李波男 孫天松 寧港 吳悔 石若冰 何清湖 周興 唐乾利

〔摘要〕 隨著人口老齡化進程的加劇，男性遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism， LOH）已成為中老年男性的多發(fā)病，采取中西醫(yī)結(jié)合方法對本病的治療與預防具有一定的優(yōu)勢。從辨證與辨病結(jié)合、中藥與西藥結(jié)合、宏觀與微觀結(jié)合、“病證結(jié)合”動物模型研究、流行病學調(diào)查與治未病思想結(jié)合5大方面進行探討。認為在LOH防治與研究中，運用中西醫(yī)結(jié)合思路與方法可提升診斷效率，減少藥物不良反應，增強療效，縮短治療周期。解釋LOH發(fā)病的部分中醫(yī)機制，預測不同人群LOH發(fā)病率，早期干預，降低或避免LOH的發(fā)生。中西醫(yī)結(jié)合思路與方法在LOH基礎(chǔ)與臨床研究中的運用，具有一定優(yōu)勢，值得推廣運用。

〔關(guān)鍵詞〕 男性遲發(fā)性性腺功能減退癥；中西醫(yī)結(jié)合；思路與方法；臨床研究；基礎(chǔ)研究；病證結(jié)合；治未病

〔中圖分類號〕R259 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.04.024

Thoughts and methods of integrated Chinese and western medicine for

late-onset hypogonadism in male

LI Bonan1， SUN Tiansong1， NING Gang1， WU Hui1， SHI Ruobing1， HE Qinghu1，2， ZHOU Xing3*， TANG Qianli1，4*

1. College of Integrated Chinese and Western Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha，

Hunan 410208， China; 2. Hunan Medical College， Huaihua， Hunan 418000， China; 3. The First Hospital of Hunan

University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 4. Scientific Research Center of

Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning， Guangxi 530200， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 With the more serious aging， late-onset hypogonadism （LOH） in male are more frequently encountered. The integrated Chinese and western medicine has advantages in preventing and treating it. We have discussed its advantages from the following 5 aspects： combining pattern identification and disease differentiation， combining Chinese medicines and western medicines， macro and micro viewpoint， research of animal model with "combination of disease and pattern"， and combining epidemiological investigation and preventive thinking. We believe that in preventing and treating LOH and its research， integrating Chinese and western medicine can improve diagnostic efficiency， reduce adverse drug reactions， enhance efficacy， and shorten treatment duration. We can explain partial TCM mechanism for LOH pathogenesis， predict the incidence of LOH for different populations， intervene early， and reduce or avoid the occurrence of LOH. Integrated Chinese and western medicine shows advantages in basic and clinical research of LOH and is worth promoting.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 late-onset hypogonadism in male; integrated Chinese and western medicine; thoughts and methods; clinical research; basic research; combination of disease and pattern; preventive treatment of disease

男性遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism， LOH）是一種年齡依賴性的以血清睪酮水平降低，伴隨自主神經(jīng)功能紊亂，精神心理障礙和性功能改變?yōu)橹黧w癥狀的一組癥候群[1-2]。既往稱“男性更年期綜合征”“中老年男子雄激素部分缺乏癥”[3]，現(xiàn)有最新提法“功能性性腺功能減退癥”[4]，這些名稱較為客觀地反映了中老年男子體內(nèi)雄激素水平的變化，以及由此引起的多方面功能不足及心理變化。目前，LOH的診斷標準也存在一定差異，診斷的主要依據(jù)包括性腺功能減退相關(guān)體征，以及≥2次早晨血清總睪酮水平較低，以血清總睪酮水平＜12 nmol/L或血清游離睪酮水平＜225 pmol/L作為性腺功能減退癥狀出現(xiàn)并開始睪酮治療的可能閾值[5-7]。近年來，隨著人口老齡化的加快及老年醫(yī)學的發(fā)展，LOH逐漸被人們認識和重視，一項對我國6個代表性省份的6296名年齡40～79歲的中老年男性流行病學調(diào)查研究顯示，LOH的總體估計患病率為7.8%[8]。睪酮替代療法被認為是治療LOH的金標準[9]，但其療法存在一定的禁忌證與安全問題的爭議，如增加罹患前列腺癌[10]、乳腺癌[11]的風險，增加心腦血管事件的發(fā)生率[12]。因此，尋找安全有效的治療方法及探索治療LOH相關(guān)機制已是目前臨床與基礎(chǔ)研究的熱點與難點。

中醫(yī)典籍中雖無LOH疾病專門的記載，但歷代中醫(yī)文獻對這一時期的生理、病理變化論述頗多?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸罢煞虬藲q，腎氣實，發(fā)長齒更……七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰”，描述了肝氣、腎氣、天癸對男性生殖的重要作用?！肚Ы鹨矸健ゐB(yǎng)老大例》曰：“人年五十以上，陽氣日衰，損與日至，心力漸退，忘前失后，興居怠情……心無聊賴，健忘瞋怒，性情變異，食飲無味，寢處不安”，詳細記載了隨著年齡的增長，人體會出現(xiàn)一系列癥候群，如健忘、情緒變化、失眠等，這均與LOH發(fā)病年齡和癥狀高度契合。這也為中醫(yī)組方用藥奠定了中醫(yī)理論基礎(chǔ)。

本文將從辨病與辨證結(jié)合、中西藥物結(jié)合、宏觀與微觀結(jié)合、LOH“病證結(jié)合”動物模型研究、流行病學調(diào)查與治未病思想結(jié)合5大方面探討中西醫(yī)結(jié)合思路與方法在LOH基礎(chǔ)與臨床研究中的運用，希冀為LOH中西醫(yī)結(jié)合研究提供新的思路。

1 辨病與辨證結(jié)合

LOH的發(fā)病機制從現(xiàn)代醫(yī)學的角度來看，主要是由于年齡增長，睪酮的分泌與生物活性受損，下丘腦對類固醇抑制的敏感性增加，下丘腦促性腺激素釋放激素的脈沖分泌減弱[13]，睪酮分泌的節(jié)律性減弱或缺乏[14]，進而出現(xiàn)睪酮缺乏相關(guān)的一系列癥候群。對于LOH疾病的診斷，盡管近年來國際和國內(nèi)陸續(xù)發(fā)布相關(guān)診療指南，但在診斷標準上仍存在較多爭議，如年齡界限、睪酮缺乏特異性癥狀、睪酮切點值等[15]。目前，我國對LOH的診斷主要依據(jù)血清睪酮測定、性激素結(jié)合球蛋白、老年男性癥狀評分量表、老年男性雄激素缺乏量表進行綜合評估與診斷[8]。由于雄激素降低引起的癥狀存在多樣性，而且雄激素水平存在一定波動[16]，運用血清睪酮與性激素結(jié)合蛋白的客觀指標對LOH的診斷仍需要反復臨床驗證，測評量表雖可反映出一定的癥狀積分，但也存在由于認知差異或主觀判斷導致的測量誤差，最終影響診斷結(jié)果。另有研究發(fā)現(xiàn)，血清胰島素樣因子3與睪酮分泌密切相關(guān)，有望用于LOH的診斷[17]。鑒于此，需要進一步探索診斷LOH的臨床標志物，以獲得更加規(guī)范的客觀診療標準，進而合理使用藥物治療。辨證論治是中醫(yī)診斷和治療疾病的主要方法，將四診（望、聞、問、切）收集的資料、癥狀和體征，通過分析、綜合，進行辨證，然后根據(jù)辨證的結(jié)果，注重個體化差異，采取相應的調(diào)治方法，“一人一策一方”更加精準施治。目前，常見證型主要有腎陰虛證、腎陽虛證、肝腎陰虛證、心腎不交證、肝陰虛證、肝氣郁結(jié)證[18-20]。由于LOH在發(fā)生的過程中并無特征性與固定的癥狀，因而需要借助現(xiàn)代診療手段精準“辨病”，在疾病診斷的基礎(chǔ)上，辨病與辨證結(jié)合，這樣既考慮“人得的病”，更重視“得病的人”，以人為主體，注重溝通與人文關(guān)懷，這種辨病與辨證相結(jié)合的診療方法進一步豐富了中西醫(yī)結(jié)合診斷LOH的內(nèi)容，為臨床研究與醫(yī)療實踐提供參考。

2 中藥與西藥結(jié)合

LOH西醫(yī)藥物治療方面目前臨床上廣泛應用的十一酸睪酮口服劑，該藥物口服后經(jīng)過淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)，因而不經(jīng)肝臟代謝，沒有肝毒性，可有效地維持血清睪酮的生理水平[21]，由于其使用具有嚴格的應用指征，且須考慮長期運用引起的其他安全性問題，在臨床中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療LOH相比于單純睪酮補充治療也顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。目前，治療LOH的中藥復方主要有雄蠶益腎方[22]、二仙湯[23]、益腎疏肝湯[24]等，中成藥主要有復方玄駒膠囊[25]、佳蓉片[26]、麒麟丸[27]等。

本研究團隊早期運用天蠶壯陽散治療男性更年期綜合征臨床觀察并與口服十一酸睪酮軟膠囊作為對照，研究顯示，天蠶壯陽散組中老年男子雄激素部分缺乏癥各癥狀評分變化優(yōu)于口服十一酸睪酮膠囊組（P＜0.05）[28]。后期研究團隊對譚新華教授治療LOH經(jīng)驗方雄蠶益腎方聯(lián)合小劑量睪酮治療LOH的臨床觀察研究顯示，聯(lián)合用藥組效果優(yōu)于常規(guī)睪酮補充治療組（P＜0.05），兩組治療后較治療前中醫(yī)癥狀分級量化評分均顯著下降（P＜0.05）[29]。由此可見，聯(lián)合用藥可有效補充睪酮，且能明顯改善癥狀，這是中醫(yī)藥治療LOH的重要優(yōu)勢。中醫(yī)藥治療LOH的系統(tǒng)評價與Meta分析也顯示，中藥與十一酸睪酮的療效相當，且在改善患者體能、心血管評分、精神心理評分方面，中藥優(yōu)于西藥[30]。對于患者有心血管基礎(chǔ)疾病、精神心理癥狀較重或有睪酮補充治療禁忌證時，可優(yōu)先選擇中藥治療，對于無明顯禁忌證患者，可選用睪酮補充治療，并監(jiān)測不良反應，根據(jù)LOH患者具體情況合理選擇中西醫(yī)藥物，優(yōu)勢互補。

3 宏觀與微觀結(jié)合

中西醫(yī)結(jié)合治療LOH的發(fā)展，離不開相關(guān)基礎(chǔ)機制研究，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導下進行相關(guān)機制研究，一方面可以運用現(xiàn)代技術(shù)解釋部分中醫(yī)理論，另一方面可以進一步探索中藥治療LOH機制，為藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

LOH的發(fā)生從中醫(yī)宏觀的角度的來看與天癸密切相關(guān)，天癸源于腎中精氣，其變化隨著年齡的增長呈現(xiàn)時間節(jié)律性，具有促進和維持第二性征、維持性欲及激發(fā)和維持生育的能力，天癸漸竭，人體出現(xiàn)體能下降、性欲減退等癥狀。從微觀角度來看，睪酮分泌也具有明顯的時間節(jié)律性（晝夜節(jié)律、脈沖節(jié)律和年齡節(jié)律），對維持男性發(fā)育、生殖起重要調(diào)節(jié)作用。由此看來，對“天癸”的理解與現(xiàn)代醫(yī)學中的睪酮的生理功能高度契合[31]。從細胞基因水平微觀角度進一步研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物睪丸生物鐘基因可調(diào)控睪酮合成影響生殖[32]，肝細胞生長因子是“乙癸同源”可能的物質(zhì)基礎(chǔ)[33]。生物鐘基因是否是“天癸”的重要組成部分？不妨提出更多的科學假設，宏觀與微觀結(jié)合，進一步去驗證。

在探索LOH發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預過程中，本研究團隊以名老中醫(yī)藥專家治療LOH有效方為基礎(chǔ)，從宏觀和微觀角度分別解釋了中醫(yī)藥（雄蠶益腎方）治療LOH部分治療機制。研究發(fā)現(xiàn)，雄蠶益腎方能提升LOH大鼠睪酮水平、改善大鼠焦慮狀態(tài)、改變睪丸組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)，可能與提高睪丸組織抗氧化能力有關(guān)[34]；雄蠶益腎方可改善LOH大鼠睪丸組織線粒體自噬水平，提高睪丸組織PINK1、Parkin蛋白表達，降低p62蛋白表達[35]；雄蠶益腎方能上調(diào)LOH大鼠Leydig細胞睪丸組織膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白、睪酮合成酶以及上游轉(zhuǎn)錄因子表達水平[36]。以“總體狀態(tài)-組織（器官）變化-細胞水平”宏觀與微觀結(jié)合研究模式探索機制，同時在微觀研究上也注重整體研究，如睪酮的合成主要在睪丸間質(zhì)細胞中，但整個睪丸微環(huán)境及性腺軸的變化同樣對睪酮的合成產(chǎn)生影響，在研究過程中應考慮局部與總體的關(guān)系。

4 LOH“病證結(jié)合”動物模型研究

LOH“病證結(jié)合”動物模型的研究，對闡釋中醫(yī)藥干預LOH機制具有重要意義，也是當前LOH基礎(chǔ)研究中亟待解決的問題。目前，LOH疾病模型復制主要有以下4種。（1）自然衰老模型：40周齡SD退役種鼠[37]或28個月齡雄性C57BL/6小鼠[38]。（2）藥物誘導模型：環(huán)磷酰胺睪丸生殖毒性誘導LOH發(fā)生[39]，腹腔注射D-半乳糖誘導大鼠衰老，測定雄激素水平或代謝水平進行判定[40-41]。（3）去勢法誘導模型：采用手術(shù)方式對大鼠或小鼠雙側(cè)睪丸摘除抑制睪丸雄激素分泌[42]。（4）基因敲除模型：轉(zhuǎn)運蛋白基因敲除[43]，限制睪酮合成。

根據(jù)LOH的中醫(yī)發(fā)病病機，認為腎虛為本，常伴隨肝郁。腎虛或肝郁腎虛證為常見的中醫(yī)證型。因此，在LOH中醫(yī)研究中腎虛證（腎陰虛證、腎陽虛證）、肝郁腎虛證為常見LOH證候復制類型。由于“證”的復雜性及動物模型本身的局限性，限制了“證”動物模型的研究，缺乏統(tǒng)一的動物模型證候判定標準，目前主要以中醫(yī)理論作為指導，使模型能體現(xiàn)中醫(yī)學特色，如本研究團隊以中醫(yī)理論“房勞過度傷腎”“郁久傷肝”為指導，采用“退役種鼠（40周齡）+復合情志刺激+孤養(yǎng)”方法，建立“腎虛肝郁證”LOH動物模型[37]，使模型既符合“病”的判定標準，又與中醫(yī)“證”相近。但由于退役種鼠價格高、且抗病能力弱，藥物干預死亡率高，給基礎(chǔ)研究帶來一定的難度[44]，研究可替代的“病證結(jié)合”動物模型尤為重要。在LOH動物“病證結(jié)合”模型復制中，“病”與“證”模型復制的時序問題（“病”與“證”模型是同時復制還是先后復制）同樣應予以探索，以建立復制成功率高的標準化模型。

5 流行病學調(diào)查與治未病思想結(jié)合

LOH的發(fā)病與增齡因素密切相關(guān)，對LOH的發(fā)生也是可以早期預防的。通過流行病學調(diào)查，研究在不同地域、不同年齡階段以及不同生活習慣男性LOH發(fā)生情況及高危因素，與治未病思想結(jié)合，預防為主，既病防變，病后防復。

周興等[45]對長沙地區(qū)40～70歲的295名健康男性LOH流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，LOH臨床患病率為10.85%，年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、吸煙是影響LOH發(fā)病的重要危險因素，而有規(guī)律運動是LOH的重要保護性因素。廖波等[46]對南充地區(qū)729名中老年男性LOH流行病學調(diào)查研究顯示，量表篩查LOH陽性率：老年男性雄激素缺乏量表為74.49%，而老年男性癥狀評分量表為36.76%。不同年齡組的總睪酮和游離睪酮水平，隨著年齡的增加，有明顯下降趨勢，并且LOH的發(fā)生可能與城市經(jīng)濟發(fā)展水平、人群生活習慣、地域有一定的相關(guān)性。楊帆等[47]對成都某社區(qū)1000名30～70歲的中老年男性進行LOH流行病學調(diào)查研究顯示，成都某社區(qū)LOH的篩查陽性率較高，并與年齡有一定的相關(guān)性，其診斷年齡為40～60歲。上述學者運用流行病學調(diào)查研究方法，發(fā)現(xiàn)LOH的發(fā)生與年齡、地域、生活習慣、經(jīng)濟發(fā)展水平、文化程度都具有相關(guān)性。因此，可以采用這一方法，對不同人群進行LOH發(fā)病預測，并“因時、因人、因地”采用不同的方式，早期干預，降低或避免LOH的發(fā)生。

從治未病的角度來看，也應該關(guān)注LOH治療過程中癥狀的變化，定期監(jiān)測睪酮水平以及總體狀態(tài)，做到防治結(jié)合，防中有治，治中有防。近年來，在LOH護理中引入中醫(yī)情志護理法（宣教護理、查因護理、移情護理、疏導護理、針灸推拿護理）對改善LOH臨床癥狀和睪酮分泌水平優(yōu)于常規(guī)護理[48]。LOH病后防復時，則以防為主，兼夾治療，同時在預防中可以運用一些導引與飲食調(diào)護方法，調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)，改善身體功能，如馬王堆出土的醫(yī)書《十問》中記載“厚韭”具有使人耳聰目明、情志舒暢、筋骨強勁之功，“醇酒”為百藥之長，聚五谷之精氣，有興陽起痿之功[49]。這些預防保健的方法可以根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果，有針對性的運用，提升臨床有效率，降低發(fā)病率。

6 結(jié)語

隨著人口老齡化進程的加快，男性LOH已受到廣泛關(guān)注，據(jù)估計，2033年我國的老年人口總量將達到4億人以上，到2053年，老年人口將突破4.83億人[50]，將成為世界上人口老齡化最嚴重的國家，與此同時，我國LOH發(fā)病人群也將隨之增加。中西醫(yī)結(jié)合方法在防治男性LOH中已取得初步成效，進一步優(yōu)化中西醫(yī)診療方案、研究作用機制具有重要意義。

男性LOH在疾病命名上隨著研究的深入也在不斷變化，診斷標準與治療方法也存在一定爭議，中醫(yī)“因人制宜”思維，在該病診斷與防治中具有重要指導作用，“以人為本”思想豐富了LOH診斷內(nèi)容，制定符合我國LOH中西醫(yī)診斷與治療標準是當下首要任務；在藥物治療上采用中藥與西藥相結(jié)合方式，睪酮治療短期內(nèi)快速提升血清睪酮水平，中藥培本固元，減低睪酮治療相關(guān)不良反應，達到“標本兼顧”“增效減副”目的，中成藥的研發(fā)需要更多高質(zhì)量的隨機、雙盲、多中心、大樣本臨床觀察研究。中藥治療LOH相關(guān)機制仍需不斷探索，用現(xiàn)代化的方法去解析中醫(yī)原理，也是中醫(yī)藥走向世界的一把鑰匙。在中西醫(yī)結(jié)合“病證結(jié)合”動物模型研究中，亦有研究團隊根據(jù)疾病模型與中西醫(yī)臨床病證特點的吻合度進行量化評定[51]，這種量化評定方法值得在“病證結(jié)合”LOH模型復制中借鑒。在男性LOH的預防中，充分發(fā)揮“治未病”思想，引入現(xiàn)代化裝備對健康信息采集、評估、預測，并早期干預，針對重點人群，也可借助互聯(lián)網(wǎng)+智慧康養(yǎng)設備進行健康管理[52]，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合思維在疾病預防中的作用。

綜上所述，在運用中西醫(yī)結(jié)合思路與方法研究LOH中，如何運用辨病與辨證法對LOH進行精準診斷，在治療上如何把握中西藥物的運用提升療效，在基礎(chǔ)研究上如何利用宏觀與微觀結(jié)合闡釋更多的機制，在動物模型復制上如何制作標準化的“病證結(jié)合”動物模型，在LOH預防上如何將流行病學調(diào)查與治未病思想結(jié)合降低發(fā)病率，都需要進一步的探索與發(fā)掘，從而將中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療LOH提升到一個更高的水平，保障中老年男性免受LOH困擾。

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〔收稿日期〕2022-10-28

〔基金項目〕湖南省自然科學基金杰出青年基金項目（2023JJ10032）；湖南省教育廳重點項目（20A368）；長沙市杰出創(chuàng)新青年培養(yǎng)計劃項目（kq1802015）；湖南中醫(yī)藥大學研究生創(chuàng)新課題（2022CX09）。

〔第一作者〕李波男，男，博士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治男科疾病。

〔通信作者〕*周 ?興，男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，E-mail：zhouxing@hnucm.edu.cn；唐乾利，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：htmgx@163.com。