陳雪玲 支羅辰 覃鏡 謝銹玫 李俊杰 馮超 竇曉彤 張振

摘 要：吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮是重要的含羰基雜環(huán)化合物，高效地合成此類物質(zhì)具有十分重要的意義.總結(jié)了此類化合物的主要合成方法，并分析了各個(gè)方法的優(yōu)劣勢.總體來看，主要存在的問題有方法適用范圍有限，合成底物獲取困難，或者條件比較苛刻，這在工業(yè)應(yīng)用上有一定局限性，有待進(jìn)一步的發(fā)展.最后，對該領(lǐng)域的研究方向提出了一些展望，以期對后續(xù)的相關(guān)研究提供幫助.

關(guān)鍵詞：吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮；合成方法；羰基化；研究進(jìn)展

中圖分類號：TQ253.2;TQ460.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

0 引 言

氮雜環(huán)化合物在天然產(chǎn)物、材料和藥物化學(xué)中有著重要的作用，一直備受關(guān)注.其中，吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮（pyrido ［1，2-a］pyrimidin-4-ones，PPO）是一類非常重要的含羰基雜環(huán)化合物.許多天然產(chǎn)物和材料分子的組成部分含有這樣的結(jié)構(gòu)單元，并且這類骨架分子也廣泛地存在于藥物分子中，此類衍生物可應(yīng)用于鎮(zhèn)定劑、平喘劑、抗過敏劑、抗精神病藥或表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛活性和人血小板聚集抑制特性等［1-5］.因此，提升反應(yīng)效率、拓展反應(yīng)底物范圍，以及反應(yīng)條件更加溫和是該類化合物合成重要研究方向.本文系統(tǒng)地總結(jié)了近些年來PPO的合成方法，同時(shí)，對比了幾種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)，對PPO的研究前景進(jìn)行了展望.

1 氨基吡啶與β-酮酸酯反應(yīng)PPO合成法

氨基吡啶是一類廉價(jià)易得的商業(yè)化試劑，氨基吡啶與β-羰基酸酯縮合/環(huán)化反應(yīng)合成PPO，是一種常見的合成PPO方法.Roma等［4］通過氨基吡啶與β-酰鹵酸酯，在多聚磷酸（PPA）及三氯氧磷（POCl3）作用下縮合環(huán)化，得到了一系列含鹵素取代的PPO結(jié)構(gòu)，并通過進(jìn)一步衍生得到一系列有生物活性的生物分子.Bonacorso等［6］利用雜環(huán)合成中常用的C3合成子β-烷氧基取代的烯基三氯甲基酮和2-氨基吡啶在乙醇中回流得到2-位取代的PPO（見圖 1）.通過分析反應(yīng)機(jī)制（見圖2），認(rèn)為該反應(yīng)是經(jīng)過烯胺中間體發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化而得到最終產(chǎn)物.

該合成方法具有操作簡單，反應(yīng)條件比較溫和，反應(yīng)時(shí)間較短并且產(chǎn)率較高的特點(diǎn)，收率一般可以達(dá)到45%～80%，但是底物拓展范圍有限，一定程度上限制了該方法的進(jìn)一步應(yīng)用，因此，還需要對該方法進(jìn)行改進(jìn).

2 鎢磷雜多酸鋁鹽催化PPO合成法

2016年，Basahel等［7］報(bào)道了一種利用鎢磷雜多酸鋁鹽（AlxP3-xW12O40）作為催化劑來催化實(shí)現(xiàn)PPO的合成方法（見圖3），該方法反應(yīng)速度快，產(chǎn)率高，催化劑制備方便、催化活性高且可以回收利用.研究表明，催化劑用鋁離子完全交換了鎢磷雜多酸中的氫質(zhì)子，所以引入了更多數(shù)量的路易斯酸位點(diǎn)，提高了催化劑的活性，使反應(yīng)可以在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行.

研究機(jī)制表明，2-氨基吡啶與1，3-二羰基衍生物之間的相互作用是通過烯胺的中間體進(jìn)行的，具體為，2-氨基吡啶與1，3-二羰基化合物結(jié)合形成碳負(fù)離子中間體，碳負(fù)離子從氨基中攫取一個(gè)質(zhì)子，得到中間產(chǎn)物烯胺，中間產(chǎn)物通過AlxP3-xW12O40催化脫水后得到最終產(chǎn)物（見圖4）.

3 Ag催化PPO合成法

2016年，Chen等［8］報(bào)道了一種在Ag催化下，2-氨基吡啶與丙炔酸酯在氯苯中通過Michael加成/分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)合成2-取代PPO的方法.該方法區(qū)域選擇性很好，這為2-位取代PPO的合成提供了更加方便快捷的方法（見圖5）.

另外，2-氨基吡啶芳環(huán)上無論是給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，反應(yīng)均可以很好地進(jìn)行.該反應(yīng)同樣具有很好的實(shí)用性，可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下以較高的收率得到具有ERR-α反向激動(dòng)劑的生物活性分子.

Chen等［8］同樣給出了反應(yīng)機(jī)制（見圖6）.首先吡啶氮和丙炔酸酯的三鍵與Ag配合物進(jìn)行配位形成中間體A；然后通過Michael加成反應(yīng)得到中間體B；中間體B隨后通過質(zhì)子化過程轉(zhuǎn)化為中間體C；在高溫條件下，中間體C可以轉(zhuǎn)化成為同構(gòu)型D；最后在堿性條件下通過分子內(nèi)親核加成—消除機(jī)制環(huán)化得到最終產(chǎn)物.

以上是通過2-氨基吡啶作為原料之一合成目標(biāo)PPO結(jié)構(gòu).總體來講，此大類方法一直是合成PPO采用較多的方法，底物2-氨基吡啶為結(jié)構(gòu)易得的商業(yè)化試劑，且部分反應(yīng)操作較為簡單，而不同的是與2-氨基吡啶發(fā)生環(huán)化反應(yīng)的對應(yīng)化合物.相對來講，對應(yīng)化合物中的二羰基化合物和炔酯類化合物都容易得到，但這類化合物參與反應(yīng)，需要加入銀鹽或自制的催化劑，同時(shí)也需要較高的溫度.除通過2-氨基吡啶作為原料之一合成目標(biāo)PPO結(jié)構(gòu)，近些年來，也有直接通過羰基化法合成PPO結(jié)構(gòu).

4 異氰酸酯為羰基源PPO合成法

2006年，Kuninobu等［9］報(bào)道了一種由亞胺與異氰酸酯合成PPO的方法（見圖7）.該方法的羰基源是對甲苯磺酰基異氰酸酯，實(shí)現(xiàn)了亞胺的羰基化關(guān)環(huán)反應(yīng)，可以得到一系列2，3-取代的PPO.

對于該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制，首先亞胺A會(huì)異構(gòu)化，然后再與對甲苯磺?；惽杷狨グl(fā)生親核進(jìn)攻，得到酰胺中間體B；酰胺中間體B中的甲苯磺酰亞胺會(huì)解離出去，得到具有烯酮部分的C；C中乙烯酮和亞胺部分發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，得到4H-吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮衍生物D（見圖8）.

該法使用異氰酸酯作為羰基來源，具有很高的反應(yīng)效率，得到一系列很高產(chǎn)率的2，3-取代的PPO.但是該法需要反應(yīng)的時(shí)間較長，反應(yīng)溫度較高，而且較大的異氰酸酯用量使得這一方法原子利用率大大降低，原子經(jīng)濟(jì)性不太好.

5 CO為羰基源PPO合成法

2015年，Xie等［10］以CO為羰基源，利用鈀催化C-H鍵活化的策略，實(shí)現(xiàn)了C-H鍵的內(nèi)酰胺化反應(yīng)合成PPO（見圖9）.該法產(chǎn)率高，使用CO作為羰基源，很好地避免了異氰酸酯的使用，底物適用范圍廣，可兼容多種官能團(tuán)包括腈、氯、烷氧基、羰基、硝基和雜芳基等，同時(shí)利用該方法可進(jìn)一步構(gòu)建更復(fù)雜的生物分子骨架.但是此合成方法需要當(dāng)量的氧化劑，并且使用的CO有毒，另外，金屬銅鹽作為氧化劑增加了重金屬殘留的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)影響其在工業(yè)中的應(yīng)用.

研究機(jī)制表明，該過程為Pd （II）催化C-H鍵活化，CO插入，最終還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物.Pd （0）被Cu （II）氧化為Pd （II），從而進(jìn)入下一催化循環(huán).具體為，從亞胺/烯胺A衍生的異構(gòu)化烯胺B可被Pd （II）親電進(jìn)攻產(chǎn)生鈀環(huán)中間體C；中間體C可異構(gòu)化形成鈀環(huán)中間體D；隨后，CO在中間體碳的氮—鈀鍵上的配位和遷移插入產(chǎn)生了七元環(huán)鈀?；锓NE；其可通過Pd （II）還原消除進(jìn)一步得到羰基化環(huán)酰胺化產(chǎn)物F；同時(shí)產(chǎn)生Pd （0），Pd （0）可被Cu （II）鹽氧化，產(chǎn)生催化活性的Pd （II）催化劑進(jìn)行下一輪催化循環(huán)（見圖10）.另外通過對比發(fā)現(xiàn)，該法如果不使用碘化鉀作為添加劑會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率顯著降低，可能是因?yàn)榈饣镪庪x子可以提高羰基化效率.

6 CO2為羰基源PPO合成法

N-（2-吡啶）亞胺C（sp3）-H鍵內(nèi)酰胺化反應(yīng)合成PPO的方法，具有高原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)點(diǎn)，而實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是尋找合適的羰基來源.基于長期對CO2參與的羰基化反應(yīng)的研究［11-15］，2020年，Zhang等［16］以CO2為羰基源實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化（見圖11）.該方法是一種新穎的C（sp3）-H鍵羰基化的方法，且在反應(yīng)中，無需過渡金屬和氧化劑的參與，只需要加入過量的堿.

反應(yīng)機(jī)制表明，A在強(qiáng)堿LiOtBu的存在下進(jìn)行去質(zhì)子化形成B；其可進(jìn)一步與CO2反應(yīng)生成中間體C和D；在標(biāo)準(zhǔn)條件下，D可能與tBuO-反應(yīng)生成E；在堿的存在下，E進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為F.此外，D也可能轉(zhuǎn)化為G，其經(jīng)歷環(huán)化反應(yīng)以提供所需的產(chǎn)物F（見圖12）.

值得一提的是，采用相同的策略，2021年，Zhou等［17］以CS2為硫羰基源實(shí)現(xiàn)了吡啶［1，2-a］嘧啶-4-硫酮的合成（見圖13）.該方法以高效經(jīng)濟(jì)的方式制備了吡啶［1，2-a］嘧啶-4-硫酮，具有底物范圍廣，官能團(tuán)耐受性好及易于擴(kuò)展等特點(diǎn).

以上是通過直接羰基化法合成目標(biāo)PPO結(jié)構(gòu)，總體來講，此大類方法是近些年來研究的重點(diǎn).此類反應(yīng)的一個(gè)特點(diǎn)就是從設(shè)計(jì)合適的底物出發(fā)，通過直接一步羰基化得到目標(biāo)產(chǎn)物，底物為亞胺類化合物，合成方法相對較多，這也為PPO合成提供了非常好的參考和指導(dǎo).

7 結(jié) 語

本文總結(jié)了6種合成PPO的方法，并對比了各個(gè)合成方法的優(yōu)劣勢.從整體來看，從氨基吡啶原料出發(fā)合成PPO結(jié)構(gòu)的方法，操作簡便，在原料齊備的情況下，通過簡單的加熱即可實(shí)現(xiàn)，但也存在一定的問題：1）部分底物獲取相對困難，合成中涉及的1，3-二羰基化合物、α，β-不飽和羰基化合物與炔酸酯類化合物，只有一部分可以方便得到，但相當(dāng)一部分合成較為困難，且合成成本較高；2）適用范圍有限，嘧啶環(huán)上的取代基，多為一些烷烴或是芳烴取代基，而一些其他的取代基則較難引入，這樣就限制了反應(yīng)的進(jìn)一步應(yīng)用，不能很好地實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的PPO合成；3）個(gè)別方法引入了重金屬鹽，不僅提高了反應(yīng)的成本，且重金屬離子的引入也為后續(xù)藥物的合成提供了不便等.而通過直接羰基化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)PPO合成的方法，底物是合成較為成熟的亞胺類化合物，這樣在底物上有了一定的拓展，且在設(shè)計(jì)反應(yīng)時(shí)，也比較方便，除去羰基部分就是所需要的原料.但此類方法，整體上需要一個(gè)較為嚴(yán)格的反應(yīng)條件，例如，很多情況下需要無水無氧的環(huán)境，這在操作上較為復(fù)雜，且個(gè)別情況下也需要引入重金屬鹽.當(dāng)然，由于PPO結(jié)構(gòu)是一個(gè)熱力學(xué)上驅(qū)動(dòng)的產(chǎn)物，所以2類方法共同的一個(gè)特點(diǎn)就是需要較高的溫度（回流或是100 ℃以上），這在合成過程中需要消耗大量的能量從而產(chǎn)生較多的碳排放.

鑒于PPO結(jié)構(gòu)的重要性，努力尋找更為高效、經(jīng)濟(jì)又綠色的合成路線至關(guān)重要，目前，主要面臨3個(gè)方面的問題：1）如何將原料的易得性和合成的可操作性有效地結(jié)合起來， 是該領(lǐng)域發(fā)展首先要解決的一個(gè)問題；2）如何將反應(yīng)的溫度最大程度地降低，反應(yīng)時(shí)間縮短；3）隨著當(dāng)代化學(xué)光催化與電催化的蓬勃發(fā)展，如果將光催化和電催化2類有效而綠色的催化模式引入到PPO的合成中，將會(huì)是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，當(dāng)然也可以更好地實(shí)現(xiàn)PPO的合成.

綜合以上合成方法，以CO2為羰基源的PPO合成方法有著無過渡金屬參與反應(yīng)，底物范圍廣，官能團(tuán)耐受性好，易于擴(kuò)展，以及產(chǎn)品衍生化的優(yōu)點(diǎn)，如果可以進(jìn)一步改善反應(yīng)操作問題并引入合適催化劑降低反應(yīng)能耗（例如光催化和電催化），將會(huì)為未來PPO合成領(lǐng)域的發(fā)展提供更好的方案.

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（責(zé)任編輯：伍利華）

Abstract：

Pyrido［1，2-a］pyrimidin-4-ones（PPO） are important carbonyl heterocyclic compounds.Therefore，it is of great significance to study the efficient synthesis method of such substances.This paper summarizes the synthetic methods of PPO，and compares the advantages and disadvantages of several synthesis methods.Generally speaking，the main problems may be that the application range of the method is limited，it is difficult to obtain synthefic substrate or the condition is harsh.Therefore，its application in industry also has many limitations so that further development is required.Therefore，in the end of the paper，it proposes some research prospects in this field，which may provide help for future researchers involved in this field.

Key words：

pyrido ［1，2-a］ pyrimidin-4-ones;synthesis method;carbonylation;research progress