劉廣洲,劉曉敏,楊 偉

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院,吉林 吉林 132013)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在癌癥的治療中已從臨床研究走向臨床實(shí)踐。在關(guān)注ICIs免疫治療療效的同時(shí),臨床也開始關(guān)注其不良反應(yīng)即免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。雖然irAEs總體發(fā)生率較低,但有些irAEs可導(dǎo)致嚴(yán)重后果[1],需要高度重視和積極防治。本文介紹1例替雷利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌致免疫性結(jié)腸炎的診療經(jīng)過,旨在為臨床診療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者,男,66歲,BMI 20.38 kg/m2。2022年4月12日因“咳嗽、咳痰,呼吸困難3月余”收入院。胸部CT提示:右肺上葉支氣管截?cái)喟榉尾粡?考慮占位性病變。入院診斷:①右肺上葉陰影(性質(zhì)待查);②2型糖尿病;③喉惡性腫瘤術(shù)后。既往史:糖尿病史20年;冠心病病史3年;喉癌病史5年,于2016、2017年兩次行喉部分切除手術(shù)。無藥物食物過敏史。4月13日行氣管鏡檢查,病理回報(bào):(右肺上葉氣管黏膜)高分化鱗狀細(xì)胞癌。因患者一般狀況差,不能耐受手術(shù)治療,此外表皮生長因子受體檢測結(jié)果提示靶向治療不能使患者獲益,故給予化療聯(lián)合免疫治療,治療方案確定為替雷利珠單抗(200 mg)+白蛋白紫杉醇(200 mg)+卡鉑(450 mg),21 d為1周期。4月25日給予替雷利珠單抗靜滴,26日給予白蛋白紫杉醇、卡鉑靜滴。4月30日血常規(guī):白細(xì)胞7.4×109/L,中性粒細(xì)胞比率79.4%,中性細(xì)胞數(shù)5.9×109/L。血離子:鈉136.2 mmol/L,氯98.41 mmol/L。5月2日患者無誘因出現(xiàn)腹瀉、腹痛,約5次/d,稀便,無黏液膿血,無發(fā)熱,囑患者口服蒙脫石散、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片及諾氟沙星膠囊。5月4—5日腹瀉較前次數(shù)增多,12～13次/d。復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞1.3×109/L,中性粒細(xì)胞比率13.6%,中性細(xì)胞數(shù)0.2×109/L,血紅蛋白126 g/L。便常規(guī)未見異常,取便培養(yǎng)。給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液升白細(xì)胞治療。禁食水,補(bǔ)液對癥治療。5月6日腹瀉20余次,水樣便,無發(fā)熱,伴劇烈腹痛。危急值回報(bào),血常規(guī):白細(xì)胞0.5×109/L,中性粒細(xì)胞比率16.6%,中性細(xì)胞數(shù)0.1×109/L。白細(xì)胞較前日進(jìn)一步降低,繼續(xù)給予升白細(xì)胞治療。便常規(guī)未見異常,潛血試驗(yàn)陽性,便培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。再次取便進(jìn)行艱難梭菌培養(yǎng),查巨細(xì)胞病毒IgM、IgG抗體及EB病毒抗體。纖維腸鏡檢查結(jié)果示距肛緣55～30 cm見多處黏膜充血、水腫、糜爛及潰瘍。查閱相關(guān)指南和文獻(xiàn)結(jié)合患者臨床表現(xiàn),考慮該患者的上述癥狀為替雷利珠單抗引起的免疫相關(guān)性腹瀉/結(jié)腸炎所致。當(dāng)日即應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉138 mg靜點(diǎn)(2 mg·kg-1·d-1)。5月8日甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為100 mg,患者大便次數(shù)明顯減少,每日約10余次,部分為成形便。5月10日大便次數(shù)6次,為成形便。血常規(guī):白細(xì)胞3.0×109/L,淋巴細(xì)胞比率9.7%,中性細(xì)胞數(shù)2.1×109/L。白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較前明顯增高,繼續(xù)升白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞治療。此后患者腹瀉持續(xù)好轉(zhuǎn),5月16日甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為10 mg,排便1～2次/d,為成型便。5月17日停用靜脈激素,序貫口服強(qiáng)的松12.5 mg/d 3周,逐漸減停。5月21日復(fù)查白細(xì)胞9.5×109/L,中性細(xì)胞數(shù)5.2×109/L,恢復(fù)正常,咳嗽、咳痰、呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)辦理出院。

2 討 論

2.1 患者發(fā)生免疫相關(guān)性結(jié)腸炎原因分析

ICIs所致免疫相關(guān)性腹瀉/結(jié)腸炎的診斷應(yīng)排除感染性腸炎,如艱難梭菌感染、CMV結(jié)腸炎、EB病毒感染性腸炎等機(jī)會性感染;缺血性結(jié)腸炎;其他藥物導(dǎo)致的結(jié)腸炎,如非甾體抗炎藥等;放射性腸炎等病因的可能[2]。本例患者接受替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇、卡鉑順利治療7 d后,在此治療期間患者大便性狀一直正常,每日一次成型便。第8天出現(xiàn)腹瀉癥狀(4次/d以上),后逐漸加重。血常規(guī)結(jié)果表明患者已出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制,但未發(fā)熱,便常規(guī)未見白細(xì)胞、紅細(xì)胞、蟲卵,便涂片未見真菌,便培養(yǎng)未見艱難梭菌,巨細(xì)胞病毒IgM、IgG抗體及EB病毒抗體結(jié)果陰性,僅便潛血陽性,無膿血便。結(jié)合該患者病史中無腹部手術(shù)史、無動脈粥樣硬化、心律失常及血栓形成等引起血性腸病的高危因素,故可排除感染性腸炎和缺血性腸炎所致腹瀉可能。白蛋白紫杉醇主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、過敏反應(yīng),惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)較輕?？ㄣK的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制,惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)較少見。如二者引起腹瀉等消化道不良反應(yīng),采取對癥處理措施即可緩解[3]。本例患者應(yīng)用黏膜保護(hù)劑、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗菌藥物進(jìn)行治療,效果不佳,可排除腹瀉由化療藥物引起。故該患者的腹瀉等癥狀為替雷利珠單抗致免疫相關(guān)性胃腸道毒性所致,其他ICIs如納武利尤單抗、帕博利珠單抗也有類似個(gè)例報(bào)告[4-5],且患者應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后腹瀉腹痛癥狀明顯好轉(zhuǎn),根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表,評估本例患者得分為7分,考慮為替雷利珠單抗引起免疫相關(guān)性結(jié)腸炎。相關(guān)癥狀在免疫治療7 d后出現(xiàn),發(fā)生時(shí)間也與相關(guān)研究相吻合。

2.2 替雷利珠單抗致免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的處理原則及患者轉(zhuǎn)歸

根據(jù)中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2019版》[7]、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《免疫相關(guān)毒性管理指南(2021.V1)》[8]和《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床診治建議》[2],消化道irAEs的處理原則是盡早識別、及時(shí)足量治療、快速升級、改善預(yù)后。根據(jù)腹瀉的次數(shù)進(jìn)行嚴(yán)重程度分級,并給予分層治療[2,7-8]。

本例患者腹瀉次數(shù)最高20次/d,癥狀危急,需要緊急干預(yù)治療,疑為4級免疫相關(guān)性腹瀉。立刻靜脈給予甲潑尼龍。用藥24 h后癥狀明顯改善,提示治療有效,2 d后逐建減停糖皮質(zhì)激素,10 d后患者腹瀉腹痛癥狀完全消失,腸鏡檢查進(jìn)一步證實(shí)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎診斷。按照指南[2],該患者確定為4級免疫相關(guān)性腸炎,囑患者應(yīng)用激素治療8周,逐漸減停;為避免出現(xiàn)替雷利珠單抗所致免疫相關(guān)性結(jié)腸炎,囑患者在以后的治療方案中永久停用替雷利珠單抗免疫治療。經(jīng)過治療,患者因替雷利珠單抗引起的腹瀉癥狀完全治愈,咳嗽、咳痰、呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)出院。

替雷利珠單抗是我國最新上市的國產(chǎn)PD-1抑制劑,替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑最近被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞鱗癌晚期的一線治療[9]。由此可見,ICIs的品種在不斷增加,在癌癥治療中的應(yīng)用會越來越普遍,隨之導(dǎo)致的irAEs發(fā)生率也會隨之增加,其中消化系統(tǒng)是irAEs的常見受累系統(tǒng),尤以消化道受累(腹瀉/結(jié)腸炎)最為突出?；颊咴趩为?dú)或聯(lián)合應(yīng)用ICIs過程中,一旦出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀時(shí),應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)的檢驗(yàn)檢查。如考慮為2級及以上胃腸道毒性,臨床應(yīng)予以重視,盡早啟動糖皮質(zhì)激素治療,以最大限度降低胃腸道毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。