于燕,譚蘭

(青島大學,山東 青島 266011 1 醫(yī)學部; 2 附屬青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科)

腦卒中事件是全球第二大致死原因[1]。80%以上的急性卒中事件為缺血性卒中[2]。動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的主要危險因素之一[3]。年齡>65歲的老年人群中約80%存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化的病理證據(jù)[4]。眾所周知,高齡、糖尿病、高血壓及血脂異常是顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)的重要病因[5]。研究表明,血清膽紅素對人體血管可能具有保護作用[6]。目前研究多認為升高血清膽紅素可延緩動脈粥樣硬化的進程[7],降低ICAS的風險[8]。本文研究中國非卒中人群血清膽紅素水平與ICAS之間的關(guān)系,以探究膽紅素是否可以作為ICAS的保護因素。

1 資料和方法

1.1 研究對象

研究對象為2014年1月—2018年6月在青島大學附屬青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的非腦卒中病人及健康體檢中心查體者。入選標準:①年齡≥40歲;②完成顱腦磁共振成像和磁共振血管成像(MRA)及相關(guān)實驗室檢查。排除標準:①服用可能會影響膽紅素水平的他汀類等降脂藥物;②顱外動脈粥樣硬化性狹窄;③有可能發(fā)生心房顫動等心源性腦卒中和心臟栓塞的證據(jù);④由于非動脈粥樣硬化性疾病,如夾層、動脈炎、煙霧病和肌纖維發(fā)育不良,導(dǎo)致顱內(nèi)和(或)顱外動脈狹窄;⑤感染、腫瘤、慢性肝病及腎功能不全;⑥既往卒中史。最終,共納入受試者753例,經(jīng)顱腦MRA檢查601例無ICAS,152例有ICAS。根據(jù)年齡分為2組,>65歲(老年組)422例,40～65歲(中年組)331例。

1.2 ICAS的評估和受試者分組

應(yīng)用磁共振掃描儀(3.0 Tesla)進行顱腦磁共振平掃和MRA,磁共振擴散加權(quán)成像用于排除急性缺血性卒中,MRA對ICAS進行評估。行頸動脈超聲、頸部MRA或計算機斷層血管造影排除顱外動脈粥樣硬化狹窄。由兩名放射科醫(yī)生分析圖像,意見不同時由第三位放射科醫(yī)生審查。評估以下動脈:頸內(nèi)動脈和椎動脈的顱內(nèi)段、基底動脈、大腦中動脈(M1、M2)、大腦前動脈(A1、A2)和大腦后動脈(P1、P2)。將ICAS定義為在上述動脈中存在一個或多個≥50%的動脈粥樣硬化狹窄[9-10]。根據(jù)影像學結(jié)果,將受試者分為ICAS組和非ICAS組。

1.3 數(shù)據(jù)采集

收集研究對象人口統(tǒng)計學(年齡、性別)和風險因素(吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥等)數(shù)據(jù)。高血壓:收縮壓≥18.67 kPa和(或)舒張壓≥12.00 kPa,正在服用降壓藥,或有自我報告的高血壓史[10]。糖尿病:空腹血糖≥7.0 mmoL/L,或糖化血紅蛋白濃度≥6.5%,使用降糖藥物或自我報告糖尿病史[11]。中度至重度飲酒:每周乙醇攝入超過168 g[9]。吸煙:每天至少吸1支煙[9]。血脂異常:TC≥5.2 mmol/L,或TG≥1.7 mmol/L,或HDL-C<1.0 mmol/L,或LDL-C≥3.4 mmol/L,或正在服用降脂藥物。

1.4 膽紅素水平測定

采集所有研究對象的隔夜空腹外周靜脈血,應(yīng)用自動分析平臺(BECKMAN COULTER au 5800: BECKMAN COULTER Inc. Brea,CA,USA)測定空腹血清膽紅素、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 研究對象基線資料比較

ICAS組與非ICAS組性別、高血壓、冠心病、吸煙、飲酒、HDL-C、LDL-C、TG、TC差異無顯著性(P>0.05);ICAS組年齡、收縮壓及糖尿病占比顯著高于非ICAS組(H=15.950、5.006,χ2=5.579,P<0.05);ICAS組的總膽紅素(TBIL)、 直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)水平均顯著低于非ICAS組(H=4.867～5.669,P<0.05)。見表1。

表1 研究對象基線資料比較

2.2 總?cè)巳褐醒迥懠t素與ICAS的相關(guān)性

對ICAS組和非ICAS組進行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,TBIL(OR=0.93,95%CI=0.87～0.99,P=0.018)、DBIL(OR=0.66,95%CI=0.48～0.89,P=0.007)以及IBIL(OR=0.92,95%CI=0.86～0.99,P=0.030)是非卒中情況下ICAS的獨立保護因素。見表2。

表2 總?cè)巳貉迥懠t素與ICAS相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析

2.3 不同年齡者血清膽紅素與ICAS的相關(guān)性

分別根據(jù)血清TBIL、DBIL和IBIL水平的四分位數(shù)(第一四分位數(shù)、第二四分位數(shù)、第三四分位數(shù)、第四四分位數(shù))對所有研究對象進行分組(圖1),回歸分析顯示,三者的四分位數(shù)較高的研究對象發(fā)生ICAS的可能性小于第一四分位數(shù)者;趨勢檢驗顯示,TBIL、DBIL、IBIL與顱內(nèi)動脈粥樣硬化風險之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系(P<0.05)。見表3。

圖1 研究對象膽紅素四分位數(shù)的分布

表3 血清膽紅素四分位數(shù)與ICAS的關(guān)系

對總?cè)巳哼M行年齡與膽紅素影響ICAS的交互作用分析,未發(fā)現(xiàn)年齡與TBIL、DBIL、IBIL在影響ICAS方面存在交互作用(t=0.279～0.645,P>0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,≤65歲的受試者TBIL、DBIL和IBIL與ICAS無相關(guān)性(P>0.05),>65歲受試者TBIL(OR=0.92,95%CI=0.86～1.00,P=0.044)和DBIL(OR=0.65,95%CI=0.44～0.96,P=0.031)與ICAS有顯著相關(guān)性,IBIL(OR=0.92,95%CI=0.83～1.00,P=0.058)對ICAS可能有保護作用。見表4。

表4 >65歲人群TBIL、DBIL、IBIL與ICAS相關(guān)的多因素分析

3 討 論

長期以來膽紅素被認為是人體內(nèi)含量較高的潛在毒物。但有研究顯示,膽紅素具有抗氧化、抗炎和細胞保護作用[12]。動脈粥樣硬化可導(dǎo)致血管狹窄甚至閉塞,最終導(dǎo)致缺血[13]。動脈粥樣硬化的早期特征之一是內(nèi)皮功能紊亂,其在動脈粥樣硬化過程中起著不可或缺的作用[14]。內(nèi)皮功能障礙的機制之一是氧化應(yīng)激的增加。血清膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑和自由基清除劑,被認為具有抗動脈粥樣硬化作用,水平升高的血清膽紅素可對抗動脈粥樣硬化早期的氧化應(yīng)激[15]。促炎細胞因子的產(chǎn)生和募集可導(dǎo)致動脈粥樣硬化,膽紅素可通過抑制補體誘導(dǎo)反應(yīng)、調(diào)節(jié)細胞毒性T淋巴細胞活性、抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生影響炎性反應(yīng)的進展。膽紅素通過抑制動脈粥樣硬化過程中LDL-C的氧化修飾作用影響動脈粥樣硬化的形成和進程。在動脈粥樣硬化過程中,內(nèi)皮環(huán)境發(fā)生變化,導(dǎo)致黏附分子(促進細胞黏附和細胞間通訊的蛋白)表達增加,炎性細胞和免疫細胞向動脈壁遷移。膽紅素通過抑制細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1表達最終抑制炎性反應(yīng)。

本文研究探討了非卒中人群中膽紅素和ICAS之間的關(guān)系,結(jié)果顯示,ICAS組的TBIL、DBIL和IBIL水平均低于非ICAS組,膽紅素水平的降低與ICAS風險增高有關(guān)。本文研究結(jié)果還顯示,≤65歲年齡組膽紅素水平與ICAS之間無顯著相關(guān)性,而>65歲組膽紅素水平下降與ICAS密切相關(guān)。提示不同年齡者膽紅素與ICAS相關(guān)性程度不同,其對65歲以上的老年人保護作用更為顯著。

本研究分析了TBIL、DBIL和IBIL與ICAS的關(guān)系,以更全面了解膽紅素與ICAS及腦卒中的關(guān)系。值得一提的是,本研究中采用MRA評估血管狹窄,較經(jīng)顱多普勒超聲準確度更高。本文研究存在以下局限性:首先,這是一項橫斷面研究,這意味著我們無法獲得該納入人群中有關(guān)ICAS發(fā)展或預(yù)后的任何信息;其次,本研究只涵蓋了居住在青島的漢族人群,其結(jié)論可能不適用于其他地區(qū)、種族人群。盡管存在這些局限性,本研究對ICAS病人膽紅素水平的研究仍具有重要意義。

綜上所述,血清膽紅素水平升高是ICAS的獨立保護因素。在一定范圍內(nèi),ICAS發(fā)生的風險隨著血清膽紅素水平的升高而降低。本文結(jié)果需要在更大的隊列中進行重復(fù)研究,以闡明膽紅素水平對于ICAS診斷的意義。