劉林英 郭慈仁 孫陽

作者單位：350014 福州 福建省腫瘤醫(yī)院婦科，福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院

原發(fā)性陰道惡性腫瘤發(fā)病率較低，僅占婦科惡性腫瘤的1%～2%，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，平均發(fā)病年齡約為67 歲，鱗癌是主要的病理類型，約占總體病例的90%［1］，黑色素瘤、橫紋肌肉瘤等特殊病理類型少見。陰道惡性腫瘤的發(fā)病與人類乳頭病毒（human papillomavirus，HPV）感染密切相關(guān)，其組織學(xué)、自然病程與宮頸癌相似，因此可參照宮頸癌治療原則［2］，如病灶位于陰道下1/3 時(shí)，應(yīng)同時(shí)參照外陰癌的治療方法［3］。手術(shù)和放射治療是原發(fā)性陰道惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療手段，此外，化學(xué)治療、聯(lián)合放療及靶向免疫治療的作用在臨床上也越來越受到重視。本文就原發(fā)性陰道惡性腫瘤的化學(xué)治療進(jìn)展作一綜述，以期為陰道惡性腫瘤的臨床治療提供借鑒。

1 原發(fā)性陰道癌的化學(xué)治療

1.1 新輔助化療

手術(shù)作為陰道癌的治療手段之一，適用于早期、病灶局限的患者［4］。但局部晚期陰道癌的瘤體位置毗鄰尿道、直腸等多個(gè)重要臟器，行根治性手術(shù)的創(chuàng)傷較大并且易引起并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降［5］。新輔助化療可縮小腫瘤體積，為局部晚期陰道癌患者爭取手術(shù)機(jī)會并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，是一種可行的治療選擇。BENEDETTI 等［6］分析了11例Ⅱ期陰道癌患者，所有患者均接受3個(gè)周期紫杉醇（75 mg/m2，每3周1次）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2，每3周1次）新輔助化療，隨后完成根治性手術(shù)，約90%患者達(dá)到臨床完全緩解或部分緩解，27%的患者達(dá)到組織學(xué)完全緩解，且3%的患者達(dá)到無病生存。類似的個(gè)案報(bào)道也顯示了早期陰道癌患者在接受新輔助化療后，術(shù)后病理提示腫瘤退縮滿意，預(yù)后良好［7-9］。因此認(rèn)為，新輔助化療后手術(shù)是一種可行的治療選擇。

1.2 輔助化療

陰道癌術(shù)后輔助治療的指征包括切緣陽性或淋巴結(jié)陽性。陰道癌對放療敏感，尤其是在發(fā)病早期，放療效果甚至與手術(shù)相當(dāng)［10］。一項(xiàng)基于美國國家癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫的亞組分析對比了手術(shù)與放療順序?qū)? 085例陰道癌患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示陰道癌手術(shù)后輔以術(shù)后放療預(yù)后較好［5］。因此，放療被推薦為陰道癌術(shù)后主要的輔助治療選擇［3，11］。然而，目前有關(guān)陰道癌患者術(shù)后輔助化療或術(shù)后放化療的研究較少，鑒于系統(tǒng)化療可能有助于減少微轉(zhuǎn)移而改善預(yù)后，在臨床診療過程中可根據(jù)患者病情采取經(jīng)驗(yàn)性術(shù)后輔助化療或放化療［12-13］。根據(jù)ESGO、ESTRO、SIOPe 共同發(fā)布的最新陰道癌管理指南，若組織學(xué)確診淋巴結(jié)陽性，建議在輔助放療中增加以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步化療（推薦等級ⅣA 級）；切緣陽性也可考慮該方案（推薦等級ⅣB 級）［14］。盡管如此，對于術(shù)后放化療或術(shù)后鞏固化療的價(jià)值，目前尚不明確，臨床治療中應(yīng)結(jié)合病理類型、分期、淋巴結(jié)受累情況等綜合考量。

1.3 同步放化療

同步放化療作為中晚期宮頸癌的主要治療手段是否也適用于中晚期陰道癌治療目前仍有爭議，主要原因是陰道癌發(fā)病率低，且現(xiàn)有研究主要以小樣本、回顧性研究或病例報(bào)道為主，尚缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)。SAMANT 等［15］報(bào)道了12 例中晚期陰道癌患者接受基于順鉑（40 mg/m2，每周1 次）同步放化療后局部控制良好，5年總生存率、無進(jìn)展生存率和局部無進(jìn)展生存率分別為66%、75% 和92%。 MIYAMOTO等［16］回顧性分析了71 例陰道癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)同步放化療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于單純放療者，單純放療和同步放化療的3 年總生存率分別為56%和79%（P=0.037），3 年無病生存率分別為43%和73%（P=0.011）。類似的，LALISCIA 等［17］研究也發(fā)現(xiàn)同步放化療與較好的預(yù)后相關(guān)（PPFS=0.02，POS=0.009）。此外，一項(xiàng)基于國家癌癥數(shù)據(jù)庫（national cancer data base，NCDB）且作為目前規(guī)模最大的陰道癌同步放化療相關(guān)報(bào)道，共納入8 222例陰道癌患者，發(fā)現(xiàn)與單純放療相比，同步放化療的患者中位生存期明顯提高［18］。然而，也有研究顯示放化療并不能改善陰道癌患者預(yù)后。一項(xiàng)基于SEER 數(shù)據(jù)庫的研究納入326例65 歲以上中晚期原發(fā)性陰道癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對比單純放療，同步放化療并未改善患者預(yù)后［19］。另一項(xiàng)韓國多中心研究納入152 例接受根治性放療陰道癌患者，結(jié)果顯示同步放化療相較單純放療預(yù)后更差［20］。最新一項(xiàng)來自美國梅奧診所的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，與單純放療相比，同步放化療不會改善患者預(yù)后，無論是在Ⅰ/Ⅱ期還是Ⅲ/Ⅳ期患者中，5 年總生存率及無進(jìn)展生存率均未得到改善［12］。綜上所述，目前仍然缺乏大樣本的前瞻性研究明確同步放化療在中晚期陰道癌治療中的益處，但對于需要接受放療的陰道癌患者，同步放化療可能獲益，值得進(jìn)一步研究。

1.4 姑息化療

放療和手術(shù)治療對于晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移陰道癌作用有限，而其系統(tǒng)化療方案尚未達(dá)成共識［2，11］。目前治療方案主要參考宮頸癌的治療方法，通常以鉑類化療作為一線治療。早期由美國婦科腫瘤學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）發(fā)起的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了22例晚期或復(fù)發(fā)陰道癌患者，給予順鉑（50 mg/m2，每3 周1 次）化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16 例陰道鱗癌患者中只有1 例患者達(dá)到完全緩解［21］。由于陰道癌對化療反應(yīng)率不同，臨床實(shí)踐中可考慮聯(lián)合其他系統(tǒng)治療，如免疫療法、靶向治療等，以改善患者預(yù)后［22-24］，但仍需更多研究驗(yàn)證。

1.5 保育化療

化療通常不被推薦單獨(dú)用于陰道癌的治療，但對于早期有生育需求的患者，單純化療也能使其獲益，并可能保留生育功能。DIAO 等［8］報(bào)道了2 例陰道鱗癌患者，Ⅰ期和Ⅱ期的各1 例，在接受2 周期順鉑（100 mg/3 周）聯(lián)合伊立替康（240 mg/3 周）化療后腫瘤均完全消退。其中Ⅰ期患者在接受該方案化療4個(gè)周期后出現(xiàn)組織學(xué)完全緩解，隨訪45 個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)征象；Ⅱ期患者出于生育愿望，在4 個(gè)周期化療后接受陰道部分切除，術(shù)后病理未見腫瘤細(xì)胞殘留，繼續(xù)化療1 周期，隨訪48個(gè)月無腫瘤復(fù)發(fā)。提示化療有可能成為年輕早期陰道癌患者保留生育功能的治療選擇，但遠(yuǎn)期療效值得關(guān)注。

1.6 介入化療

動(dòng)脈化療栓塞術(shù)兼具微創(chuàng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，一方面能有效提高腫瘤局部化療藥物濃度，另一方面還能保留生育能力。在婦科惡性腫瘤中已有相關(guān)研究［25-26］。BI等［27］報(bào)道了19例行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的陰道癌患者，其中12 例在栓塞術(shù)后繼續(xù)接受輔助（放）化療，結(jié)果顯示4 例患者達(dá)到治愈，7 例患者病情穩(wěn)定，5 年生存率為51.2%。因此認(rèn)為，介入化療或可作為陰道癌患者的治療選擇之一，但遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步研究。

2 特殊病理類型陰道惡性腫瘤的化學(xué)治療

2.1 陰道惡性黑色素瘤的化學(xué)治療

陰道惡性黑色素瘤罕見，具有腫瘤生長快，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差等特點(diǎn)，5 年生存率僅為20%［28］。陰道惡性黑色素瘤的治療主要參照黏膜惡性黑色素瘤及原發(fā)性陰道癌的治療方法，早期首選手術(shù)治療，術(shù)后推薦輔助治療；中晚期采用綜合治療［29-30］。既往認(rèn)為輔助化療對黑色素瘤無法發(fā)揮作用，直至2013 年的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究報(bào)告了與高劑量IFN-γ-2b相比，術(shù)后替莫唑胺聯(lián)合順鉑輔助治療可顯著改善黏膜黑色素瘤患者的預(yù)后［31］。此后，XIA 等［29］對44 例陰道惡性黑色素瘤進(jìn)行研究，證實(shí)術(shù)后輔助治療可改善患者無病生存期（P=0.038），其中術(shù)后輔助化療占46%。2021年，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會推薦以達(dá)卡巴嗪或其他口服類似物如替莫唑胺為主的單藥或聯(lián)合用藥方案用于陰道惡性黑色素瘤的術(shù)后輔助治療［3］。而且，新輔助化療可能改善陰道惡性黑色素瘤患者的結(jié)局，JANCO等［32］報(bào)道了2例陰道惡性黑色素瘤患者接受新輔助化療后腫瘤縮小50%～60%，并最終在不需要植皮或陰道重建的情況下切除了病變，2例患者均具有較長的無病生存期（分別為2年和5年）。以上研究結(jié)果提示，陰道惡性黑色素瘤預(yù)后不佳，術(shù)后化療可改善預(yù)后，而新輔助化療的價(jià)值也值得進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 陰道橫紋肌肉瘤的化學(xué)治療

陰道橫紋肌肉瘤，又稱葡萄樣肉瘤，多發(fā)于2 歲以下兒童，極罕見。既往大多以手術(shù)作為最主要的治療方式，近年來有研究發(fā)現(xiàn)采用保守手術(shù)聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后放化療可顯著提高陰道橫紋肌肉瘤患者的生存率［33-34］。歐洲國際小兒腫瘤學(xué)會惡性間葉腫瘤委員會（ISPO-MMR）和美國橫紋肌肉瘤研究組（IRSG）均推薦根據(jù)患兒年齡、腫瘤分期、腫瘤切除情況指導(dǎo)后續(xù)化療方案及鞏固療程。聯(lián)合化療方案可用于術(shù)前新輔助治療或術(shù)后輔助治療，主要包括VAI（長春新堿+更生霉素+異環(huán)磷酰胺）和VCE（長春新堿+卡鉑+依托泊苷）。鑒于陰道橫紋肌肉瘤對化療的敏感性，以及相關(guān)研究結(jié)果顯示化療方案中的烷化劑累積量會影響患者預(yù)后［35-36］，2023 年國際軟組織肉瘤聯(lián)合會（International Soft-Tissue Sarcoma Consortium）首次就女性生殖道橫紋肌肉瘤達(dá)成國際共識，推薦陰道橫紋肌肉瘤可優(yōu)先考慮新輔助化療，根據(jù)3 個(gè)周期化療后腫瘤退縮情況決定是否增加手術(shù)或放療作為局部補(bǔ)充治療［37］。陰道橫紋肌肉瘤治療后生存率較高，10 年生存率在90%以上［33］。因此，對陰道橫紋肌肉瘤應(yīng)積極治療，治療方案需兼顧保留患者生理、生育功能。

3 化療聯(lián)合靶向免疫治療

隨著靶向免疫治療在宮頸癌、卵巢癌等婦科惡性腫瘤的成功應(yīng)用，其在陰道癌中的作用也逐漸受到關(guān)注。既往研究報(bào)道免疫、靶向治療可改善陰道癌患者的預(yù)后［24］，特別是HPV 陽性患者［23-24］。EGGER 等［38］納入22 例陰道癌患者，發(fā)現(xiàn)PD-L1 表達(dá)與預(yù)后無關(guān)，但能長期幸存的患者均接受了免疫治療或抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向治療。PORRAGAS-PASEIRO 等［39］也報(bào)告1 例陰道透明細(xì)胞癌患者，該患者經(jīng)手術(shù)、放療以及化療聯(lián)合靶向治療后復(fù)發(fā)，最終接受免疫治療達(dá)到無病生存。類似的，EGGER 等［22］也報(bào)道了1 例原發(fā)性肺轉(zhuǎn)移陰道腺癌，根據(jù)病理結(jié)果先后接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗或曲妥珠單抗、免疫、放療等，最終達(dá)到原發(fā)灶縮小、轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定的長期生存。晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移陰道癌預(yù)后較差，單純化療療效有限，以化療為主聯(lián)合靶向、免疫治療用于陰道癌的證據(jù)仍不足，需進(jìn)一步研究探索。在臨床實(shí)踐中，可根據(jù)陰道癌患者的病理、病情進(jìn)展及治療意愿等綜合情況酌情考慮給予包括多種系統(tǒng)治療在內(nèi)的綜合治療。

4 小結(jié)

原發(fā)性陰道惡性腫瘤罕見，國內(nèi)外均缺乏大樣本、前瞻性研究指導(dǎo)治療決策，該瘤種也是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中唯一沒有臨床實(shí)踐指南的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管化療在陰道惡性腫瘤治療中有較廣泛的應(yīng)用，但現(xiàn)有研究樣本量小且大多為回顧性資料，因此化療療效證據(jù)尚不明確。此外，確定化療藥物的最佳使用時(shí)機(jī)應(yīng)綜合考慮患者分期、病理類型、腫瘤大小、術(shù)后病理等。鑒于治療證據(jù)有限，應(yīng)強(qiáng)調(diào)陰道惡性腫瘤的篩查、疫苗接種的重要性，并建議確診患者至有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心就診。