羅佳敏 肖清玄 陳宇霞 陳杏 朱潔 張書萌 陳伶利 李杰

〔摘要〕 慢性心力衰竭作為多種心血管疾病發(fā)展到終末期的疾病階段，已成為當(dāng)今全球高發(fā)病率和病死率的主要原因之一。腸道菌群與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）/Smads信號通路和/或腸道菌微生態(tài)失衡能誘導(dǎo)心肌纖維化，促進慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。本文從中醫(yī)“心合小腸”理論出發(fā)，以TGF-β/Smads信號通路調(diào)控慢性心力衰竭為主線，探討腸道微生態(tài)失衡在其中的作用機制，以期為慢性心力衰竭的治療研究提供新思路和參考。

〔關(guān)鍵詞〕 慢性心力衰竭；轉(zhuǎn)化生長因子-β；Smads蛋白；腸道微生態(tài)；心合小腸

〔中圖分類號〕R259 ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.006

Correlation of TGF-β/Smads signaling pathways with intestinal microecological imbalance of chronic heart failure based on "the paring between the heart and small intestine" in Chinese medicine

LUO Jiamin， XIAO Qingxuan， CHEN Yuxia， CHEN Xing， ZHU Jie， ZHANG Shumeng， CHEN Lingli*， LI Jie*

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 As the final stage in the development of various cardiovascular diseases， chronic heart failure has become one of the main causes of high morbidity and mortality worldwide. The transforming growth factor-β （TGF-β）/Smads signaling pathways and/or the intestinal microecological imbalance can induce myocardial fibrosis and promote the occurrence and development of chronic heart failure， so the condition of the intestinal flora is closely related to this disease. Therefore， based on the TCM theory of "the paring between the heart and small intestine"， this paper has taken the regulation of TGF-β/Smads signaling pathways on chronic heart failure as the main line to explore the influence of the intestinal microecological imbalance on it and its mechanism， in order to provide new thoughts and reference for its treatment.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 chronic heart failure; transforming growth factor-β; Smads protein; intestinal microecology; the paring between the heart and small intestine

慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是眾多心血管疾病發(fā)展的最終階段，以呼吸困難、胸悶氣喘、乏力、水腫為主要臨床表現(xiàn)，我國CHF的發(fā)病率在近些年來逐漸增高?！吨袊难懿蟾?018》指出：根據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，患有心血管病的人群在我國高達2.9億，而心力衰竭患者將近450萬[1]。中醫(yī)理論中早有“心合小腸”之說，近年有大量研究表明，腸道菌群及其代謝物影響的不僅僅是胃腸道，而且與人整體健康狀況和疾病發(fā)展息息相關(guān)，其中與CHF的關(guān)系十分密切，腸道菌群與心臟病的關(guān)系和中醫(yī)“心合小腸”理論似有同工異曲之妙[2]。本團隊在前期以此為方向?qū)谛牟∨c腸道菌群之間的相關(guān)性進行了研究，使用養(yǎng)心通脈方干預(yù)冠心病血瘀證大鼠并進行糞菌移植，發(fā)現(xiàn)大鼠各項冠心病指標(biāo)改善的同時腸道菌群豐度也發(fā)生改變、結(jié)構(gòu)逐漸趨向正常[3]，養(yǎng)心通脈方防治冠心病血瘀證的機制可能是調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)及多樣性[4]。在CHF病程的進展中，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）/Smads信號通路也起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用[5]。故本文擬以“心合小腸”理論為指導(dǎo)，探討腸道微生態(tài)失衡和TGF-β/Smads信號通路的相關(guān)性在CHF發(fā)生發(fā)展的作用機制。

1 中醫(yī)“心合小腸”之理論

“心合小腸”理論首見于《靈樞·本輸》，指的是心與小腸在經(jīng)絡(luò)上相互關(guān)聯(lián)，生理上互相為用，病理上彼此影響?！端貑枴れ`蘭秘典論》中有云：“心者，君主之官，神明出焉……小腸者，受盛之官，化物出焉。”心陽溫煦使得小腸能夠維持自身正常的受盛化物以及泌別清濁的生理功能，而小腸通過消化食糜后攝取精微物質(zhì)從而滋養(yǎng)心脈[6]。在經(jīng)絡(luò)上，心與小腸的關(guān)系可見于《靈樞·經(jīng)脈》：“心手少陰之脈，起于心中……絡(luò)小腸”“小腸手太陽之脈，起于小指……絡(luò)心”。心經(jīng)和小腸經(jīng)彼此相互聯(lián)系的生理、互相影響的病理和發(fā)病機制，都可以看作是兩經(jīng)于經(jīng)絡(luò)上的關(guān)聯(lián)性[7]，也有大量針灸文獻記載將小腸經(jīng)的腧穴用在神志疾病的醫(yī)治上?！堆C論·臟腑病機論》中曰：“心與小腸相為表里，遺熱于小腸則小便赤澀?！毙幕鹜鷷霈F(xiàn)舌尖糜爛生瘡的癥狀；而心火可下移小腸出現(xiàn)小腸熱證，如熱淋、尿痛、尿赤等；如若小腸有熱也可上循于心，表現(xiàn)出心煩失眠的心火證候[8]。中醫(yī)“心合小腸”理論源遠流長，為從小腸微生態(tài)出發(fā)治療CHF提供了確切的依據(jù)。

2 腸道微生態(tài)與CHF發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性

腸道微生態(tài)系統(tǒng)由腸道內(nèi)的微生物群和腸壁屏障共同組成[9]，在維護人體正常機體功能和免疫疾病的功能方面發(fā)揮了極其重要的作用，當(dāng)腸道微生態(tài)平衡遭到破壞時，腸道炎癥以及對疾病的易感性將大大增加[10]。大量研究表明，腸道微生態(tài)失衡與CHF的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，腸道微生態(tài)與CHF之間相互作用的主要途徑為腸壁屏障功能損害、腸道菌群失調(diào)以及其代謝產(chǎn)物水平變化[11]。

2.1 ?腸壁屏障功能損害

CHF時心輸出量減少，導(dǎo)致腸道缺血、腸黏膜充血水腫，引起腸上皮細胞損傷，腸壁屏障功能受到破壞[12]。腸壁屏障功能破壞后能夠增加腸道通透性，使得腸道菌群移位以及內(nèi)毒素水平增加，從而引起炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，造成炎癥刺激以及免疫反應(yīng)，進而誘導(dǎo)心肌纖維化和心肌細胞凋亡，促進CHF的發(fā)生發(fā)展[13]。

2.2 ?腸道菌群失調(diào)

腸道菌群的數(shù)量龐大，在健康的成年人中，腸道菌群主要是以厚壁菌門和擬桿菌門為主，所占據(jù)的比例超過總體的90%，其次是放線菌門、變形菌門和疣微菌門[14]。在機體腸道菌群的種屬中，若以有益菌占比較大（如乳桿菌、雙歧桿菌等），則人體相對更健康而且長壽的可能性也會大大增加[15]。有研究表明，CHF的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)之間具有顯著相關(guān)性[16]。與健康人群相比較，CHF患者腸道內(nèi)的菌群多樣性相對降低并且菌群結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變。CHF患者腸道內(nèi)的致病菌數(shù)量增多（如彎曲桿菌、志賀菌、念珠菌等），而有益菌的數(shù)量相對減少[17]。在對CHF患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用益生菌治療后患者的左室射血分數(shù)有所改善，左房直徑減小，血清肌酐、尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白水平均有所降低[18]。

2.3 ?腸道菌群代謝產(chǎn)物

腸道菌群的代謝產(chǎn)物種類很多，包括氧化三甲胺（trimetlylamine N-oxide， TMAO）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid， SCFA）、膽汁酸等，其中主要以氧化三甲胺、短鏈脂肪酸與CHF的發(fā)展最為密切[19]。

TMAO由腸道微生物群通過包含膽堿、肉堿的物質(zhì)進行代謝形成三甲胺后到達肝臟，被肝黃素單氧化酶氧化而成，具有生物活性[20]。大量研究表明，TMAO可以引起心肌纖維化以及心肌細胞肥大，還可以造成內(nèi)皮細胞乃至血管炎癥，促進CHF的發(fā)生發(fā)展[21]，補充TMAO或高膽堿飲食也會加重壓力超負荷，引起心臟的增大或肥大，從而導(dǎo)致CHF。在基礎(chǔ)研究中也發(fā)現(xiàn)，抑制TMAO的合成可以減輕大鼠的心肌纖維化和心肌肥大[22]。如今TMAO已經(jīng)被證明是心肌梗死后CHF的重要預(yù)測指標(biāo)，在臨床上能夠起到篩查不良預(yù)后CHF患者的作用[23]。

SCFA是一種有機脂肪酸，腸道微生物通過發(fā)酵一些腸道不能消化吸收的碳水化合物所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，其中乙酸、丙酸、丁酸占總量的90%～95%[24]。SCFA能夠維持正常的腸壁屏障功能，具有抗炎以及調(diào)節(jié)血壓的作用，高水平的SCFA可以改善心肌纖維化和心室肥厚，在一定程度上能夠延緩CHF的發(fā)展[25]。CHF患者腸道內(nèi)生成SCFA的腸道微生物（如直腸真桿菌、長鏈多利亞菌等）均有不同幅度的減少，導(dǎo)致機體SCFA的水平比健康人群低[26]。也有研究表明，小鼠在添加高纖維和醋酸鹽的飲食喂養(yǎng)后腸道菌群發(fā)生了顯著變化，其SCFA水平顯著增加，心肌纖維化程度和左心室肥大情況也有顯著改善[27]。

3 TGF-β/Smads信號通路對CHF的影響

TGF-β是一個多肽類細胞因子，為轉(zhuǎn)化生長因子中的一種，目前被發(fā)現(xiàn)有4種亞型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4），其存在于機體的各類病理生理進程中，控制細胞的生長、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等。Smads蛋白家族是TGF-β超家族信號傳導(dǎo)的主要介質(zhì)，同樣也是TGF-β1下游最關(guān)鍵的調(diào)控因子[28]。目前已有研究表明，TGF-β1在心肌細胞損傷修復(fù)和心室重構(gòu)的進程中起到非常關(guān)鍵的作用，與下游受體在結(jié)合之后能夠磷酸化以及活化Smads蛋白，Smads蛋白則啟動轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控有關(guān)細胞因子的基因表達，造成心肌細胞纖維化[29]。

孟立立[30]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖能夠改善CHF大鼠心功能的作用機制很可能是通過降低TGF-β/Smads通路的表達，使得心肌組織纖維蛋白沉積改善，控制心肌纖維化，最終減少心肌細胞損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，生脈散能夠制止肌成纖維細胞增殖，達到控制心肌纖維化、心臟重構(gòu)發(fā)展的目的，其作用機制可能與TGF-β1/Smad3信號通路表達的下調(diào)相關(guān)[31]。在槲皮素降低CHF大鼠心室代償性增大、抑制心室重構(gòu)的研究中，也發(fā)現(xiàn)了TGF-β1/Smad3通路表達的下調(diào)[32]。心肌纖維化是CHF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵原因，通過抑制心肌纖維化預(yù)防心室重構(gòu)，能夠有效緩解甚至遏制CHF的發(fā)展進程。因此，如何通過靶向調(diào)控TGF-β/Smads信號通路的表達緩解CHF病程進展是研究的一個熱點方向。

4 TGF-β/Smads信號通路與腸道微生態(tài)對CHF發(fā)生發(fā)展的作用

4.1 ?TGF-β/Smads信號通路與腸壁屏障

TGF-β通過調(diào)控干擾素-γ、白細胞介素1受體和Toll樣受體的信號傳導(dǎo)，從而抑制腸道炎癥，此外TGF-β還能明顯促進黏膜損傷愈合。在腸道炎癥等組織損傷時，機體分泌TGF-β通過促進腸壁細胞外基質(zhì)的合成，以及促進間質(zhì)細胞的收縮來達到愈合創(chuàng)傷和修復(fù)組織的目的，而腸道黏膜TGF-β表達減少將導(dǎo)致腸道炎性疾病遷延難愈[33]。因此，TGF-β/Smads信號通路對CHF的發(fā)展存在雙向調(diào)節(jié)作用。TGF-β/Smads信號通路能夠通過抑制炎性反應(yīng)維護腸黏膜屏障完整性，緩解CHF病程的進展，但是其過度表達能誘導(dǎo)間質(zhì)細胞不斷增加，促使心肌纖維化導(dǎo)致心室重構(gòu)加重CHF。

4.2 ?TGF-β/Smads信號通路與腸道菌群失調(diào)

大量研究顯示，在各類疾病中腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變往往伴隨著TGF-β/Smads信號通路蛋白表達的變化。李濤等[34]在對膽汁淤積性肝病患兒進行治療時，觀察發(fā)現(xiàn)一組患兒腸道菌群中雙歧桿菌/大腸桿菌、雙歧桿菌以及乳酸桿菌數(shù)量較另一組顯著增高，血清TGF-β1表達的變化幅度也較另一組大。幽門螺桿菌感染的慢性胃炎在治療時使用的三聯(lián)/四聯(lián)療法會殺滅胃腸道中的部分有益菌，導(dǎo)致胃腸中內(nèi)環(huán)境改變使得菌群失調(diào)，在聯(lián)合服用了雙歧桿菌三聯(lián)活菌散調(diào)節(jié)腸道菌群后，TGF-β1的表達水平顯著下降[35-36]。在CHF患者中往往也同時存在TGF-β/Smads通路上調(diào)和腸道菌群失調(diào)，證明腸道菌群失調(diào)通過促進TGF-β/Smads表達影響疾病的進程，其中也包括CHF。

4.3 ?TGF-β/Smads信號通路與腸道菌群代謝產(chǎn)物

腸道菌群的代謝產(chǎn)物TMAO可以加重及推進血管重構(gòu)，其作用機制或許和膠原增生還有其信號通路TGFβ1/Smad3有關(guān)[37]。有研究者使用TMAO或高膽堿飼料喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠心肌細胞壞死和巨噬細胞浸潤情況顯著增加，心肌纖維化程度明顯加劇，而在血液檢測中發(fā)現(xiàn)TGF-β1/Smad2的表達增加，推測TMAO可以增加TGF-β1/Smad2的表達，加速成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，促進心肌纖維化[38]。在TMAO對慢性腎臟疾病影響的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者Smad3蛋白表達水平較健康人高，體內(nèi)TGF-β1通路表達和TMAO含量也有顯著升高[39]。TANG等[40]認為腎小管間質(zhì)纖維化和腎功能損害與TMAO水平相關(guān)聯(lián)，并且兩者之間存在持續(xù)的劑量依賴性關(guān)系，高膽堿以及TMAO飲食可以促進Smad3的磷酸化，引起腎纖維化和腎損害。Smad3不僅是腎纖維化的重要調(diào)節(jié)因子，而且已經(jīng)被證實TGF-β/Smads信號通路表達上調(diào)與諸多器官以及組織的纖維化有顯著相關(guān)性，心肌纖維化的進程Smad3也參與在內(nèi)。

5 結(jié)語與展望

CHF在我國患病率越來越高，以其高發(fā)病率和高病死率使得患病人群的身體健康和生活質(zhì)量大大降低，如何有效延緩或阻止CHF病程成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域嚴峻的挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)的“心合小腸”理論強調(diào)心腸并治，為心血管疾病的現(xiàn)代化研究開拓了新的思路。目前，腸道微生態(tài)與CHF的關(guān)系成為了研究熱點，近年來大量研究表明，TGF-β/Smads信號通路在CHF的發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要，而腸道菌群在其中起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用。在今后的研究中，應(yīng)該進一步探索腸道微生態(tài)和TGF-β/Smads信號通路的相互作用機制，為中醫(yī)藥通過調(diào)控腸道微生態(tài)和TGF-β/Smads信號通路治療CHF提供新的思路和方法。

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〔收稿日期〕2022-06-16

〔基金項目〕國家自然科學(xué)基金項目（81874375）；湖南省自然科學(xué)基金項目（2020JJ4464）；湖南省中醫(yī)藥科研計劃重點項目（2021024）；湖南省教育廳科研計劃重點項目（17A163）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)校級科研重點項目（2020XJJJ002）。

〔第一作者〕羅佳敏，女，碩士研究生，研究方向：心血管病證候本質(zhì)研究。

〔通信作者〕*李 ?杰，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：317768870@qq.com；陳伶利，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：28394325@qq.com。