邱實(shí),秦秉玉

(河南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 454001)

膿毒癥是重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)病人死亡的主要原因之一,對病人的生命安全造成了極大的威脅[1-2]。相關(guān)研究表明,人體內(nèi)器官上皮細(xì)胞容易被膿毒癥累及,其中腸道上皮細(xì)胞受累尤為嚴(yán)重,因此膿毒癥往往會導(dǎo)致病人的腸道功能受損[3]。而腸道功能障礙會導(dǎo)致菌群與內(nèi)毒素進(jìn)入人體,引發(fā)多器官功能障礙,進(jìn)一步加重病人膿毒癥病情,危及病人生命。由此可見,膿毒癥與腸道功能障礙互為因果,形成惡性循環(huán)。目前已有大量關(guān)于膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡情況及其影響因素研究報(bào)道[4],但是關(guān)于腸道功能狀況與病人死亡之間的關(guān)系尚未見報(bào)道。本研究分析ICU膿毒癥病人腸道功能狀況,探究腸道功能與病人院內(nèi)30 d死亡的相關(guān)性,以期為膿毒癥的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2019年6月—2021年5月,選擇在我院治療的185例膿毒癥病人作為研究對象,男95例,女90例,年齡55～85歲,平均(63.72±9.74)歲。病人納入標(biāo)準(zhǔn):①符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②收入ICU治療;③近3個(gè)月未使用免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn):①病人臨床信息不全;②妊娠期或哺乳期的病人;③HIV感染者;⑤半年內(nèi)接受過放化療者。本研究所有病人均簽署知情同意書。

1.2 一般資料收集

收集所有病人基本臨床資料,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、高血壓史、吸煙史、糖尿病史、飲酒史、入院類型以及急性胃腸損傷(AGI)分級等,病人入院后安靜平躺狀態(tài)下測量SBP和DBP。收集病人進(jìn)入ICU首日的急性生理學(xué)評分Ⅲ(APS Ⅲ)、牛津急性疾病嚴(yán)重程度評分(OASIS)、Logistic 器官功能障礙評分(LODS)、簡化的急性生理學(xué)評分Ⅱ(SAPSⅡ)、序貫器官衰竭估計(jì)(SOFA)、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、快速序貫器官衰竭評估評分(qSOFA)數(shù)據(jù)。APS Ⅲ評分由34項(xiàng)變量構(gòu)成,每項(xiàng)0～4分,最低0分,最高128分,分值越高,病情越嚴(yán)重;SAPS Ⅱ評分由17項(xiàng)變量構(gòu)成,每項(xiàng)分值不等,最低0分,最高26分,總分0～163分,分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重;SOFA評分包括6個(gè)項(xiàng)目,總分0～24分,分值越高,病情越嚴(yán)重;OASIS評分由10項(xiàng)變量構(gòu)成,總分0～75分,分值越高,病情越嚴(yán)重;LODS評分由6個(gè)器官系統(tǒng)評分組成,每個(gè)系統(tǒng)損害嚴(yán)重程度分為3級,分別賦予1、3、5分,器官功能正常則評分為0;qSOFA由6項(xiàng)變量構(gòu)成,每項(xiàng)0～4分,分值越高,病情越嚴(yán)重;SIRS共4項(xiàng),每項(xiàng)1分。AGI分級標(biāo)準(zhǔn)[6]:Ⅰ級,自限性階段進(jìn)展為胃腸道功能障礙或衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較大;Ⅱ級,胃腸功能紊亂,需要干預(yù)措施重建胃腸功能;Ⅲ級,胃腸道功能經(jīng)干預(yù)后無法恢復(fù),即胃腸功能衰竭;Ⅳ級,胃腸功能衰竭嚴(yán)重,急劇出現(xiàn)并危及生命。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測

病人于入院次日禁食8～12 h后,采集外周血標(biāo)本5 mL,離心(4 000 r/min, 10 min)后收集血清樣本,檢測血尿素氮(BUN)、纖維蛋白原(FIB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血鉀離子、血碳酸氫根、血肌酐(Scr)以及乳酸(Lac)水平。采用全自動血液分析儀(邁瑞,BC-6800型)檢測血紅蛋白(HGB)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集與測試集病人一般資料比較

對185例膿毒癥病人采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)法以2∶1比例分為訓(xùn)練集(123例)和測試集(62例),分別用于構(gòu)建預(yù)測模型和驗(yàn)證模型預(yù)測效能,兩組病人性別、BMI、年齡以及生化指標(biāo)等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 訓(xùn)練集和測試集病人臨床資料比較

2.2 不同AGI分級病人性別及年齡分布特征

訓(xùn)練集123例膿毒癥病人均存在不同程度的AGI,AGI Ⅰ級31例,AGI Ⅱ級33例,AGI Ⅲ級30例,AGI Ⅳ級29例。AGI Ⅲ級和Ⅳ級病人年齡顯著高于AGI Ⅰ級和Ⅱ級者(F=5.351,P<0.05),不同程度的AGI病人年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同AGI分級病人性別及年齡分布特征

2.3 訓(xùn)練集死亡和生存病人一般資料比較

根據(jù)ICU期間30 d死亡情況,將訓(xùn)練集123例病人分為死亡組(n=47)和生存組(n=76)。死亡組病人的年齡(t=5.759,P<0.001)、呼吸頻率(t=3.103,P<0.01)、WBC(t=6.072,P<0.001)、Lac水平(t=9.115,P<0.001)和休克人數(shù)占比(χ2=8.925,P<0.01)、急診人數(shù)占比(χ2=10.803,P<0.001)以及AGI分級Ⅲ級或Ⅳ級人數(shù)占比(χ2=7.668,P<0.01)均顯著高于生存組,SAPSⅡ(t=8.913,P<0.001)、APSⅢ(t=20.430,P<0.001)、OASIS(t=3.856,P<0.001)、SIRS(t=5.713,P<0.001)、qSOFA(t=56.608,P<0.001)、LODS(t=12.472,P<0.001)和SOFA評分(t=9.087,P<0.001)也均顯著高于生存組,體溫(t=2.114,P=0.037)和血氧飽和度(t=9.037,P<0.001)顯著低于生存組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 訓(xùn)練集死亡和生存病人一般資料比較

2.4 病人30 d死亡的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析,其賦值方法見表4。結(jié)果顯示,年齡(HR=4.356,95%CI=2.292～6.366,P=0.022)、AGI分級Ⅲ+Ⅳ級(HR=6.027,95%CI=3.184～8.969,P<0.001)、APS Ⅲ(HR=3.996,95%CI=1.879～4.537,P<0.001)、SOFA(HR=5.015,95%CI=2.034～6.389,P<0.001)為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

表4 ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的多因素Cox回歸分析賦值方法

表5 ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的多因素分析

2.5 腸道功能狀況與疾病危重癥評分及其他指標(biāo)的相關(guān)性

對AGI分級與疾病危重癥評分的相關(guān)性分析顯示,AGI分級與APS Ⅲ(r=0.700,P=0.002)、SOFA(r=0.650,P=0.018)呈顯著正相關(guān)。進(jìn)一步分析AGI分級與其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相關(guān)性,結(jié)果表明,AGI分級與年齡呈顯著正相關(guān)(r=0.620,P=0.035)。

2.6 預(yù)測模型的構(gòu)建

納入多因素分析結(jié)果中影響ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的危險(xiǎn)因素,構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,結(jié)果顯示,年齡>70歲、AGI分級Ⅲ+Ⅳ級、APS Ⅲ>20、SOFA>15的評分分別為52.35、56.47、62.12、54.96分,所得總分(225.90分)對應(yīng)概率即為列線圖模型預(yù)測ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的概率(78.46%)。見圖1。

圖1 預(yù)測ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的列線圖模型

2.7 模型驗(yàn)證

2.7.1列線圖模型區(qū)分度評價(jià) 應(yīng)用Bootstrap法(原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后)對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證集驗(yàn)證,結(jié)果顯示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.820(95%CI=0.747～0.893)、0.803(95%CI=0.725～0.881),ROC曲線下面積(AUC)分別為0.815(95%CI=0.738～0.892)、0.805(95%CI=0.730～0.880)。見圖2。

A:訓(xùn)練集區(qū)分度評價(jià);B:測試集區(qū)分度評價(jià);C:訓(xùn)練集校準(zhǔn)度評價(jià);D:測試集校準(zhǔn)度評價(jià)。

2.7.2列線圖模型校準(zhǔn)度評價(jià) 繪制預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線,結(jié)果顯示訓(xùn)練集和測試集的校正曲線均與理想曲線擬合良好。見圖2。

2.7.3列線圖模型有效性評價(jià) 預(yù)測模型的臨床決策曲線閾值概率在0.01～0.93范圍內(nèi),其凈獲益率>0,提示列線圖模型的有效性較好,安全可靠,實(shí)用性強(qiáng)。見圖3。

圖3 列線圖模型的有效性評價(jià)

3 討 論

膿毒癥是指細(xì)菌等病原微生物侵入人體造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征,具有較高的發(fā)病率和死亡率,對全人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅[7-9]。盡管近年來膿毒癥的治療手段不斷更新,但膿毒癥病人的死亡率仍較高[10-11],其中ICU膿毒癥病人30 d的院內(nèi)死亡率高達(dá)22.4%,遠(yuǎn)高于其他病癥[12],因此膿毒癥對人類的危害不容忽視。目前膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚無定論。已知該病與機(jī)體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)[13-15]。有研究顯示,膿毒癥的發(fā)生發(fā)展可影響腸道上皮細(xì)胞的凋亡與腸腺窩細(xì)胞增殖,進(jìn)而影響到特定的緊密連接蛋白表達(dá)量,最終形成腸道損傷[16]。另有研究顯示,隨著膿毒癥病情的進(jìn)展,病人腸道功能損傷程度越來越嚴(yán)重,造成惡性循環(huán),導(dǎo)致病人死亡[17]。因此,探究ICU膿毒癥病人腸道功能狀況,分析其與病人院內(nèi)死亡之間的關(guān)系具有重要意義。

研究顯示,嚴(yán)重膿毒癥病人的AGI發(fā)病率達(dá)到了100%,腸道損傷誘發(fā)并加重病情,導(dǎo)致惡性循環(huán),使病人死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加[18]。本文研究結(jié)果顯示,訓(xùn)練集123例ICU膿毒癥病人均存在不同程度的AGI,且年齡大的病人更趨向于AGI分級Ⅲ級和AGI Ⅳ級。另外,本研究單因素和Cox多因素分析顯示,AGI分級Ⅲ+Ⅳ級為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示膿毒癥病人的腸道功能受損是導(dǎo)致病人院內(nèi)死亡的重要原因。秦妮等[19]研究顯示,老年膿毒癥病人的機(jī)體功能較弱,多個(gè)器官處于代償邊緣,治療后的預(yù)后較差。本研究顯示,AGI分級與年齡呈顯著正相關(guān)關(guān)系,這可能是由于老年病人腸胃功能較差,胃腸屏障受損,機(jī)體循環(huán)功能衰退,組織器官微循環(huán)灌注嚴(yán)重不足,導(dǎo)致重要器官缺血低氧,增加病人死亡風(fēng)險(xiǎn)。APS Ⅲ和SOFA評分為評價(jià)病人生命體征的重要標(biāo)準(zhǔn),臨床上可以據(jù)此采取有效干預(yù)措施,積極改善病人預(yù)后[20]。本文研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),病人的AGI分級與APS Ⅲ、SOFA評分呈顯著正相關(guān),這與楊明華等[21]的研究結(jié)果一致。提示ICU膿毒癥病人腸道功能受損與病人的預(yù)后密切相關(guān),腸道功能受損嚴(yán)重的病人死亡率更高。究其原因,可能是由于胃腸功能受損時(shí),腸道中的細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體的循環(huán)系統(tǒng)中,對膿毒癥病人造成了二次傷害,加重了病人的器官衰竭。本研究根據(jù)獨(dú)立影響因素構(gòu)建了ICU膿毒癥病人30 d院內(nèi)死亡的預(yù)測模型,該模型具有較好的區(qū)分度,校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線評價(jià)結(jié)果提示模型準(zhǔn)確度及有效性均較好。

綜上所述,ICU膿毒癥病人均存在不同程度的胃腸損傷,AGI分級Ⅲ或Ⅳ級為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對評估ICU膿毒癥病人的預(yù)后有一定參考價(jià)值。本文局限性:本研究所納入樣本的地區(qū)范圍有限,且膿毒癥的機(jī)制尚未明確,影響因素較多,本研究并未一一排除。這有待今后改進(jìn)后進(jìn)一步研究。