伏 秀,馬佳怡,朱思婷,洪 曼,陳達榕,張丹丹,杜 娟

(吉林醫(yī)藥學院:a.2020級預防醫(yī)學本科班,b.2019級藥學本科班,c.2019級預防醫(yī)學本科班,d.基礎化學實驗室,吉林 吉林 132013)

長期大量飲酒會引發(fā)肝臟、心腦血管等部位的疾病,是全球范圍內導致死亡的主要原因之一。在我國飲酒人群極其龐大,由飲酒引起的社會問題和健康問題也很嚴重。為了減少醉酒事件的發(fā)生和降低醉酒造成的損失,提升飲酒者的身心健康,研究人員廣泛研究了可能具有解酒作用的藥物。發(fā)現(xiàn)中藥領域資源豐富,并且很多用于解酒的中藥都具有較大的開發(fā)價值。本文主要通過不同的解酒機制,對近年來國內外中藥進行歸類總結。

1 降低體內乙醇的含量

乙醇在肝臟中的代謝方式有三種。第一種是經乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)氧化為乙醛,再經乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)氧化為乙酸,最終代謝成CO2和H2O。第二種是經微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(MEOS),這是乙醇代謝的主要方式。大量飲酒后,機體內ADH活性降低,微粒體中細胞色素酶(CYP2E1)活性增加,MEOS系統(tǒng)亢進。第三種是過氧化氫在過氧化氫酶(catalase,CAT)作用下將乙醇氧化代謝。通過促進乙醇代謝、提高ADH活性兩種機制減輕酒精對機體的傷害。

1.1 促進乙醇代謝

乙醇容易被消化系統(tǒng)吸收,并且消化系統(tǒng)吸收乙醇的速率遠快于其他物質。若要降低體內乙醇含量,可通過減少、減慢胃和十二指腸對乙醇的吸收促進乙醇的代謝。

雞內金、柊葉具有良好的解酒作用。其作用機制是延長醉酒小鼠的醉酒潛伏期,可降低小鼠對乙醇的吸收并增加乙醇代謝速度,同時降低血中乙醇濃度,在促進乙醇代謝方面有顯著效果[1-2]。何會[3]等研究發(fā)現(xiàn),枳椇子葛根中劑量復方可通過降低醉酒小鼠血清中的乙醇、乙醛含量從而降低醉酒率,加快機體酒后的乙醇代謝速度,減少乙醇誘導的睡眠時間增強機體對酒精的耐受。Turcuron是從姜黃塊莖中提取的物質,其中含量較高的是雙香豆素,經過試驗證實其能降低酒精宿醉模型大鼠的血液乙醇和乙醛水平,顯著增加了肝臟中ALDH的活性,還能減少肝臟中炎癥蛋白的表達[4]。姜黃植物飲料具有明顯的解酒作用,其機制是增強機體乙醇代謝路徑關鍵酶及抗氧化酶的活性,而加快體內乙醇代謝速度,保護肝臟及胃腸道[5]。解酒顆粒、食源復方解酒口服液、復方醒酒茶和藥食兩用原料組合物產品——“甘氧片”,能顯著延長小鼠醉酒時間,縮短睡眠和醒酒時間,并顯著降低醉酒小鼠血清中乙醇含量,促進乙醇代謝和清除自由基[6-9]。

1.2 提高ADH、ALDH活性

陳艷艷[10]等研究發(fā)現(xiàn),葛根通過調節(jié)ADH-ALDH通路,提高ADH1、ALDH2的表達水平來降低酒精對肝臟的損傷,并且可提高血清中乙醇代謝酶及肝臟抗氧化酶的分泌量,加快體內乙醇的代謝及活性氧自由基的清除。山藥多糖能顯著延長醉酒耐受時間,縮短睡眠時間,降低乙醇和乙醛質量濃度,一定程度上增加肝組織中ADH、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性和降低血清中谷丙轉氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)和谷草轉氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)活性,其主要作用是減輕酒精導致的肝細胞損傷[11]。葛花醒酒護肝方水提取物解酒機制是提高肝臟中谷胱甘肽(glutathione,GSH)、ADH的活性以及降低血清中GPT、GOT的活性[12]。黃芩葉總提物通過增強ADH活性來改善酒精代謝,從而緩解酒精誘導的小鼠醉酒癥狀,同時通過逆轉氧化應激來保護酒精對小鼠肝臟的急性損傷[13]。黃項鳴[14]等通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn),明趕飲對急性酒精中毒模型大鼠有顯著解酒、保肝作用,機制可能為提高ADH活性,以高效降低血乙醇濃度。

2 提高機體抗氧化活性

乙醇在肝臟中代謝的3個途徑均會產生自由基與活性氧,引發(fā)氧化應激反應。與氧化應激相關的因子有:SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、丙二醛(malonic dialdehyde,MDA)。SOD及GSH-Px的活性體現(xiàn)清除活性氧的能力,MDA的含量體現(xiàn)脂質過氧化水平。正常條件下機體中存在著抗氧化系統(tǒng)與促氧化系統(tǒng)的平衡,攝入酒精后此平衡被打破,SOD及GSH-Px的活性降低,MDA含量升高。因此保護體內抗氧化系統(tǒng)的活性、清除體內自由基對防治由氧化應激所致的損傷具有重要意義[15]。

2.1 單味中藥及其活性成分的抗氧化活性

枳椇子具有解酒保肝的作用,其作用機理是枳椇子可以提高酒后肝臟SOD、ADH、ALDH和微粒體乙醇氧化酶的活性[16]。印度獐芽菜提取物能具有解酒作用,其機制是能降低肝組織產生的過氧化物、增強抗氧化系統(tǒng)相關因子,減少氧化應激造成的損傷[17]。研究表明,魔芋葡甘聚糖具有抗醉解酒作用,其作用機制是使MDA含量降低,抗氧化相關因子(SOD、前列腺素E2)活性升高,從而起到抗氧化的作用[18]。馮琳[19]通過對發(fā)酵枸杞汁解酒護肝功能進行評價,顯示其可以明顯緩解細胞內氧化損傷,提高抗氧化酶、CAT和GSH-Px活力。麥冬、水菇、螺旋藻都是中藥中的解酒類藥物,它們發(fā)揮解酒作用的有效成分主要是多糖類,其作用機制是它們可以使抗氧化系統(tǒng)相關因子(SOD、GSH)活性增強,促氧化相關因子(MDA、GOT)活性降低,保護生物系統(tǒng)免受氧化應激的損傷[20-22]。

2.2 中藥復方的抗氧化活性

枳葛解酒保肝方對酒精性肝損傷大鼠肝臟具有保護作用,其機制是枳葛解酒保肝方能增強內源性抗氧化酶的抗氧化能力,抑制自由基介導的脂質過氧化反應對肝臟損傷的作用[23]。解酒養(yǎng)肝散具有一定的醒酒功效及保肝作用,延長醉酒潛伏期,縮短醉酒時間。其機制與降低血清GPT、提高抗氧化因子(SOD、CAT)活力以及降低過氧化物的含量有關[24]。壯藥解酒方對酒精性肝病具有保護作用,其機制可能與增強體內抗脂質過氧化能力和清除氧自由基有關[25]。

3 降低炎性因子的表達

酒精會導致慢性肝臟損傷,酒精刺激體內脂多糖水平升高,進而激活包含白介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL8和單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎癥蛋白1、黏附分子等在內的多種炎性因子。導致肝損傷、神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)的損傷。

王瑤[26]等研究發(fā)現(xiàn),葛花黃酮部位能抑制炎癥的發(fā)生,減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β1、IL-6、IL-8的釋放,降低炎性細胞對正常肝臟細胞的攻擊。其機制可能是葛花黃酮抑制大鼠肝臟CD68的mRNA的表達,降低了肝巨噬細胞的活化,下調核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的mRNA的表達。其又能通過下調TGF-β1的mRNA表達,降低肝細胞纖維化的程度抑制肝損傷的加重。馬阮昕[27]等給小鼠灌胃給予解酒護肝湯,用ELISA和免疫組化法分別檢測血清和肝臟中TNF-α。結果顯示解酒護肝湯組小鼠肝臟內TNF-α表達顯著減少。研究發(fā)現(xiàn),解酒飲對急性胃黏膜損傷小鼠具有一定保護作用,其可降低TNF-α、IL-6表達水平,減少胃黏膜的脫落和炎癥細胞浸潤[28]。

4 抑制NF-κB通路,激活Nrf-2/Keap-1通路

氧化應激會造成氧化還原系統(tǒng)失衡,促氧化物質增多,從而促進與肝臟脂質過氧化及炎癥反應密切相關的NF-κ的活化和Nrf2/ARE信號通路活性下降,誘導酒精性肝病的形成[29]。在氧化應激等內外源性刺激的作用下,NF-κB上的核定位信號區(qū)暴露,與相應DNA特定序列結合,從而發(fā)揮其基因轉錄的調控作用在肝組織的炎癥反應、肝纖維化中發(fā)揮著重要作用[30]。Nrf2/ARE信號通路是機體重要的氧化應激調節(jié)通路,其中Nrf2是細胞抗氧化關鍵介導因子,Keap1是其抑制蛋白。在氧化應激狀態(tài)下,Nrf2自復合物中解離移至胞核,激活核內ARE復合物啟動子,誘導下游相關還原酶轉錄,降低氧自由基濃度,從而發(fā)揮其抑制肝細胞氧化應激損傷的功效[31]。

加味綠豆甘草湯對小鼠急性酒精中毒具有保護作用,通過抑制NF-κB信號通路和激活Nrf2/HO-1信號通路,減弱氧化應激和炎癥反應[32]。三七渣中一種新型酸性多糖對小鼠酒精性肝損傷具有保護作用。其機制是通過激活Nrf2信號來減弱氧化應激對機體損傷[33]。中藥荒漠肉蓯蓉、黃芪都具有解酒功效,它們發(fā)揮解酒作用的有效成分主要是皂苷類,其作用機制都與抑制NF-κB信號的激活、促進抗氧化關鍵介導因子Nrf-2入核并降低胞質和質膜相關蛋白的表達,降低氧化應激和脂肪酸的釋放,從而避免造成肝的損害有關[34]。

綜上,本文主要將解酒的機制分為四個方面:降低體內乙醇的含量,提高機體抗氧化活性,降低炎性因子的表達,抑制NF-κB通路、激活Nrf-2/Keap-1通路。通過這幾個方面對國內外中藥的解酒機制進行分類總結。發(fā)現(xiàn)當前中藥解酒藥物產品的開發(fā)大都著重于降低體內乙醇的含量及促進乙醇代謝和提高體內抗氧化系統(tǒng)的活性、清除體內自由基,常忽略對降低炎性因子的表達,抑制NF-κB通路、激活Nrf-2/Keap-1通路這兩個途徑,如果未來解酒產品是通過這兩條途徑解酒,可能對于社會具有更大的價值。