鄧國倩 柳玉佳 吳伊瑩 王莘智

【摘 要】 鐵調(diào)素作為人體重要的調(diào)節(jié)激素，可通過多種途徑參與骨代謝的調(diào)節(jié)作用，并與多種疾病的發(fā)生密切相關。類風濕關節(jié)炎患者中存在嚴重的骨代謝失衡，可出現(xiàn)關節(jié)破壞、骨量丟失等病理改變。鐵調(diào)素對類風濕關節(jié)炎骨代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，并有望成為類風濕關節(jié)炎骨破壞新的治療靶點。綜述鐵調(diào)素的功能、相關信號通路及鐵調(diào)素在類風濕關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用，為類風濕關節(jié)炎骨破壞的治療提供新的思路和策略。

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎；鐵調(diào)素；骨代謝；骨破壞；綜述

鐵調(diào)素（hepcidin）是一種主要由肝臟合成的小分子肽，對人體鐵代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，可通過多種負性調(diào)控途徑維持機體的鐵穩(wěn)態(tài)。類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床常見的慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，治療的主要目標為延緩關節(jié)破壞，防止關節(jié)畸形［1］。相關研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素在RA骨代謝中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，有望為RA骨破壞提供新的治療靶點［2］。本文就鐵調(diào)素在RA骨代謝中的作用及相關機制進行綜述，以期為RA骨破壞的臨床治療提供新的思路和策略。

1 鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)機制

鐵調(diào)素是一種肝臟細胞分泌的由25個氨基酸殘基組成的抗菌肽，其編碼基因主要位于人類第19號染色體的3號外顯子上，并由4個二硫鍵進行連接。最早于2000年從人類血清和尿液中提純發(fā)現(xiàn)，主要包括三種形式的不同長度和分子量，分別由20個、22個和25個氨基酸殘基組成，其中鐵調(diào)素25是唯一具有生物活性的存在，具有調(diào)節(jié)人體鐵代謝的重要功能［3］。

當體內(nèi)鐵含量過多，鐵調(diào)素的合成上調(diào)減少鐵攝入；當鐵缺乏時，鐵調(diào)素的合成下降增加鐵吸收［4］。高濃度的鐵會對組織與細胞產(chǎn)生危害，稱為鐵過載。鐵調(diào)素糾正鐵過載的作用，主要通過受體膜鐵轉運蛋白（FPN）實現(xiàn)。FPN是人體中唯一可以將細胞內(nèi)鐵轉運到血液的膜蛋白，幾乎在所有組織的細胞皆有分布［5］。當鐵過載時，鐵調(diào)素與FPN結合形成復合物，促進FPN降解，導致細胞的鐵轉運功能下降，細胞外鐵含量減少，改善鐵過載對人體的不利影響［6］。另外，除了調(diào)節(jié)鐵代謝，鐵調(diào)素還參與炎癥反應，具有增強機體防御機制的作用。MALIKEN等［7］發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素能抑制小鼠模型中脂多糖的轉錄，調(diào)節(jié)細菌感染引起的急性炎癥反應?？傊?，機體鐵狀態(tài)和炎癥反應是鐵調(diào)素的兩種主要調(diào)控因素，進而介導機體中鐵的生物利用。

鐵調(diào)素的表達受到多種因素的影響，包括血清鐵水平、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、炎癥反應因子、低氧誘導因子（HIF）等，這些因素獨立或聯(lián)合對鐵調(diào)素表達進行調(diào)控，引起機體產(chǎn)生一系列的生理、病理變化［8］。另外，相關研究證實，鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)存在某些特定的信號通路，主要包括JAK激酶（JAK）/信號轉導子和轉錄激活子（STAT）通路、BMP/Smad通路、骨保護素（OPG）/核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）通路等，并受其他多種影響因子的調(diào)控［9-10］。

2 鐵調(diào)素在骨代謝中的作用

鐵是重要的微量元素，承擔著許多生物功能，包括構成血紅蛋白、參與氧化應激和免疫反應等。鐵調(diào)素、鐵和骨代謝三者之間相互作用。骨是具有新陳代謝的活組織，成骨細胞生成新骨和破骨細胞吸收舊骨共同介導骨代謝［11］。遺傳性血色病會導致多器官進行性鐵過載，引起成骨細胞形成受抑制，破骨細胞分化增強，導致骨代謝失衡，造成骨量丟失、骨密度下降［12］。此外，鐵過載可促進滑膜細胞釋放白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）等，刺激軟骨細胞分解代謝［13］。而鐵調(diào)素對鐵過載有負調(diào)節(jié)作用，通過減輕鐵過載調(diào)節(jié)骨代謝紊亂，改善骨量丟失。因此，研究鐵調(diào)素在骨代謝中的機制及可能作用具有潛在價值。

2.1 鐵過載 鐵過載會導致嚴重的骨代謝紊亂，引起骨吸收增強和骨形成下降，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥等疾?。?4］。當鐵濃度為50 μmol·L-1，鐵調(diào)素抑制成骨細胞分泌堿性磷酸酶和骨鈣素（BGP），加速Ⅰ型膠原的降解，且具有劑量依賴性［15-16］；鐵調(diào)素的過度表達將減少鐵過載引起的骨丟失［17］；鐵調(diào)素基因敲除的小鼠存在血清鐵水平升高，骨吸收增強，骨量降低、骨微結構改變［18-19］。以上研究均證實鐵調(diào)素可以改善鐵過載誘發(fā)的骨丟失情況。轉鐵蛋白受體2（Tfr2）是鐵調(diào)素的關鍵調(diào)節(jié)因子。當循環(huán)鐵含量升高，轉鐵蛋白飽和引起鐵過載時，Tfr2可以上調(diào)鐵調(diào)素表達［20］。RAUNER等［21］研究進一步證實，Tfr2可以激活成骨細胞中的BMP-p38 MAPK-Wnt信號，抑制BMP-2誘導的異常骨化，可能與對鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用有關。

2.2 信號通路 鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)存在某些特定的信號通路，主要用于調(diào)控機體的鐵狀態(tài)和炎癥反應。炎性因子可刺激JAK/STAT信號通路促使鐵調(diào)素表達，與骨代謝密切相關［22］。相關研究報道，鐵調(diào)素與細胞表面的FPN結合后可激活JAK2蛋白激酶，促進FPN磷酸化以及內(nèi)化降解，并通過調(diào)節(jié)鐵代謝影響成骨功能［23］。DE DOMENICO等［24］發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素激活的JAK2也可以磷酸化轉錄因子STAT3，通過激活JAK/STAT信號通路促進細胞信號因子傳導抑制體（SOCS）的轉錄表達，從而改善IL-6等炎性細胞因子的刺激。KEN等［25］研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以激活gp130二聚化，通過JAK/STAT信號通路改變相應基因的轉錄水平，促進成骨細胞分化表型標記物的表達，也能抑制破骨細胞前體向破骨細胞分化。

另外，BMP/Smad通路與鐵調(diào)素骨代謝調(diào)節(jié)作用密切相關［26］。研究證明，BMP/Smad通路中的多種BMP分子都參與調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達［27］，與BMP/Smad通路相關的鐵傳遞蛋白水平和細胞內(nèi)鐵離子的儲存量也同樣影響鐵調(diào)素的表達［28］。MEYNARD等［29］報道，鐵調(diào)素的功能與骨代謝的重要指標BMP緊密相關，敲除BMP基因的小鼠體內(nèi)鐵調(diào)素表達水平極為低下，并且出現(xiàn)了嚴重的鐵沉積現(xiàn)象。LU等［30］研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素可以促進間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，主要通過激活BMP-2/Smad信號通路和MAPK/p38信號通路引起分化標志物堿性磷酸酶和成骨細胞基因上調(diào)。

此外，作為骨代謝最為重要的調(diào)控信號的OPG/RANKL通路，也與鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用密切相關。劉虎等［31］用鐵調(diào)素干預小鼠MC3T3-E1成骨細胞細胞株后發(fā)現(xiàn)，OPG及BGP的表達量明顯增多。張鵬等［32］研究亦證明了這一點，他們用鐵調(diào)素干預人hHOB1.19成骨細胞株后，發(fā)現(xiàn)成骨細胞OPG、BGP mRNA的表達含量增加。上述研究均表明，鐵調(diào)素可上調(diào)OPG、BGP的表達，最終使破骨細胞活性降低，骨量丟失減少。

2.3 成骨細胞和破骨細胞 鐵調(diào)素對成骨細胞和破骨細胞均有影響，可以通過調(diào)節(jié)成骨細胞內(nèi)鈣離子濃度，促進破骨細胞分化，從而調(diào)節(jié)骨代謝［33］。在破骨細胞方面，最近研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素過表達會降低小鼠鐵蛋白和骨鐵含量，抑制破骨細胞活性，破骨細胞的標志性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、組織蛋白酶K（CTK）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等水平均下降，骨吸收能力受到抑制，使小鼠骨量得到一定的恢復［34］。XU等［35］研究證實，成骨細胞內(nèi)鈣離子的濃度與鐵調(diào)素對L型鈣離子通道調(diào)節(jié)作用密切相關，進而發(fā)揮對成骨細胞分化、增殖的促進作用。LI等［36］認為，鐵調(diào)素不僅可使成骨細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，還可導致暴露在高鐵環(huán)境中的成骨細胞內(nèi)鈣離子濃度升高。SHEN等［37］在鐵調(diào)素基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)鐵含量升高，成骨細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，成骨活性下降；反映破骨活性的指標無明顯變化，骨量減少。

此外，就成骨細胞而言，鐵調(diào)素可上調(diào)成骨細胞內(nèi)Ⅰ型膠原、OPG、BGP基因表達［38］，而鐵調(diào)素基因敲除小鼠的成骨細胞相關指標受抑制，礦化能力受損。FPN作為鐵調(diào)素調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要蛋白，可以在人成骨細胞中表達，并隨鐵調(diào)素的升高而降低［39］。MARIA等［40］發(fā)現(xiàn)，當鐵調(diào)素/FPN調(diào)節(jié)軸破壞后，成骨細胞的分化能力受損，骨形成受到抑制。以上研究表明，F(xiàn)PN作為維持成骨細胞內(nèi)鐵離子平衡的關鍵因子，可能是鐵調(diào)素作用于成骨細胞促進骨形成的重要因素。

3 鐵調(diào)素和RA骨代謝

人體骨代謝的平衡靠成骨細胞和破骨細胞共同維持，這兩者之間的失衡被認為是導致RA患者全身性骨丟失及關節(jié)炎局部骨破壞的主要原因［41-42］。RA患者中鐵調(diào)素水平異常升高，與血清鐵水平呈負相關，與RA骨破壞程度密切相關，提示鐵調(diào)素可能是RA骨代謝機制中的關鍵調(diào)節(jié)因子，直接作用于細胞因子下游［43］。

3.1 鐵調(diào)素通過炎癥途徑參與RA骨代謝 RA骨代謝與促炎因子的異常增多密切相關。在RA骨破壞和骨丟失的發(fā)病過程中，大量的促炎細胞因子在急性期產(chǎn)生，炎性細胞因子與鐵調(diào)素之間的相互作用促進了RA的發(fā)生、發(fā)展［44］。IL-6是RA發(fā)病過程中具有核心作用的促炎因子，能促進B細胞和T細胞分化，加速關節(jié)的破壞進程［45］。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是RA炎癥狀態(tài)下刺激鐵調(diào)素升高的主要細胞因子。RA患者鐵調(diào)素水平與IL-6水平呈正相關，IL-6升高可引起鐵調(diào)素的表達上調(diào)［46］；IL-6基因敲除小鼠的鐵調(diào)素表達明顯降低［47］，證明IL-6與鐵調(diào)素之間存在高度相關性，可能在RA的骨代謝病變過程中具有重要作用。相關研究進一步證實，IL-6可以通過JAK/STAT信號通路刺激鐵調(diào)素的表達，抑制JAK/STAT通路可使鐵調(diào)素的表達下降，進而緩解RA骨破壞［48］；抗IL-6治療可降低RA患者的血清鐵調(diào)素濃度，提高血紅蛋白水平，效果比抗TNF治療更有效［49］。另外，細胞實驗還發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素可由IL-1、轉化生長因子等細胞因子誘導產(chǎn)生［50］，鐵調(diào)素和IL-1受體拮抗劑的基因與RA疾病活動存在顯著相關性［51］。此外，鐵調(diào)素還可通過影響TNF-α、IL-6水平，加重RA病理進程［52］。

3.2 鐵調(diào)素在RA骨代謝中的直接作用 除了炎癥因素外，鐵調(diào)素還可對RA骨代謝具有直接作用，雖然研究結論尚未統(tǒng)一。大量研究證實，鐵調(diào)素的升高與破骨細胞的生成和骨破壞密切相關。在無炎癥因子存在的情況下，鐵調(diào)素可以上調(diào)破骨細胞標志性基因TRAP、CTK和MMP-9表達，促進破骨細胞分化［53］；鐵調(diào)素在RA中的升高與骨破壞標志物呈正相關，提示鐵調(diào)素可能參與RA骨破壞的發(fā)生；ERFE作為鐵調(diào)素的負調(diào)節(jié)因子，可以通過BMP、RANKL和Wnt信號通路抑制破骨細胞的生成，紅富鐵激素（ERFE）缺失可導致破骨細胞生成增加、骨丟失增多［54］，可能與鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)作用有關。然而，部分研究卻發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素對RA骨代謝具有一定的保護作用。25-羥維生素D可轉化成具有活性的1，25-二羥維生素D，是RA骨丟失的重要危險因素［55］。RA患者的血清鐵調(diào)素水平與血清25-羥基維生素D水平呈正相關，而25-羥基維生素D水平與股骨Z評分呈正相關［56］，可能與鐵調(diào)素糾正鐵過載、改善骨質(zhì)疏松作用有關。

4 小結和展望

鐵調(diào)素是機體調(diào)節(jié)鐵代謝的重要激素，其在骨代謝方面的調(diào)節(jié)作用一直是研究人員的關注焦點。RA患者早期即可出現(xiàn)關節(jié)周圍骨量減少、骨侵蝕，并隨著病程進展逐漸出現(xiàn)關節(jié)破壞和畸形，最終喪失關節(jié)功能。目前，雖然對鐵調(diào)素與RA骨代謝的相關性尚缺乏明確的證據(jù)支持，但隨著研究的不斷深入，鐵調(diào)素有望為RA骨質(zhì)破壞的治療提供新的選擇及研究方向。

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收稿日期：2022-10-19；修回日期：2022-11-22

基金項目：湖南省自然科學基金項目（2020JJ5434）；湖南省衛(wèi)生健康委科研項目（202103101094）；湖南省中醫(yī)藥管理局一般項目（D2022123）

作者單位：1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

通信作者：王莘智