劉志銘 姜潔

作者單位：250012 濟(jì)南 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科

子宮內(nèi)膜癌是威脅女性生命健康的三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居婦科腫瘤首位［1］。與大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)病和死亡總體下降不同，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，2007—2016 年期間以1.3%的速度增加，預(yù)計在未來10 年內(nèi)保持不變［2-3］。大多數(shù)早期子宮內(nèi)膜癌預(yù)后良好，5 年生存率達(dá)90%，復(fù)發(fā)風(fēng)險為10%～15%［4］。但是，仍有20%～25%的患者發(fā)病即為晚期，5 年生存率僅約40%，其復(fù)發(fā)風(fēng)險增加至40%～70%，而且大多數(shù)患者復(fù)發(fā)于術(shù)后前3 年隨訪期內(nèi)（其中64%在2 年內(nèi)復(fù)發(fā)，87%在3 年內(nèi)復(fù)發(fā)）［5］。研究表明參加臨床試驗(yàn)的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的中位生存期幾乎不超過12 個月，初始手術(shù)后復(fù)發(fā)的時間和復(fù)發(fā)部位數(shù)量是影響預(yù)后的獨(dú)立因素［6］。

子宮內(nèi)膜癌作為一種具有不同分子亞型的異質(zhì)性疾病，不再根據(jù)既往組織病理學(xué)和內(nèi)分泌特征簡單分為Ⅰ型和Ⅱ型（即傳統(tǒng)二元論），而是根據(jù)癌癥基因組圖譜基因組特征分為4 種亞型：POLE 超突變型，微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷型（MSI-H/dMMR），低拷貝型（CNL）和高拷貝型（CNH）［7］，通過免疫組化結(jié)果進(jìn)行評估已得到證實(shí)，2023 年8 月國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）也正式發(fā)表子宮內(nèi)膜癌結(jié)合分子分型的新分期。因此，歐洲婦科腫瘤學(xué)會（ESGO）/歐洲放射與腫瘤學(xué)會（ESTRO）/歐洲病理學(xué)會（ESP）在2020 年更新循證指南，建議分子分型與臨床分類相結(jié)合使用，以期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療［8］。近期大量臨床試驗(yàn)均提示了子宮內(nèi)膜癌分子分型在優(yōu)化治療和減少不必要過度治療中的重要性，但對于需要化療的晚期及復(fù)發(fā)性患者，一線治療的標(biāo)準(zhǔn)仍然是紫杉醇+卡鉑（Paclitaxel+Carboplatin，TC）。由于最新研究結(jié)果的公布，在聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療也被相關(guān)指南推薦，但目前推薦使用僅限于晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者。本文將結(jié)合臨床研究結(jié)果對晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的化療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 晚期子宮內(nèi)膜癌的新輔助化療

晚期子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法是初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS）。由于病情進(jìn)展導(dǎo)致病灶難以完整切除，無法手術(shù)的患者鮮有治療選擇。對于Ⅲ期和Ⅳ期患者來說，盡可能減少腫瘤負(fù)荷（≤1 cm，R1），總生存期獲益最大。為達(dá)到滿意手術(shù)，圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡率可能顯著增加。晚期子宮乳頭狀漿液性癌因組織學(xué)上與卵巢癌相似，通常采用新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）。然而，不同類型癌癥對化療的反應(yīng)并不相同。關(guān)于晚期子宮內(nèi)膜癌，特別是子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌和癌肉瘤亞型，NACT 的應(yīng)用缺乏相關(guān)研究［9-10］。

近年來，NACT聯(lián)合中間腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）治療模式逐漸在晚期子宮內(nèi)膜癌中開展。KHOURI 等［11］開展的一項(xiàng)回顧性研究納入了39例患者（Ⅲ期占79%，31/39），組織學(xué)亞型主要包括漿液型（44%，17/39）、子宮內(nèi)膜樣型（28%，11/39）、癌肉瘤（10%，4/39）等，85%（33/39）患者接受TC 方案新輔助化療，少數(shù)接受卡鉑（10%，4/39）或紫杉醇（5%，2/39）單藥治療。該研究發(fā)現(xiàn)僅56%（22/39）的患者達(dá)部分緩解（partial response，PR），沒有患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR），16例患者疾病進(jìn)展（progression disease，PD），其中PR 和PD 組的患者總生存期（overall survival，OS）分別為15 個月和5 個月（P=0.015）。約41%（16/39）的患者在NACT后能接受IDS，其中81%（13/16）的患者獲得滿意手術(shù)結(jié)果（殘留病灶＜1 cm），而接受IDS 與未接受IDS 患者的OS 分別為16個月和6個月（P=0.037），提示接受NACT的晚期子宮內(nèi)膜癌患者反應(yīng)率較低，只有不足半數(shù)的患者有機(jī)會接受IDS，但NACT有效的患者OS明顯獲益，大部分聯(lián)合IDS患者能夠達(dá)到R1水平，說明NACT和NACT聯(lián)合IDS均能明顯延長子宮內(nèi)膜癌患者的OS［11］。

為進(jìn)一步探討NACT 在Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用及其預(yù)后，另一項(xiàng)大型回顧性研究將4 890 例Ⅳ期患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分層分析，不同分析均提示，早期采用NACT 可以提高短期生存率，但隨著NACT使用延長，其與死亡率增加相關(guān)，轉(zhuǎn)折節(jié)點(diǎn)分別為5 個月（意向性分析，6 個月HR=1.23，95%CI：1.09～1.39）和9 個月（符合研究方案分析，12 個月HR=1.22，95%CI：1.04～1.43），表明單純NACT 與生存率的關(guān)系較復(fù)雜，趨勢并不具備均一性。此外，耐受PDS的患者長期預(yù)后較好，而NACT 聯(lián)合IDS患者可以提高短期生存率，可能成為晚期子宮內(nèi)膜癌的重要治療選擇［12］。但該研究的臨床數(shù)據(jù)仍有很多缺陷，如該研究通過傾向得分加權(quán)分析來減輕選擇偏倚，然而在選擇預(yù)后較好的PDS患者時，仍不可避免的存在一些偏差；國家癌癥數(shù)據(jù)庫缺乏關(guān)于復(fù)發(fā)和死亡原因的數(shù)據(jù)，因此無法分析隊(duì)列中的死亡原因；盡管該數(shù)據(jù)庫收集了大量數(shù)據(jù)，但仍不能代表整個晚期子宮內(nèi)膜癌人群。HUANG等［13］對9項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)性分析，共包含5 844例Ⅳ期患者，其中1 317例（22.5%，1 317/5 844）接受NACT 治療，4 527 例（77.5%，4 527/5 844）接受PDS 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NACT（NACT 方案主要包括TC、順鉑+多柔比星等）應(yīng)用率從2010年的16.0%上升至2015年的23.9%，其中5 項(xiàng)研究分析中位OS，除1 項(xiàng)研究外，其余均報道NACT+IDS 與PDS 無顯著差異，與KHOURI 等［11］研究相反，但NACT+IDS 與PDS 組相比手術(shù)滿意率顯著提高（81.9%vs51.5%），且并發(fā)癥、住院和手術(shù)時間明顯減少?；谝陨涎芯浚_展了一項(xiàng)回顧性研究將5 505 例ⅣB 期患者分為PDS+化療組、NACT+IDS 組和化療組［14］。該研究采用NACT+IDS 方案的患者逐年增加，PDS+化療方案則逐年減少，且兩組的中位OS無明顯差異（25 個月vs26 個月）；在無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移組中，NACT+IDS 組與OS 降低相關(guān)，而在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移組中，NACT+IDS組與總生存期改善有關(guān)。有研究通過對Ⅲ/Ⅳ期和Ⅰ/Ⅱ分型的單因素分析發(fā)現(xiàn)，與NACT+IDS 組相比，PDS+化療組患者的預(yù)計中位OS顯著增加（25.1 個月vs.60.9 個月，P＜0.001）［15］。而亞組分析中發(fā)現(xiàn)，與化療組相比，NACT+IDS 或PDS+化療均與OS 改善相關(guān)（例如，Ⅲ期Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌患者，化療組和NACT+IDS 組，HR=0.54，95%CI：0.45～0.63，P＜0.001；化療組和PDS+化療組，HR=0.24，95%CI：0.22～0.26，P＜0.001）［15］。但NACT 在晚期子宮內(nèi)膜癌的作用仍需前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，目前缺乏一級證據(jù)，而NACT 似乎成為治療ⅣB 期子宮內(nèi)膜癌的新模式，并為后續(xù)爭取IDS創(chuàng)造機(jī)會。

2 晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的化療

2.1 晚期子宮內(nèi)膜癌的術(shù)后輔助化療

對于晚期耐受PDS的子宮內(nèi)膜癌患者，需要術(shù)后輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)和延長生存期。最新NCCN 指南［16］推薦晚期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助治療為全身治療±外照射±陰道近距離照射。雖然目前聯(lián)合放療存在爭議，但GOG 122試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化療治療局部晚期子宮內(nèi)膜癌的療效優(yōu)于放療，因此成為標(biāo)準(zhǔn)治療不可撼動的部分［17］。目前NCCN 指南［16］主要推薦為化療聯(lián)合靶向/免疫治療而非單獨(dú)化療，如TC+帕博利珠單抗（癌肉瘤除外），TC+多塔利單抗，TC+曲妥珠單抗（用于Her2 陽性子宮漿液性癌和癌肉瘤）。有研究探索了晚期子宮內(nèi)膜癌患者能否耐受足療程的術(shù)后化療，評估了3個化療方案，包括TC+表柔比星，TC+多柔比星，紫杉醇周療+卡鉑，共6 個周期，發(fā)現(xiàn)完成率分別為94%、64%和69%（P=0.005），但3 組總OS 和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）均沒有明顯差異，說明TC+表柔比星有望成為晚期子宮內(nèi)膜癌患者可耐受的化療方案［18］。

目前，對于晚期子宮內(nèi)膜癌的輔助治療，是否在化療的基礎(chǔ)上增加放療，仍具有爭議。既往研究表明只給予化療，局部復(fù)發(fā)率近20%，預(yù)示預(yù)后不良，因此PORTEC-3 試驗(yàn)［19］比較了早期高危和Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者的輔助放化療與放療的療效，發(fā)現(xiàn)OS 不受化療增加的影響，但聯(lián)合方案相對于放療可提高預(yù)計5 年無復(fù)發(fā)生存率（76.5%vs69.1%，HR=0.70，95%CI：0.52～0.94，P=0.016），其中主要受益患者為Ⅲ期患者。但是，放化療與單獨(dú)化療間的差異仍未知。隨后MATEI等［20］比較放化療組和單獨(dú)化療組的PFS 和OS，發(fā)現(xiàn)放化療組和單獨(dú)化療組的無復(fù)發(fā)生存率無明顯差異（59%vs58%，HR=0.90，90%CI：0.74～1.10），而且與單獨(dú)化療相比，放化療與較低的5 年陰道復(fù)發(fā)率（2%vs7%，HR= 0.36，95%CI：0.16～0.82）以及較低的盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率（11%vs20%，HR=0.43，95%CI：0.28～0.66）相關(guān)，但與較高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相關(guān)（27%vs21%，HR=1.36，95%CI：1.00～1.86）。因此，相比于單獨(dú)化療，放化療方案并未使Ⅲ期或ⅣA 期子宮內(nèi)膜癌患者的PFS 更獲益，但提示完成化療對預(yù)防遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)具有重要意義。

近年來，在晚期子宮內(nèi)膜癌中嘗試通過組織學(xué)分析而采用不同輔助治療以期達(dá)到個體化的目標(biāo)。KO等［21］納入2 870 例Ⅲ期子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌和癌肉瘤患者進(jìn)行回顧性分析，通過組織學(xué)分層分析發(fā)現(xiàn)夾心治療能使子宮內(nèi)膜樣癌的OS 獲得最大改善；對于漿液性癌和透明細(xì)胞癌，同時進(jìn)行放化療治療對OS 改善最大；單獨(dú)進(jìn)行化療是癌肉瘤的最優(yōu)解。由此可見，晚期子宮內(nèi)膜癌的OS因組織學(xué)和輔助治療方式不同而有顯著差異，未來可以通過組織學(xué)亞型和分子特征來評估和選擇合適的輔助治療方案。

2.2 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的單純化療

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案仍是TC。GOG209 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TC 療效并不差于紫杉醇+多柔比星+順鉑，中位OS 分別為37 個月和41 個月（HR=1.002，90%CI：0.90～1.12），中位PFS 分別為13 個月和14 個月（HR=1.032，90%CI：0.92～1.15）［22］。但大部分患者在一線TC 后復(fù)發(fā)，而二線化療方案的前瞻性數(shù)據(jù)有限，目前也尚無全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，單藥化療方案即使之前曾使用也仍會顯示有限的活性，其中紫杉醇反應(yīng)率最高，約為27.3%，中位OS為10.3 個月［23］。其他紫杉醇類藥物，如多西紫杉醇和埃博霉素伊沙匹隆的反應(yīng)率分別為7.7% 和12%［24-25］。多柔比星在一線治療的反應(yīng)率為17%～37%，既往曾使用的患者反應(yīng)率為0［26-27］，多柔比星脂質(zhì)體反應(yīng)率為9.5%［28］。單藥奧沙利鉑的反應(yīng)率為13.5%［29］。因此，臨床上在子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)時再次使用TC 或另一種鉑類雙藥方案治療是常見的做法。然而，尚無前瞻性數(shù)據(jù)支持或驗(yàn)證該方法在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用。

研究復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌“鉑敏感性”的回顧性數(shù)據(jù)表明，與一線治療相比，TC治療在復(fù)發(fā)中的療效有所下降?；谛颖净仡櫺匝芯浚诩韧邮茔K治療6個月的患者中，TC 與50%的緩解率相關(guān)，然而再次使用TC的療效存在很大差異，中位PFS為6～13個月，中位OS 為15～43 個月［30-31］。雖然在一線TC 化療后延長無治療間隔期（treatment free interval，TFI）可以考慮鉑類雙藥化療，但對于子宮內(nèi)膜癌無治療間隔應(yīng)該為多長時間尚無共識。研究表明，術(shù)前化療后的復(fù)發(fā)時間可以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)后的生存預(yù)后。其中規(guī)模最大的一項(xiàng)研究對586 例接受5 項(xiàng)Ⅲ期GOG 研究（GOG 107、GOG 122、GOG 139、GOG 163 和GOG 177）的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了匯總分析，這些患者在既往化療后復(fù)發(fā)并接受二線化療［32］。研究結(jié)果表明，無鉑間期是二線化療后生存的最重要預(yù)測指標(biāo)，無鉑間期＞6個月，患者死亡風(fēng)險降低30%，二線化療后中位OS 分別為10個月和5個月。二線化療類型（無論是鉑類還是非鉑類）與生存率無顯著相關(guān)性（HR=0.92，95%CI：0.77～1.11，P=0.392）?；跓o鉑間期晚期和復(fù)發(fā)患者的中位OS 無明顯差異，因此進(jìn)一步調(diào)整年齡、種族、運(yùn)動狀態(tài)、分期、分級和既往放療后，發(fā)現(xiàn)無論初始治療是晚期還是復(fù)發(fā)性患者，無鉑間期與OS 的相關(guān)性均一致。在一項(xiàng)對275 例接受9 項(xiàng)Ⅱ期二線化療研究中，TFI＞3 個月與死亡風(fēng)險降低相關(guān)（HR=0.75，95%CI：0.57～0.97，P=0.030），TFI＞3 個月的患者中位OS 為10 個月，TFI≤3 個月的患者中位OS為7個月。在一項(xiàng)日本的回顧性研究中（n=40），所有患者均采用為TC±表柔比星的一線化療，其中在24 例復(fù)發(fā)患者中，使用TC+表柔比星的反應(yīng)率為38%［33］。該研究中，與TFI＜6 個月的患者相比，TFI≥6個月與二線化療反應(yīng)率（42%vs0，P=0.0026）、中位PFS（7 個月vs2 個月，P=0.0003）和中位OS（13 個月vs5.5 個月，P=0.025）增加顯著相關(guān)，多因素分析顯示TFI是預(yù)測二線化療療效的重要因素。另一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的SGSG012/GOTIC004/組間研究回顧性分析中，TFI＜12 個月的反應(yīng)率為40%，TFI≥12 個月的反應(yīng)率為67%［34］。還有一項(xiàng)回顧性研究分析了262 例接受鉑類化療患者的數(shù)據(jù)，包括143 例一線和二線接受TC 治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無鉑間期為6 個月、6～11 個月、12～23 個月和≥24 個月時，反應(yīng)率分別為25%、38%、61%和65%［31］。大部分接受以卡鉑為基礎(chǔ)的一線或二線化療的患者和接受TC 或卡鉑+多西他賽作為一線治療的患者均接受相同二線治療［35］。無鉑間期＜12個月和≥12個月二線鉑類化療后的中位PFS 分別為4.4 個月（95%CI：3.7～5.8 個月）和10.3個月（95%CI：8.2～12.6個月），中位OS分別為13.8個月（95%CI：10.6～18.1 個月）和40.9 個月（95%CI：25.3～54.2個月）［35］。上述研究均具有局限性，包括回顧性設(shè)計、不同的群體和可變的樣本量，因此還難以得出鉑類雙藥治療復(fù)發(fā)的真實(shí)療效，但TFI 和無鉑間期越長提示采用相似化療方案預(yù)后越好。

由于小樣本量和腫瘤異質(zhì)性，很難判斷“鉑敏感性”在子宮內(nèi)膜癌中的適用性和鉑類雙藥治療復(fù)發(fā)患者的療效的可靠性?！般K敏感性”代表無鉑間期≥6 個月，是一個借用于卵巢癌文獻(xiàn)的術(shù)語，目前是一個具有爭議的話題。此外，子宮內(nèi)膜癌具有不同的分子表型，對TC 的反應(yīng)，子宮內(nèi)膜癌（p53 突變型與野生型）預(yù)后可能與卵巢癌有顯著差異，因此子宮內(nèi)膜癌的治療模式仍需進(jìn)一步探索。另外，子宮內(nèi)膜癌的化療療效可能已經(jīng)達(dá)到上限，未來的治療必須轉(zhuǎn)向以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為中心，并參考疾病的突變情況。

3 晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的化療聯(lián)合靶向治療

由于化療對晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌效果欠佳，靶向治療逐漸成為有效的備選方案。其中貝伐珠單抗聯(lián)合化療在鉑耐藥卵巢癌和復(fù)發(fā)晚期宮頸癌中均取得良好的治療效果，貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)晚期子宮內(nèi)膜癌的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。其中GOG-86P 試驗(yàn)納入349 例Ⅲ期/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，隨機(jī)分為TC+貝伐珠單抗、TC+替西羅莫司和伊沙匹隆+卡鉑+貝伐珠單抗3 組，主要評估PFS、OS 和毒副作用。研究發(fā)現(xiàn)，與歷史對照組（GOG209 研究的TC 組）相比，3 組的PFS 并未顯著延長（P＞0.039），ORR 相當(dāng)（分別為60%、55%和53%），但TC+貝伐珠單抗組中位OS顯著增加（P＜0.039），而其余兩組沒有顯著差異［36］。END-2 試驗(yàn)將既往接受6 個月鉑類基礎(chǔ)化療的子宮內(nèi)膜癌患者納入TC與TC+貝伐珠單抗組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)中位PFS分別為10.5個月和13.7個月（HR=0.84，P=0.43），ORR分別為53.1%和74.4%，中位OS分別為29.7個月和40.0 個月（HR= 0.71，P=0.24），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但Breslow 檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)TC +貝伐珠單抗的緩解率升高（54%vs73%），PFS 改善（8.7 個月vs13 個月，HR=0.57，P=0.036）［37］。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的不一致性可能反映不同群體和/或異質(zhì)性群體中的統(tǒng)計學(xué)波動。而且GOG-86P試驗(yàn)由于缺乏同期對照，其研究結(jié)果也需要謹(jǐn)慎對待。GOG-86P試驗(yàn)還針對MMR 丟失和常見突變進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有無MMR 丟失的患者反應(yīng)率沒有顯著差異，PFS 也相當(dāng)（HR=1.17，95%CI：0.84～1.64）。雖然TSC2 突變不常見，但在接受替西羅莫司治療的患者中，TSC2 突變預(yù)示著PFS 的改善（HR=0.11，95%CI：0.02～0.79），但未接受替西羅莫司治療的患者中則并非如此（HR=1.34，95%CI：0.65～2.74）［36］。而CTNNB1 突變似乎與PFS 延長相關(guān)。當(dāng)聯(lián)合貝伐珠單抗時，CTNNB1 突變子宮內(nèi)膜癌患者似乎有最大獲益。與接受貝伐珠單抗治療的無突變患者（HR=1.06，95%CI：0.81～1.40）相比，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的CTNNB1 突變患者的PFS 更長（HR=0.73，95%CI：0.60～0.91），該試驗(yàn)提示TC+貝伐珠單抗可能延長晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的OS，且TSC2 突變和CTNNB1突變可能分別成為替西羅莫司和貝伐珠單抗治療的潛在預(yù)測分子，但尚需進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證［36］。在GOG-86P試驗(yàn)基礎(chǔ)上，其中213例患者結(jié)合p53 NGS 和IHC 進(jìn)一步回顧性分析3 組的PFS 和OS，發(fā)現(xiàn)在p53 IHC分析中，p53過表達(dá)患者中TC+貝伐珠單抗組治療效果最佳（HRPFS=0.46，95%CI：0.26～0.88；HROS=0.31，95%CI：0.16～0.62）；與TC+替西羅莫司相比，TP53 錯義突變和p53 蛋白過表達(dá)患者在TC+貝伐珠單抗組中的PFS（HR=0.41，95%CI：0.22～0.83）和OS（HR=0.28，95%CI：0.14～0.59）相當(dāng)，TP53 NGS 與p53 IHC 的一致性為88%［38］。因此，TP53 NGS 與p53 IHC 均可能用于識別對貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案獲益的TP53 突變?nèi)巳?，而貝伐珠單抗?lián)合化療方案可推薦用于TP53 突變或者p53 過表達(dá)的晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者［38］。

4 晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的化療聯(lián)合免疫治療

晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌在很大程度上化療耐藥，隨后的治療與獲益呈遞減狀態(tài)。因此，免疫治療逐漸登上子宮內(nèi)膜癌治療的舞臺，包括帕博利珠單抗+侖伐替尼，多塔利單抗等逐漸被作為晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的首選治療方案。在化療中加入帕博利珠單抗的益處尚不清楚。最新的NRG-GY018 研究共納入了816 例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，根據(jù)dMMR、pMMR狀態(tài)分為兩個隊(duì)列，兩個隊(duì)列隨機(jī)按照1∶1分為TC+帕博利珠單抗和TC兩組，采用3周療法，共6 個周期，隨后每6 周1 次，最長維持14 個周期［39］。研究發(fā)現(xiàn)在dMMR 患者中，中位隨訪時間為12 個月，TC+帕博利珠單抗組12 個月PFS 率為74%，而TC 組只有38%。與TC 組相比，聯(lián)合治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低70%（HR=0.30，95%CI：0.19～0.48，P＜0.001）。而在pMMR 患者中，中位隨訪時間為7.9月，TC+帕博利珠單抗組中位PFS 為13.1 個月，TC 組為8.7 個月。TC+帕博利珠單抗組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險較TC 組顯著降低（HR=0.54，95%CI：0.41～0.71，P＜0.001）。該研究提示在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)化療中加入帕博利珠單抗可顯著延長PFS，且dMMR 患者獲益最為顯著。與之研究結(jié)果相似的RUBY 研究，將晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者隨機(jī)按照1∶1 的比例分為多塔利單抗+TC 組和安慰劑+TC組，同樣采用3周療法治療6個周期，隨后每6周1次，維持3 年或直至PD 或因毒副作用停止治療等。研究發(fā)現(xiàn)，dMMR/MSI-H患者的中位隨訪時間為24.8個月，在dMMR/MSI-H 患者中，多塔利單抗組和安慰劑組24 個月PFS 率分別為61.4%（95%CI：46.3%～73.4%）和15.7%（95%CI：7.2%～27.0%）（P＜0.001），多塔利單抗組有19 例（36%，19/53）患者PD 或死亡，安慰劑組則有47 例（72%，47/65），多塔利單抗組的PD 或死亡風(fēng)險則顯著降低（HR=0.28，95%CI：0.16～0.50），說明與安慰劑組相比，多塔利單抗組dMMR/MSI-H 患者PFS 率顯著獲益，死亡或PD 風(fēng)險顯著降低?？傮w人群的中位隨訪時間為25.4 個月，多塔利單抗組24 個月PFS 率為36.1%（95%CI：29.3%～42.9%），安慰劑組為18.1%（95%CI：13.0%～23.9%）（P＜0.001），同樣的多塔利單抗組患者的PD 或死亡風(fēng)險較安慰劑組降低（HR=0.64；95%CI：0.51～0.80，P＜0.001）。OS 方面，多塔利單抗組24 個月OS 率為71.3%（95%CI：64.5%～77.1%），安慰劑組為56.0%（95%CI：48.9%～62.5%）；在dMMR/MSI-H 患者中，多塔利單抗組24 個月OS 率為83.3%（95%CI：66.8%～92.0%），安慰劑組為58.7%（95%CI：43.4%～71.2%），多塔利單抗+TC 聯(lián)合治療方案顯著提高了晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的PFS，且對dMMR/MSI-H 人群獲益更顯著［40］，有望成為子宮內(nèi)膜癌患者的一線治療選擇。此外，阿維魯單抗的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果因發(fā)現(xiàn)TC 組和TC+阿維魯單抗組的中位PFS 差異不明顯（9.9 個月vs9.6 個月，HR=0.78，95%CI：0.65～0.93，單側(cè)P=0.085），尚需進(jìn)一步試驗(yàn)，也未被NCCN 指南推薦［41］。

5 小結(jié)

晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率不斷上升，總體預(yù)后不佳，化療效果也尚不理想。隨著對異質(zhì)性惡性腫瘤的致癌因素的理解更加深入，以及分子分型理論的引入，該類型患者的治療手段在不斷更新。盡管目前有關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要基于小樣本回顧性研究、專家意見和臨床經(jīng)驗(yàn)，TC 仍然是臨床上治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的常見方案。盡管化療在晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌治療中具有明確的作用，且NACT 結(jié)合IDS 似乎在權(quán)衡利弊治療模式中取得較好的結(jié)果，但聯(lián)合免疫靶向治療后在一線治療中顯示出更好的PFS。此外，在分子分型精確治療時代，在dMMR/MSI-H和pMMR/MSS 的晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌人群中的一線TC 治療標(biāo)準(zhǔn)逐漸轉(zhuǎn)向了免疫靶向治療的方向，促使臨床醫(yī)生根據(jù)分子分型來指導(dǎo)個體化治療。