王曉莉，楊宏偉，丁 婷，吳睿萍，朱奎璇

（云南省腫瘤醫(yī)院放射治療科，云南 昆明 650118）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC ）在全球范圍內(nèi)是一種少見的惡性腫瘤，具有明顯的地理分布和種族差異特點(diǎn)，主要是在中國(guó)及東南亞高發(fā)，北非次之，歐美及大洋洲發(fā)病率少于1/10 萬(wàn)。2020 年全世界新發(fā)鼻咽癌133354 例，占全部新發(fā)腫瘤的0.7%；死亡人數(shù)為80 008 例，占比新死亡人數(shù)的0.8%[1]；但較2018 年新發(fā)病例數(shù)129 079 例，占比為0.7%，新發(fā)病例人數(shù)增加，但過去10 a 的流行病學(xué)趨勢(shì)表明，全球甚至流行地區(qū)的NPC 發(fā)病率已逐步下降，死亡率已大幅下降[2]。在我國(guó)，鼻咽癌發(fā)病也有明顯的地域差異，呈南高北低趨勢(shì)，以華南、西南各省高發(fā)。在云南，有研究表示鼻咽癌的發(fā)病率占頭頸部腫瘤第1 或第2 位[3?4]，為了解云南省鼻咽癌的發(fā)病情況及臨床特點(diǎn)，本研究將通過以云南省唯一腫瘤?？漆t(yī)院為參考點(diǎn)，以2013 年1 月至2021 年12 月收治的經(jīng)病理學(xué)確診且資料完整的 2 499 例初診云南籍鼻咽癌患者的病例資料為基礎(chǔ)，同時(shí)以AJCC 第八版為標(biāo)準(zhǔn)重新分期，期望在一定程度上能反映云南省內(nèi)鼻咽癌的發(fā)病情況，地理分布、分期歸屬等特點(diǎn)及規(guī)律，為本省鼻咽癌防治提供參考。

1 資料與方法

對(duì)云南省腫瘤醫(yī)院2013 年至2021 年間的鼻咽癌登記情況進(jìn)行了回顧性分析。疾病分類根據(jù)（ICD-10）《疾病和有關(guān)健康問題國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》[5]編碼的云南省腫瘤醫(yī)院病案室所收集的從2013 年1 月至2021 年12 月間因鼻咽癌首次住院患者3497 例，其中符合納入及排除患者2 782 例，其中符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的，長(zhǎng)期居住云南的云南籍患者2 499 例，男女比例2.47∶1（男性1 779 例，女性患者720 例）；病理排除包括鼻咽部肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、漿細(xì)胞癌等。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）明確病理診斷患者，病理診斷以2003 年世界衛(wèi)生組織病理分型為標(biāo)準(zhǔn)[6]：非角化型癌；角化型癌鱗狀細(xì)胞；基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌；（2）治療前已完善頭頸部核磁共振（MRI）或CT 檢查或全身PET-CT 檢查及相應(yīng)血液學(xué)檢查；（3）臨床資料完整。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）病理診斷不明確；（2）鼻咽部活檢明確惡性但未明確病理類型；（3）WHO 標(biāo)準(zhǔn)外的其他病理類型者及其他因素導(dǎo)致臨床資料不完全者；（4）臨床影像不能明確分期者；（5）外院治療后至云南省腫瘤醫(yī)院復(fù)查患者；（6）頸部淋巴結(jié)穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移性癌但未明確轉(zhuǎn)移性未分化癌或轉(zhuǎn)移性非角化性癌。

1.3 研究方法

1.3.1 研究?jī)?nèi)容回顧性收集近10 a 云南省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌住院患者的臨床基本信息：性別、年齡、地區(qū)、家族史、病理分型、首診癥狀、臨床分期（TNM）、EB 病毒、咽旁間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，并重新按照AJCC 第八版TNM 分類分期[7]。最后對(duì)上述內(nèi)容運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

1.3.2 EBV 核酸檢測(cè)相關(guān)資料來源于云南省腫瘤醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)及實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)。EBV DNA 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為病毒載量≥400 copy/mL，陰性標(biāo)準(zhǔn)為病毒載量<400 copy/mL）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)從病案資料中篩選出來并建立Excel 數(shù)據(jù)庫(kù)表格，然后運(yùn)用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)描述及統(tǒng)計(jì)處理，運(yùn)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象

研究符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的云南籍患者2 499例的臨床基本信息，見表1。

表1 2 499 例云南籍鼻咽癌患者基線特征Tab.1 Baseline characteristics of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan

2.2 發(fā)病趨勢(shì)

鼻咽癌就診人數(shù)有逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)，根據(jù)既往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[3?4,8?9]結(jié)合最新數(shù)據(jù)行每年新病例增長(zhǎng)趨勢(shì)分析，除2014 年波動(dòng)較大外，云南省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌就診人數(shù)呈波動(dòng)增加，2000 年之后云南本地鼻咽癌每年就診在200～300 例之間，見圖1、表2。提示云南本地近20 a鼻咽癌患者發(fā)病人數(shù)未明顯變化，但長(zhǎng)期而言可能有波動(dòng)上升趨勢(shì)。

圖1 1993～2021 年云南省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌每年就診病例趨勢(shì)圖Fig.1 Trend chart of annual new cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 1993 to 2021

2 云南省2013～2021 年云南省鼻咽癌發(fā)病男女人數(shù)情況Tab.2 The condition of male to female incidence of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province from 2013 to 2021

2.3 地域、民族分布特點(diǎn)

云南省轄16 個(gè)地級(jí)行政區(qū)劃單位，129 個(gè)縣級(jí)行政區(qū)劃單位。本研究患者來源全省各地區(qū)，地級(jí)行政區(qū)中昆明地區(qū)人數(shù)最多，共計(jì)455 例（18.21%），第2 和第3 位為曲靖市和昭通市，分別為360 例（14.41%）、269 例（10.76%），最少為迪慶藏族自治州和怒江州，分比為24 例（0.96%）和9 例（0.36%）?？h級(jí)行政區(qū)中曲靖市所轄縣級(jí)市宣威市發(fā)病人數(shù)最多，共計(jì)80 例（3.20%），后為昆明市下的官渡區(qū)64 例（2.56%）、西山區(qū)62 例（2.48%）、五華區(qū)61 例（2.44%），第10 位為曲靖市會(huì)澤縣，共計(jì)52 例（2.08%），前10 位中排序如下，見表3、圖2?？梢园l(fā)現(xiàn)昆明市的4 個(gè)縣級(jí)市排在前10 位。云南共有26 個(gè)民族，本研究中發(fā)現(xiàn)漢族發(fā)病率最高，共計(jì)2067 例，占82.71%；少數(shù)民族中彝族占第1 位，共計(jì)128 例，占5.12%，其次是哈尼族、傣族、白族，各占2.16%、1.76%、1.48%；基諾族和藏族最少，各只有1 例，占0.04%，見表4。

圖2 2 499 例云南籍鼻咽癌各地級(jí)行政區(qū)劃發(fā)病比例Fig.2 The proportion of 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan at different administrative divisions

表3 云南省縣級(jí)行政區(qū)鼻咽癌發(fā)病占比前10 位Tab.3 The proportion of nasopharyngeal carcinoma in the top 10 in county-level administrative regions of Yunnan province

表4 2013～2021 年2 499 例云南籍鼻咽癌患者民族發(fā)病人數(shù)Tab.4 The ethnic incidence of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan from 2013 to 2021

2.4 性別、年齡、家族史、吸煙、飲酒史特點(diǎn)

2499 例鼻咽癌患者中，男性1779 例（占71.19%），女性720 例（占28.81%），男性發(fā)病人數(shù)明顯多于女性，男女比例為2.5∶1。年紀(jì)越大，男女性別的發(fā)病人數(shù)之比越明顯，其中61～70 歲組差別最大，為3.49∶1（表5）。最小發(fā)病年齡11 歲，最大發(fā)病年齡85 歲，平均發(fā)病年齡（49.61±11.38）歲，中位發(fā)病年齡50 歲。男性發(fā)病平均年齡（50.11±11.26）歲，女性平均發(fā)病年齡（48.37±11.58）歲。根據(jù)年齡層次劃分為8 個(gè)組，結(jié)果表明：41～50 歲的男性和女性發(fā)病人數(shù)均高于其他組別，20 歲以下及70 歲以上組別的男、女發(fā)病人數(shù)均為最低。從30 歲開始，男、女發(fā)病人數(shù)迅速增加，高峰為41～60 歲之間，占全部患者的63.79%，>60 歲男、女發(fā)病均呈下降趨勢(shì)，見圖3。本研究2 499 例患者中發(fā)現(xiàn)患者家族親屬中有惡性腫瘤病史92 例（3.68%），直系親屬中患鼻咽癌者15 例（0.60%）。本研究中發(fā)現(xiàn)既往有吸煙史患者864 例（34.57%），其中吸煙超過20 a 者695 例（27.81%）；既往有飲酒史患者421 例（16.85%），飲酒超過20 a 者288 例（11.52%），見表6。

圖3 各年齡區(qū)間人數(shù)占比圖Fig.3 The proportion of people in each age range

表5 2 499 例鼻咽癌患者年齡組別間男女構(gòu)成比重Tab.5 Proportion of men and women in age groups of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma

表6 2 499 例云南籍鼻咽癌患者既往史特點(diǎn)Tab.6 The past history characteristics of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma in Yunnan

2.5 首診癥狀分析

2499 例鼻咽癌患者中初發(fā)癥狀以頸部包塊為主，共計(jì)1002 例，占比40.10%，是所有癥狀中描述最多，首次就診時(shí)患者描述可能出現(xiàn)最早的癥狀，其次是血涕及鼻塞癥狀，各占18.77%（469 例）、16.69%（417 例），但患者一般初發(fā)時(shí)未引起重視，導(dǎo)致首次就診時(shí)已出現(xiàn)多種癥狀，本研究中首診以頭頸部包塊（以頸部、腮腺區(qū)、耳后腫物等頭頸部異常包塊就診）為主訴患者達(dá)1081例，比例占43.26%，鼻部癥狀為主如鼻塞、血涕、鼻出血、鼻痛、鼻部不適等544（21.77%），以頭痛首診者 333 例（13.33%），耳鳴、耳悶、耳痛、聽力下降等耳部癥狀首診者 211 例（8.44%），視力下降、復(fù)視等眼部癥狀為主患者72 例（2.88%），面麻、眼瞼下垂、嗅覺散失、面部異常感覺等顱神經(jīng)侵犯癥狀為主首診者68 例（2.72%），其他首診癥狀占比7.60%（表7）。

表7 2 499 例云南省鼻咽癌首診時(shí)癥狀Tab.7 2 499 cases of nasopharyngeal carcinoma in Yunnan province at the first diagnosis of symptoms

2.6 病理及臨床分期特點(diǎn)

本研究2 499 例患者中非角化型癌2 381 例（95.28%），其中未分化型402 例（16.09%），低分化型1 531 例（61.26%），余非角化型癌未進(jìn)一步細(xì)分為分化型及未分化型；角化型癌104 例（4.16%）；少見病理類型腺樣囊性癌14 例（0.56%）。大多數(shù)病例在41～60 歲診斷出來，相比之下，41～50 歲人數(shù)最多。本研究并未發(fā)現(xiàn)吸煙與患者病理的關(guān)系（P>0.05）。以AJCC 第八版為標(biāo)準(zhǔn)重新分期，以T3、N2 最多，分別占30.93%（773 例）、36.93%（923 例）。Ⅰ期4.80%（120 例），Ⅱ期22.69%（567 例），Ⅲ期 45.06%（1 126 例），Ⅳ期 27.45%（686 例）（表8～10）。

表8 2 499 例鼻咽癌患者臨床病理學(xué)特征Tab.8 Clinicopathological features of 2 499 patients with nasopharyngeal carcinoma

表9 吸煙人數(shù)中的病理類型區(qū)別Tab.9 Differences in pathological types among smokers

表10 吸煙與病理類型關(guān)系Tab.10 Relationship between smoking and pathological types

2.7 鼻咽癌血漿EBV -DNA 及EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）特點(diǎn)

本研究中選取了2020 及2021 年患者共計(jì)577 例回顧性調(diào)查首次就診治療前EB 病毒水平和病理取材后完善EGFR 免疫組化情況，共計(jì)385例患者完善治療前血漿EB 病毒檢查，檢測(cè)完成率66.72%，385 例患者中發(fā)現(xiàn)EB 病毒陽(yáng)性患者229 例（59.48%），陰性156 例（40.52%）。病理取材后完善EGFR 免疫組化患者共計(jì)332 例，其中無法確定1 例，檢測(cè)完成率57.53%，其中陽(yáng)性患者304 例（91.57%），陰性患者27 例（8.13%），見表11。

表11 EB 病毒和EGFR 比例分布Tab.11 Proportion distribution of EB virus and EGFR

2.8 咽旁間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

本研究回顧性分析患者頭頸部CT 或MRI 檢查結(jié)果，最終回顧2133 例患者影像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移者1794 例（84.11%），其中單側(cè)轉(zhuǎn)移1105 例（61.59%），雙側(cè)轉(zhuǎn)移689 例（38.41%），未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移339 例（15.89%），見表12。

表12 2 133 例云南籍鼻咽癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況Tab.12 2 133 cases of Yunnan nasopharyngeal carcinoma patients with lymph node metastasis

3 討論

中國(guó)是全球癌癥新發(fā)病例和死亡人數(shù)最多的國(guó)家，2018 年全球新發(fā)病例中約24%的新發(fā)病例和30%的死亡來源于中國(guó)，給社會(huì)和受影響的家庭帶來了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)官方數(shù)據(jù)顯示，所有癌癥的年齡標(biāo)化死亡率為105.19/10 萬(wàn)[10]，癌癥已經(jīng)成為我國(guó)居民的第一大死因。1990 年～2019 年，中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)和傷殘調(diào)整壽命年分別增長(zhǎng)168.78%、86.89%和51.20%，在這近30 a 間，惡性腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，惡性腫瘤死亡率和傷殘調(diào)整壽命年率均呈下降趨勢(shì)[11]。在鼻咽癌上中國(guó)整體發(fā)病情況上有不同結(jié)論，王雷等[12]回顧研究得出中國(guó)鼻咽癌發(fā)病率整體下降，但總體趨勢(shì)只是一個(gè)粗略的估計(jì)，這可能與國(guó)家以下一級(jí)的趨勢(shì)不一致，香港、上海、臺(tái)灣在近20 a 鼻咽部癌發(fā)病率明顯下降，但有研究表明，廣西省的蒼梧縣男性發(fā)病率甚至略有上升[13]，但廣州市區(qū)的發(fā)病率卻有下降，這表明中國(guó)各省、省內(nèi)各地區(qū)之間鼻咽癌的發(fā)病情況是不一致的，也提示筆者在預(yù)防控制上的措施值得思考。在本研究中，住院患者鼻咽癌主要來自于在昆明市、曲靖市和昭通市，這與云南省2021 年人口排名一致，少數(shù)民族以彝族人口最多，發(fā)病人數(shù)也是彝族最多，并未發(fā)現(xiàn)如高發(fā)區(qū)廣西省的蒼梧縣、廣東省中山市等在省內(nèi)高發(fā)縣市，這可能是低發(fā)區(qū)內(nèi)的特點(diǎn)；在本研究中，近年來云南省腫瘤醫(yī)院就診的鼻咽癌的人數(shù)保持在某一數(shù)值區(qū)間保持穩(wěn)定，表明在低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)鼻咽癌的致病因素仍然存在，并未隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展而明顯改變，同時(shí)也提示：在不同風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的預(yù)防策略要有所不同。

鼻咽癌好發(fā)于男性，男女性發(fā)病率之比為2～4∶1[14]，本研究結(jié)果顯示男女性人數(shù)之比為2.5∶1，發(fā)病高峰在40～60 歲之間，<20 及>80歲發(fā)病人數(shù)少，與高發(fā)區(qū)相似，30 歲以后開始明顯增加，在50～59 歲之間達(dá)到峰值，然后在60歲以后開始下降，因此，在這年齡段的人群通常適合進(jìn)行篩查，且發(fā)現(xiàn)在20～70 歲之間，隨著年齡增大，男女性發(fā)病比隨之增大，最高達(dá)3.49∶1，這與曹素梅的研究相似[15]。與廣東省高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)相比，并未發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，男性和女性的發(fā)病情況差異顯著，顯示高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)在高齡患者性別發(fā)病比例不一致[13]。云南省鼻咽癌位于低發(fā)區(qū)，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)有2 個(gè)發(fā)病高峰，除高低發(fā)區(qū)的差異性，也可能因本研究20 歲以下病人數(shù)據(jù)量少相關(guān)。

本研究中，初發(fā)癥狀以頸部包塊為主，占比43.26%，是所有癥狀中描述最多，首次就診時(shí)患者描述可能出現(xiàn)最早的癥狀，并在影像檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為84.11%，這表明在云南地區(qū)在分期中以N+為主；初發(fā)時(shí)出現(xiàn)鼻部癥狀（21.77%）排第2 位，這與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院相關(guān)研究相似[16]，在他們的研究中，頸部包塊為最常見癥狀，占約40%；回縮性血涕占18.7%，耳部癥狀17%,在筆者的研究中，耳部癥狀較低（8.44%），這可能是云南地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后，許多患者來自于貧困地區(qū)，對(duì)于耳鳴及輕度聽力下降等沒有嚴(yán)重影響生活的癥狀不敏感，忽略了相關(guān)病史。因各研究中所使用的分期版本不同，結(jié)論也有所不同，本研究中使用最新版分期，我院病人主要是III、IV 期為主（72.51%），其中III 患者最多（45.06%），這主要可能是因?yàn)樵诒狙芯恐蠳2 的人數(shù)占比高（36.93%），在AJCC 第8 版中，當(dāng)N 分期為N2 時(shí)，總分期在III 期以上，故此比例高；同時(shí)在本研究中，早期（I、II 期患者）的診斷比例少于30%，表明在云南地區(qū)住院患者早診率不夠理想，鼻咽癌治療效果與分期的關(guān)系非常密切，報(bào)道顯示鼻咽癌分期越早，治療效果越好，這也同時(shí)意味著患者的預(yù)后將明顯降低。分析云南籍住院患者以晚期為主的原因，筆者認(rèn)為，一方面是鼻咽癌早期癥狀不明顯,容易漏診誤診，同時(shí)云南地處經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，人民健康意識(shí)薄弱且經(jīng)濟(jì)承受能力低，體檢意識(shí)查，患者又以中老年為主，本身因工作、年紀(jì)等各種原因而忽略直到出現(xiàn)明顯癥狀才至醫(yī)院就診時(shí)已到了中晚期，另一方面也是因?yàn)樾l(wèi)生資源有限，在本地區(qū)不能行大規(guī)模普查。因此，對(duì)有高危因素的鼻咽癌患者進(jìn)行有效的鼻咽癌普查，同時(shí)對(duì)低?；颊咝邢嚓P(guān)知識(shí)普及，可以及早發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者，提高治療效果。

EB 病毒和鼻咽癌密切相關(guān)，能很好地體現(xiàn)體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，將來有望成為補(bǔ)充鼻咽癌分期系統(tǒng)的分子指標(biāo)，本研究中EB 病毒表達(dá)率高，同時(shí)EGFR 陽(yáng)性率超過90%，研究[17]也發(fā)現(xiàn)超過90%的鼻咽癌中觀察到EGFR 過表達(dá)，并且與預(yù)后不良有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)抗EGFR 單克隆抗體通過阻斷EGFR 與其配體的細(xì)胞外結(jié)合來抑制EGFR 下游信號(hào)通路的激活，這表明EGFR 可能是一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)，目前，許多針對(duì)EGFR酪氨酸激酶的藥物已經(jīng)開發(fā)并投入臨床使用?？傊颇系貐^(qū)的鼻咽癌與EB 病毒聯(lián)系緊密，同時(shí)治療時(shí)完善相關(guān)免疫組化并且配合使用相應(yīng)藥物可能比單純放療帶來更好的益處，不過，這需要未來更深入的臨床研究。