4.720,P=0.003)。0.04%阿托品組用藥2周時NIBUTfirst明顯長于用藥前和單次用藥后,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表9)。

3個組受試者NIBUTaverage總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.120,P=0.890);用藥前后不同時間點(diǎn)NIBUTaverage總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=5.220,P=0.002)。0.04%阿托品組用藥2周時NIBUTaverage明顯長于單次用藥后及用藥1周,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)(表10)

3個組間TMH總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.340,P=0.716)。用藥后不同時間點(diǎn)TMH總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=3.720,P=0.012)(表11)

3個組間OSDI評分總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F分組=0.142,P=0.868)。用藥前后不同時間點(diǎn)OSDI評分總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=6.882,P=0.002),各組用藥1周OSDI評分均較用藥前有不同程度增加,其中0.04%阿托品組用藥1周OSDI評分明顯高于用藥前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012);各組用藥2周時OSDI評分均恢復(fù)至用藥前水平(表12)。

表11 各組受試者不同時間點(diǎn)TMH比較(x±s,mm)Table 11 Comparison of TMH at different time points amongthree groups (x±s,mm)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)TMH用藥前單次用藥后用藥后1周用藥后2周0.01%阿托品組240.19±0.030.18±0.030.18±0.030.19±0.030.02%阿托品組240.19±0.030.18±0.030.19±0.040.19±0.040.04%阿托品組240.18±0.050.19±0.050.20±0.050.21±0.04 注:F分組=0.340,P=0.716;F時間=3.720,P=0.012;F交互作用=1.230,P=0.295(重復(fù)測量兩因素方差分析) TMH:淚河高度 Note:Fgroup=0.340,P=0.716;Ftime=3.720,P=0.012;Finteraction=1.230,P=0.295(Two-way repeated measures ANOVA) TMH:tear meniscus height

表12 各組受試者不同時間點(diǎn)OSDI評分比較(x±s,分)Table 12 Comparison of OSDI score at different time points among threegroups (x±s,score)組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)OSDI評分用藥前用藥1周用藥2周0.01%阿托品組243.87±1.804.96±2.103.87±4.330.02%阿托品組244.27±1.894.66±4.284.96±4.090.04%阿托品組243.77±2.896.05±3.16a3.27±3.18 注:F分組=0.142,P=0.868;F時間=6.882,P=0.002;F交互作用=2.782,P=0.033.與各自用藥前OSDI評分相比,aP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,Tukey-Kramer檢驗(yàn)) OSDI:眼表疾病指數(shù) Note:Fgroup=0.142,P=0.868;Ftime=6.882,P=0.002;Finteraction=2.782,P=0.033.Com-pared with OSDI score before treatment within the group,aP<0.05(Two-way repeated measures ANOVA,Tukey-Kramer test) OSDI:Ocular Surface Disease Index

3 討論

ATOM系列研究指出與高濃度阿托品滴眼液相比,0.01%阿托品滴眼液在減輕不良反應(yīng)的同時可維持近視控制效果[9-10]。專家指南也明確了0.01%阿托品為近視防控的常用藥物[14]。然而,近年來研究發(fā)現(xiàn)0.01%阿托品對于部分近視兒童眼軸增長的控制效果不理想[15-16]。如何平衡阿托品滴眼液對近視的控制效果及不良反應(yīng)成為臨床專家探討的熱點(diǎn)話題。有研究顯示0.05%阿托品控制兒童近視的有效性是0.01%阿托品的2倍,而其對瞳孔和調(diào)節(jié)的影響略高于0.01%阿托品滴眼液[12,17]。

觀察不同濃度阿托品滴眼液對兒童眼部參數(shù)的影響可為將來各濃度阿托品滴眼液臨床研究提供數(shù)據(jù)支持。本研究采用0.01%、0.02%、0.04%阿托品滴眼液點(diǎn)眼,觀察單次用藥、連續(xù)用藥及增加用藥頻次后兒童眼部參數(shù)的變化。既往研究多采用光學(xué)生物測量儀對瞳孔直徑進(jìn)行評估,測量結(jié)果重復(fù)性差。本研究中采用一種客觀的瞳孔測量儀SN-M000716,在固定光照環(huán)境下進(jìn)行(室內(nèi)300～500 lx),觀察窗自帶標(biāo)尺,減少了系統(tǒng)誤差。

本研究結(jié)果顯示,阿托品濃度越高,單次用藥后瞳孔擴(kuò)大所需時間越長;同時在單次用藥后瞳孔出現(xiàn)短暫的縮小,與本課題組前期研究0.01%阿托品對成人瞳孔直徑影響的結(jié)果相一致[18]。Chen等[19]研究發(fā)現(xiàn),0.05%山莨菪堿也會對瞳孔產(chǎn)生同樣的效果,該現(xiàn)象可能與M膽堿受體阻斷劑的藥理作用機(jī)制有關(guān)。本研究顯示,0.02%阿托品組和0.04%阿托品組單次用藥后10 min瞳孔縮小的幅度較0.01%阿托品組大,提示有可能通過觀察單次用藥后瞳孔直徑的縮小程度來判斷兒童對阿托品的反應(yīng)程度,從而預(yù)測阿托品對近視控制的有效性。

本研究結(jié)果顯示,0.01%阿托品組兒童單次用藥后瞳孔直徑平均散大量約為1.41 mm,AMP減少量約為1.32 D。成人單次點(diǎn)用0.01%阿托品后瞳孔直徑散大量約為1.5 mm,AMP下降量為1.2 D[18]。相比于兒童,成年人單次點(diǎn)用0.01%阿托品滴眼液后,瞳孔散大更明顯,但AMP減弱程度更低。0.01%阿托品組連續(xù)用藥1周后,瞳孔直徑散大量為1.08 mm,小于單次用藥后值,與Fu等[20]研究結(jié)果一致,可能與藥物逐漸適應(yīng)有關(guān);AMP減少量為1.8 D,大于單次用藥后值,提示連續(xù)用藥存在藥物累加效果。將0.01%阿托品用藥頻率改為每日2次后,連續(xù)使用1周,瞳孔直徑散大量為1.37 mm,與單次用藥后瞳孔散大量無明顯差別,但大于用藥1周后值,而AMP減少量為2.95 D,明顯大于單次用藥后值及連續(xù)用藥1周后,提示存在藥物適應(yīng)效果。0.02%阿托品組兒童單次用藥后瞳孔直徑散大量約為1.82 mm,大于連續(xù)用藥后1周的1.21 mm,AMP減少量約為1.72 D,低于連續(xù)用藥后1周的1.93 D,提示存在藥物適應(yīng)效果。鐘梅等[21]研究結(jié)果顯示,0.02%阿托品每日1次用藥12個月后瞳孔散大量約為0.84 mm,AMP下降量約為1.12 D,低于本研究結(jié)果,分析其可能與用藥時間長短有關(guān)。將0.02%阿托品用藥頻率改為每日2次連續(xù)使用1周后,瞳孔直徑散大1.69 mm,AMP減少4.53 D,提示瞳孔直徑散大沒有明顯的累加效果,但AMP下降幅度與連續(xù)用藥時長及用藥頻率均呈現(xiàn)累加效應(yīng)。以上結(jié)果提示,低濃度阿托品臨床應(yīng)用時相比于瞳孔直徑變化,應(yīng)更多關(guān)注AMP變化。

本研究結(jié)果顯示,0.04%阿托品組中,兒童單次用藥后瞳孔散大約2.75 mm,AMP減少約3.78 D;連續(xù)使用1周后,瞳孔散大1.95 mm,AMP減少5.12 D;連續(xù)使用2周后,瞳孔散大1.95 mm,AMP減少4.66 D,與0.02%阿托品組用藥2周后AMP下降幅度持平。0.04%阿托品組中瞳孔散大幅度隨著用藥時間延長而逐漸減小,至用藥后2周,AMP下降幅度可達(dá)35%。在臨床使用阿托品時,應(yīng)更多地關(guān)注用藥前后AMP的變化,避免由于AMP嚴(yán)重下降導(dǎo)致的視近模糊、雙眼視功能障礙及視疲勞。LAMP研究中,隨訪2年,0.01%、0.025%、0.05%阿托品組瞳孔平均散大值分別為0.60、0.67、1.25 mm,AMP分別下降0.63、1.66、2.05 D[12]。本研究中,瞳孔直徑變化和AMP下降幅度均比LAMP研究中更明顯,這可能與受試者人群、藥物制劑方法、檢測方法及用藥周期不同有關(guān),也可能與檢測時間點(diǎn)不同有關(guān)。本研究檢查時間設(shè)為上午8:00-11:00,認(rèn)為這是用藥后眼部參數(shù)受影響最明顯的時間段。

問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn),用藥期間3個組受試者均出現(xiàn)了不同程度的畏光、眼干澀、視疲勞等癥狀,用藥后1周,OSDI評分較用藥前增加,用藥后2周,OSDI評分降至用藥前水平,3個組間OSDI評分總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與患者初次使用藥物后眼部不適或緊張有關(guān)。與0.01%阿托品組及0.02%阿托品組相比,0.04%阿托品組受試者畏光現(xiàn)象較明顯,可通過佩戴太陽帽緩解,0.04%阿托品組有4人在日常用眼時出現(xiàn)視近模糊。0.01%阿托品、0.02%阿托品及0.04%阿托品組分別有4、4、8人出現(xiàn)眼輕微干澀癥狀,提示增加阿托品的濃度可能會影響患者的主觀感受,但3個組受試者間NIBUTfirst、NIBUTaverage及TMH均無明顯差異,與Cheng等[22]研究發(fā)現(xiàn)0.01%阿托品用藥6個月NIBUTfirst、NIBUTaverage及TMH與用藥前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果相一致。用藥2周時,3個組受試者NIBUTfirst、NIBUTaverage及TMH均較用藥前有不同程度增加,考慮可能的原因?yàn)槌掷m(xù)用藥后藥物對眼部長期刺激,使淚液分泌量和淚膜質(zhì)量有所改善。

綜上所述,不同濃度阿托品使用后均會出現(xiàn)不同程度的瞳孔散大及AMP下降,且濃度越高越嚴(yán)重,同時,0.01%和0.02%阿托品增加使用頻次后,瞳孔直徑散大及AMP下降程度較每晚1次使用后更明顯,但并未發(fā)現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng),0.04%阿托品連續(xù)使用2周,AMP下降約35%。提示臨床使用阿托品滴眼液應(yīng)從低濃度(0.01%、0.02%)開始逐步增加藥物濃度,或者增加阿托品的使用頻次,從而增加患者的耐受性及適應(yīng)性。鑒于本研究納入的樣本量較小,觀察時間較短,未來需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量延長觀察周期來驗(yàn)證該結(jié)論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明賀美男:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章;弭寶月:實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析、分析/解釋數(shù)據(jù);祝穎:分析/解釋數(shù)據(jù)、文章審閱、指導(dǎo)研究;劉琳、杜蓓:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、文章審閱、指導(dǎo);張子瑜:實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析;魏瑞華:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、指導(dǎo)研究、文章審閱及定稿