劉亞芹

摘 要：人參在治療抑郁癥方面有著顯著效果，通過總結(jié)人參活性成分（人參皂苷Rg1、Rb1和Rg2等）及人參復(fù)方制劑（開心散、參遠(yuǎn)苷、小柴胡湯和歸脾湯）抗抑郁癥的主要作用機(jī)制，以期為臨床治療抑郁癥提供參考價值.

關(guān)鍵詞：人參；成分；抑郁癥；抗抑郁癥機(jī)制；研究進(jìn)展

中圖分類號：R285

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

0 引 言

目前，抑郁癥發(fā)病機(jī)制主要包括單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)假說、神經(jīng)免疫假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說和神經(jīng)營養(yǎng)假說.臨床上治療抑郁癥主要以傳統(tǒng)的抗抑郁癥藥物為主，但存在著患者依從性差、靶點單一與不良反應(yīng)多等缺點，因此，需要開發(fā)新型的抗抑郁癥藥物.

在中醫(yī)理論中，抑郁癥屬于“郁證”范疇.“郁證”是由于氣機(jī)不暢與情志不舒所引起的一系列癥狀.抑郁癥由于病程較長，患者經(jīng)治療后容易反復(fù)發(fā)病，患病過程中不斷耗傷機(jī)體氣血津液，日積月累致使臟腑功能異常［1］.人參（Panax ginseng C.A.Mey.）為五加科植物人參的干燥根和根莖.人參味甘、微苦，性微溫，歸心、脾、肺及腎經(jīng)，具有大補(bǔ)元氣、復(fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血及安神益智之效［2］，其活性成分主要包括人參皂苷、人參揮發(fā)油和人參多糖等，其中，皂苷類成分被認(rèn)為是人參的主要活性成分.按苷元人參皂苷可分為原人參二醇類、原人參三醇類和齊墩果酸類.原人參二醇類主要有Rb1、Rc、Rd和Rg3，原人參三醇類主要有Re、Rf、Rg1、Rg2和Rh1，齊墩果酸類主要為Ro［3］.研究表明，人參在抑郁癥的治療中能發(fā)揮重要作用，因此，科研人員對人參皂苷類成分廣泛開展了抗抑郁藥效及作用機(jī)制的研究.除此之外，人參復(fù)方制劑也被應(yīng)用于抗抑郁癥的臨床及實驗研究中，具有代表性的復(fù)方制劑有開心散、參遠(yuǎn)苷、小柴胡湯和歸脾湯等.本文通過歸納人參及其復(fù)方抗抑郁癥機(jī)制等方面的研究進(jìn)展，以期為人參治療抑郁癥的進(jìn)一步研究提供參考.

1 人參及其成分抗抑郁癥作用機(jī)制

1.1 對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、腎上腺素（A）和去甲腎上腺素（NA）.在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平失衡是引起抑郁癥發(fā)病的重要原因［4］.通過建立慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激（CUMS）大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能調(diào)節(jié)大鼠血清、尿液及腦組織中異常表達(dá)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)［5］.Kim等［6］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能改善因酒精戒斷誘發(fā)的小鼠抑郁癥行為學(xué)癥狀.實驗證明，小鼠抑郁癥狀緩解的機(jī)制與提高從腸道嗜鉻細(xì)胞釋放到血漿的5-HT水平有關(guān).另有研究發(fā)現(xiàn)，從人參根中分離出的人參皂苷Rb1能夠通過調(diào)節(jié)5-HT受體（5-HT2A）功能發(fā)揮抗抑郁癥作用，這個結(jié)論同時也在利坦色林阻斷5-HT表達(dá)的模型中得到了證實［7］.人參皂苷Rb1還能顯著上調(diào)CUMS大鼠大腦中的5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT、NA和DA含量，可以與咖啡因和氟西汀聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同作用［8］.上述研究表明，人參可能是通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)來發(fā)揮抗抑郁癥作用的.

1.2 對炎性細(xì)胞因子的影響

越來越多的研究表明，抑郁癥患者的外周血和腦脊液中炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平異常，這種異常與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，所以抗炎也是抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效治療手段.脂多糖（LPS） 能引起免疫激活，誘導(dǎo)多種如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎性細(xì)胞因子分泌，是比較公認(rèn)的構(gòu)建抑郁癥動物和細(xì)胞模型的常用方法之一［9］.有研究報道，人參總皂苷能夠改善小鼠的抑郁癥樣行為，降低海馬中吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表達(dá)水平.無論是LPS誘導(dǎo)構(gòu)建的抑郁癥小鼠還是細(xì)胞模型，經(jīng)人參總皂苷干預(yù)后各種促炎細(xì)胞因子的生成均減少［10］.人參提取物還能降低抑郁癥小鼠血清及海馬杏仁核中的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)酮（CORT）濃度，激活Nrf2/HO-1信號通路，抑制炎癥因子的表達(dá)，使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）活性增強(qiáng)，從而改善抑郁癥［11］.人參皂苷Rg1能夠?qū)μ瞧べ|(zhì)激素（GC）誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷起到保護(hù)作用，機(jī)制主要是人參皂苷Rg1可以抑制Nod樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白1（NLRP1）炎性小體的表達(dá)［12］.Kang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3能改善LPS誘導(dǎo)的小鼠抑郁癥樣行為，機(jī)制是人參皂苷Rg3可以抑制神經(jīng)炎癥，調(diào)節(jié)犬尿氨酸/色氨酸（TRP/KYN）代謝通路.人參皂苷Rg3還能夠降低LPS誘導(dǎo)抑郁癥小鼠腦組織中的一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2、TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)水平［14］.另一項研究證實，人參皂苷Rb1能下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮、超氧化物和TNF-α的表達(dá)，減輕由缺氧導(dǎo)致的大腦皮層神經(jīng)元損傷［15］.方玲等［16］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2也能明顯改善小鼠抑郁癥樣行為，作用機(jī)制是人參皂苷Rh2可能與抑制NF-κB信號通路，降低海馬組織TNF-α、IL-1β水平有關(guān).綜上，人參中的各種活性成分也可通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)抗抑郁癥.

1.3 對下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸的影響

神經(jīng)內(nèi)分泌假說研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可造成HPA軸功能亢進(jìn)，產(chǎn)生大量的GC，破壞原有的負(fù)反饋途徑，使HPA軸過度活躍，海馬區(qū)神經(jīng)元受損，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生［17］.Mou等［18］通過建立CUMS大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1能顯著降低強(qiáng)迫游泳（FST）及懸尾實驗（TST）中小鼠的不動時間，改善大鼠血清的CORT和睪丸激素水平，調(diào)節(jié)大鼠前額葉皮層及海馬區(qū)GC受體（GR）水平，使HPA軸恢復(fù)正常功能.人參皂苷Rb1和Rg3還可以通過調(diào)節(jié)GC活性，減少神經(jīng)毒性.Liu等［19］通過建立CUMS大鼠模型發(fā)現(xiàn)，大鼠出現(xiàn)了如糖水偏好降低，F(xiàn)ST不動時間增加等一系列抑郁癥狀，這些抑郁癥大鼠血清中的CORT水平增加，海馬及大腦皮層的GR和BDNF的mRNA水平明顯降低.隨后，又對這些抑郁癥大鼠給予人參皂苷，發(fā)現(xiàn)人參皂苷能明顯改善CUMS大鼠抑郁癥樣行為，表明人參皂苷的抗抑郁癥作用機(jī)制與調(diào)節(jié) HPA 軸功能、提高海馬及大腦皮層中的GR和BDNF的mRNA表達(dá)水平密切相關(guān).

1.4 對BDNF的影響

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，主要參與神經(jīng)元的產(chǎn)生、存活和生長.研究表明，抑郁癥患者血清、海馬及前額葉皮質(zhì)中BDNF水平降低，多項研究也將BDNF作為診斷抑郁癥的生物標(biāo)志物［20］.人參提取物對各種經(jīng)典的動物抑郁癥模型都有抗抑郁癥的作用，同時能夠調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá).據(jù)報道，人參提取物G115可顯著提高由乙醇誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠海馬及前額葉皮質(zhì)中BDNF的表達(dá)，作用效果甚至優(yōu)于阿米替林，機(jī)制是人參提取物G115參與調(diào)控了BDNF相關(guān)信號通路［21］.Jiang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，CUMS模型小鼠腦內(nèi)樹突棘密度和海馬神經(jīng)再生能力下降，人參皂苷Rg1能夠恢復(fù)小鼠腦內(nèi)樹突棘密度，提高海馬神經(jīng)再生能力，激活BDNF信號通路，降低CORT水平，從而發(fā)揮抗抑郁癥作用.另外，人參皂苷Rg1還可以提高CUMS大鼠杏仁核中磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）水平及BDNF水平［23］.You等［24］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3能使CUMS模型鼠海馬中BDNF表達(dá)增多，且人參皂苷Rg3抗抑郁癥作用可被 BDNF 信號通路抑制劑阻斷.此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg2和Rg5也可以通過激活海馬 BDNF 信號通路抗抑郁癥［25-26］.

2 人參復(fù)方制劑抗抑郁癥作用機(jī)制

2.1 開心散

開心散是治療中醫(yī)情志病傳統(tǒng)復(fù)方之一，始載于唐代孫思邈所著的《千金要方》，由人參、遠(yuǎn)志、茯苓和石菖蒲4味藥材組成.主治悲憂不樂、神志不寧、善忘，或心悸怔忡、語言無倫等癥，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抑郁癥狀非常相似.藥理研究表明，開心散具有明顯的抗抑郁、改善記憶衰退與安神益智的作用.張?zhí)焖嚕?7］制備了心肌缺血結(jié)合CUMS大鼠模型，發(fā)現(xiàn)開心散能增加大鼠對糖水的偏好指數(shù)，縮短大鼠FST不動時間，從行為學(xué)上驗證了開心散的抗抑郁癥作用.Dong等［28］建立了慢性溫和性應(yīng)激（CMS）大鼠模型，與CMS模型相比，給藥開心散后大鼠的海馬及前額葉皮層中的酪氨酸受體激酶B（TrkB）、pCREB和BDNF的蛋白表達(dá)水平升高，推測開心散可能是通過促進(jìn)pCREB上游途徑發(fā)揮抗抑郁癥和神經(jīng)保護(hù)作用的.Dong等［29］采用CUMS動物模型，利用同位素標(biāo)記相對和絕對定量的方法，對開心散的抗抑郁癥作用進(jìn)行了探索.研究發(fā)現(xiàn)，開心散治療2周能明顯改善CUMS大鼠的抑郁癥樣行為.模型組與開心散給藥組相比，模型組發(fā)現(xiàn)了33個差異表達(dá)蛋白，其中7個上調(diào)，26個下調(diào).隨后對差異蛋白進(jìn)行功能分析，這些蛋白參與了突觸可塑、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)再生.這些研究進(jìn)一步為開心散作為一種新型抗抑郁癥藥物的應(yīng)用提供了支持，為中藥抗抑郁癥研究提供了潛在靶點.

2.2 參遠(yuǎn)苷

參遠(yuǎn)苷是為優(yōu)化開心散組方開發(fā)的，由人參總皂苷和遠(yuǎn)志總皂苷按2∶1的比例配伍時表現(xiàn)出良好的抗抑郁癥作用［30］.Sun等［31］研究發(fā)現(xiàn)，參遠(yuǎn)苷能縮短CMS大鼠FST及TST的不動時間，調(diào)節(jié)CMS大鼠海馬中CORT和BDNF的表達(dá)水平.另一項研究表明，參遠(yuǎn)苷還能改善CMS引起的糖水偏好和新奇食物喂養(yǎng)的抑郁癥樣癥狀，恢復(fù)小鼠前額葉皮層單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、DA、NA和乙酰膽堿（Ach）的含量，證實了參遠(yuǎn)苷抗抑郁癥的作用機(jī)制與單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平相關(guān).說明參遠(yuǎn)苷有可能成為安全有效、可控穩(wěn)定與毒副作用小的新型抗抑郁癥中藥新藥.

2.3 小柴胡湯

小柴胡湯由柴胡、黃芩、半夏、生姜、人參、甘草和大棗7味中藥組成，方出自醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》，具有和解少陽與扶正祛邪的功效，主治少陽病，癥見口苦、咽干、目眩、往來寒熱、胸脅苦滿、嘿嘿不欲飲食與心煩喜嘔等［32］.因少陽證癥狀“胸脅滿悶、心煩喜嘔、不欲飲食”等與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的抑郁癥癥狀相似，所以小柴胡湯也是臨床上中醫(yī)治療抑郁癥的經(jīng)典藥物［33］.大量研究證明，小柴胡湯對動物抑郁癥行為的治療作用可能與上調(diào)不同腦區(qū)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白表達(dá)和神經(jīng)再生有關(guān).程瑤［34］研究結(jié)果證實，小柴胡湯有助于促進(jìn)抑郁癥病人血清中BDNF水平恢復(fù)，改善患者睡眠質(zhì)量，緩解抑郁癥患者病情.Su等［35］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)小柴胡湯治療后，CUMS大鼠模型海馬中的5-HT和DA濃度增高，神經(jīng)生長因子（NGF）、酪氨酸受體激酶A（TrkA）、TrkB和BDNF的表達(dá)增多，行為學(xué)測試大鼠的抑郁癥狀有所改善.另一項研究表明，小柴胡湯還能明顯緩解慢性CORT誘導(dǎo)的抑郁癥樣行為，調(diào)控HPA軸負(fù)反饋促進(jìn)海馬神經(jīng)元重塑［36］.小柴胡湯抗抑郁癥機(jī)制的深入研究，充分地說明了小柴胡湯具有很好的抗抑郁癥作用.

2.4 歸脾湯

歸脾湯出自宋代《濟(jì)生方》，由人參、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、茯苓、龍眼肉、酸棗仁、木香、炙甘草和遠(yuǎn)志10味藥組成，具有安神養(yǎng)心與健脾益氣之功效，適合心慌失眠人服用.Sheng等［37］通過薈萃分析（Meta）發(fā)現(xiàn)，歸脾湯結(jié)合抗抑郁癥藥可以提高藥物治療效果，并且無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明聯(lián)合用藥有效安全.蔡曉［38］收集了116例不寐證合并焦慮抑郁癥患者，將上述患者隨機(jī)分組，對照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組西藥聯(lián)合歸脾湯治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歸脾湯治療組的患者能夠有效改善睡眠質(zhì)量，緩解抑郁癥患者的不良情緒，對于不寐證合并焦慮抑郁癥具有一定的治療作用.據(jù)報道，腦內(nèi)谷氨酸（Glu）水平升高與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)［39］.陳寶忠等［40］通過隔離孤養(yǎng)的方式構(gòu)建了抑郁癥大鼠模型，模型組大鼠的體重下降，Glu表達(dá)水平升高，歸脾湯治療后抑郁癥大鼠的體重升高，抑郁癥行為減輕，表明歸脾湯可以通過降低Glu水平發(fā)揮抗抑郁癥作用.

3 結(jié) 語

抑郁癥的治療仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題，現(xiàn)有一線抗抑郁癥藥物普遍存在效率不高和起效緩慢等諸多缺陷，采用中藥治療抑郁癥越來越受到重視.人參對抑郁癥的治療有著顯著的效果，且其相對于西藥，具有不良反應(yīng)較少與毒性較小的優(yōu)勢.本文從單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、抗炎、HPA軸的功能與神經(jīng)營養(yǎng)因子的角度出發(fā)，探討了人參活性成分及人參復(fù)方制劑抗抑郁癥的作用機(jī)制，為人參抗抑郁癥的臨床應(yīng)用提供了思路.由于抑郁癥的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，人參真正發(fā)揮抗抑郁癥作用的確切活性成分仍需要篩選與鑒定，不同活性成分抗抑郁癥作用效果也需要比較.相信隨著現(xiàn)代技術(shù)的不斷發(fā)展，研究不斷深入，人參將有更為廣闊的開發(fā)前景，為抑郁癥的治療開辟新的途徑，發(fā)揮更大的作用.

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（責(zé)任編輯：伍利華）

Abstract：

Ginseng plays an obviously important role in anti-depression.The main mechanism of anti-depression effect of ginseng active ingredients （ginsenosides Rg1，Rb1，Rg2，etc.） and ginseng compound preparations （Kaixin Powder，Shenyuan Glycosides，Xiaochaihu Decoction and Guipi Decoction） is summarized in order to provide a reference value for the clinical treatment of depression.

Key words：

ginseng;ingredient;depression;anti-depression mechanism;research progress