浦仕賢，彭坤航，尚欽，胡瓊

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科，貴州遵義 655630

近年來隨著我國二孩、三孩政策實施，勢必對安全分娩帶來不小的挑戰(zhàn)。臨床絨毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis, CA）作為宮腔感染疾病，常并發(fā)胎膜早破，對母兒影響毋庸置疑。而組織學(xué)絨毛膜羊膜（histologic chorioamnionitis, HCA）則被定義為不伴有臨床表現(xiàn)的宮內(nèi)炎癥改變[1]，其依據(jù)高倍鏡下胎盤中性粒細(xì)胞浸潤范圍分為Ⅰ期HCA（中性粒細(xì)胞浸潤絨毛膜板深度達(dá)1/2 以上）、Ⅱ期HCA[中性粒細(xì)胞浸潤全層絨毛膜板和（或）羊膜]；Ⅲ期HCA（壞死性絨毛膜羊膜炎伴羊膜上皮壞死）[2]。相關(guān)報道稱，早產(chǎn)中HCA 發(fā)病率達(dá)50%以上，而足月妊娠中發(fā)病率20%～34%不等[3]，均高于CA 發(fā)病率。由于臨床工作中并未常規(guī)將胎盤胎膜組織行病理學(xué)檢查，因此HCA 常易漏診，特別是在足月低風(fēng)險妊娠中。有研究表明HCA 與CA 對母兒影響有相似的結(jié)局[4]，且當(dāng)前足月妊娠中關(guān)于HCA的研究較少，因此本文選取2018年1月—2020年9月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科分娩的產(chǎn)婦843 名為研究對象，探究足月分娩中HCA 的影響因素并分析其發(fā)病機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院產(chǎn)科分娩的產(chǎn)婦843 名為研究對象，按胎膜病理分為HCA 組和非HCA 組。其中HCA 組549 例，平均年齡（29.41±4.78）歲。非HCA 組294名，平均年齡（30.09±4.82）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

胎盤娩出后剪取部分胎盤組織或整個胎盤于10%福爾馬林標(biāo)本液固定，隨后送至本院病理科染色、切片及鏡下觀察絨毛膜板間有無中性粒細(xì)胞浸潤，從而診斷是否為HCA。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院資料完整，有詳細(xì)分娩記錄及進(jìn)行相關(guān)胎盤胎膜病理學(xué)檢查；②足月單胎妊娠，無不良嗜好及有害物質(zhì)接觸史；③孕婦年齡≥18歲，產(chǎn)次≤3 次。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胎膜早破者；②未足月分娩者；③分娩前或分娩過程中存在臨床絨毛膜羊膜炎體征者（體溫≥38℃、子宮壓痛、羊水惡臭、胎心率≥160 次/min）；④合并感染性疾病者；⑤存在產(chǎn)前出血者；⑥胎盤形態(tài)異常、胎盤早剝、副胎盤者；⑦子宮畸形者；⑧合并自身免疫性疾病及生殖系統(tǒng)腫瘤者。

1.4 方法

比較兩組的孕周、產(chǎn)次、分娩方式（陰道分娩、剖宮產(chǎn)）、受孕方式、胎方位（枕前位）、臍帶因素（異常包括：臍帶扭轉(zhuǎn)、臍帶纏繞、臍帶真結(jié)、臍帶假結(jié)）、羊水量、羊水胎糞污染（meconium-stained amniotic fluid, MSAF）（無色透明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度胎糞污染）、甲狀腺功能、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并糖尿病、妊娠期肝臟疾病、前置胎盤、瘢痕子宮、血小板減少、產(chǎn)前貧血、先兆子宮破裂、高齡指標(biāo)。再進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析足月非胎膜早破妊娠HCA 發(fā)生的危險因素。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗和Mann-Whitney U 檢驗；多因素采用Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 足月非胎膜早破妊娠HCA 發(fā)生的單因素分析

HCA 組經(jīng)陰道分娩、孕周≥40 周、初產(chǎn)、MSAF占比高于非HCA 組，非HCA 組前置胎盤、瘢痕子宮、先兆子宮破裂、高齡的占比高于HCA 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 足月非胎膜早破妊娠HCA 發(fā)生的單因素分析

2.2 足月非胎膜早破妊娠HCA 發(fā)生的多因素分析

Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)MSAF 是HCA 發(fā)生的獨立 危 險 因 素（OR=1.684，95%CI：1.186～2.391，P＜0.05）。見表2。

表2 足月非胎膜早破妊娠HCA 發(fā)生的多因素分析

3 討論

3.1 HCA 的影響因素及其發(fā)病機制分析

本研究單因素指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)HCA 組中經(jīng)陰道分 娩 占 比 高 于 非HCA 組（39.7% vs 30.6%）（P＜0.05）；而非HCA 組在“瘢痕子宮、前置胎盤、先兆子宮破裂、高齡”等潛在剖宮產(chǎn)高危因素中占比高于HCA 組（P＜0.05）。與 Ganer Herman H 等[5]的研究結(jié)論類似，其在對足月分娩者胎盤病理的對照研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩HCA 發(fā)病率明顯高于剖宮產(chǎn)（49% vs 4%）（P＜0.001）。而在本研究中剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中HCA 發(fā)病率明高于其研究（61.9% vs 4.0%），這可能與本研究包含了順產(chǎn)中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)者有關(guān)，而他人研究中僅針對于擇期剖宮產(chǎn)者進(jìn)行分析。綜合以分娩動因炎癥學(xué)說進(jìn)行探討，HCA 可能屬于分娩的一部分，自體縮宮素在促進(jìn)宮縮同時誘導(dǎo)了子宮肌層細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素（interleukin-6, IL-6）、白細(xì)胞介素（interleukin-8, IL-8）、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（migration inhibitory factor, MIF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, GCSF）等細(xì)胞因子。在這些因子作用下，外周血粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移浸潤胎盤胎膜組織中[6]。導(dǎo)致無菌HCA 發(fā)生。同時隨著產(chǎn)程進(jìn)展，胎膜與宮壁間分離，間隙連接蛋白、COX-2 和PGE-2 的表達(dá)增加，進(jìn)一步增強胎盤胎膜中炎癥聯(lián)級反應(yīng)[5]。此外，也有研究者認(rèn)為產(chǎn)程中胎膜破裂后，天然屏障消失，陰道細(xì)菌上行誘發(fā)隱匿性感染致HCA，由于感染尚早并未出現(xiàn)明顯臨床癥狀。同時本研究還發(fā)現(xiàn)HCA組中初產(chǎn)占比高于非HCA 組（48.8% vs 37.1%）（P＜0.05），Mi Lee S 等[7]的研究中也報道了足月分娩HCA 組初產(chǎn)婦占比高于非HCA 組（70.3% vs 52.1%）（P＜0.05），這一結(jié)論可能與初產(chǎn)婦平均產(chǎn)程較長，胎膜破裂后宮腔暴露感染風(fēng)險增加有關(guān)[8]。

通常羊水為透明無色狀，可伴有乳白色絮狀胎脂，當(dāng)羊水顏色、量、性質(zhì)等發(fā)生改變時，常預(yù)示著胎兒宮內(nèi)異常。本研究通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)MSAF 是HCA 的獨立危險因素（OR=1.684，95%CI：1.186～2.391）（P＜0.05）。究其原因可能有：①除分娩自身存在的炎癥反應(yīng)外，胎糞中黏多糖、膽固醇、胰酶、磷脂酶A2 等物質(zhì)激活炎癥通路，釋放炎癥因子進(jìn)一步誘導(dǎo)胎盤胎膜組織炎細(xì)胞浸潤加重HCA。②MSAF 改變了羊水抑菌性，為細(xì)菌繁殖提供營養(yǎng)礎(chǔ)需，促使病原微生物在宮內(nèi)繁殖；病原體所攜帶的脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）、肽聚糖等抗原通過與Toll 樣受體（Toll-like receptors, TLR）或T 細(xì)胞受體（t cell receptor, TCR）等膜受體結(jié)合，開起P13K、MAPK 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活NFΚB 及Fos、Jun 等轉(zhuǎn)錄因子，促使TNF-α、IL-1、IL-6、干擾素（interferon, IFN）等細(xì)胞因子合成及釋放，誘導(dǎo)隱匿感染性組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的發(fā)生[9-11]。此外在馮瑤等[12]研究中不僅發(fā)現(xiàn)了MSAF 者胎盤絨毛膜羊膜炎發(fā)生率明顯高于非MSAF 者（35.0% vs 12.5%），還發(fā)現(xiàn)其合體細(xì)胞結(jié)節(jié)增多（31.25% vs 11.25 %）、絨毛間質(zhì)纖維化（18.75% vs 3.75 %）、胎盤鈣化（13.75% vs 1.25%）也高于非MSAF 者情況。綜合表明MSAF 不但增加了HCA 的發(fā)生風(fēng)險，若在缺氧環(huán)境下還可導(dǎo)致胎盤合體細(xì)胞結(jié)節(jié)增多、絨毛間質(zhì)纖維化改變。

3.2 HCA 對新生兒的影響

研究發(fā)現(xiàn)HCA 可基于以白細(xì)胞介素6 升高為主的胎兒炎癥綜合反應(yīng)（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）對其心、腦、肺、腎等多器官產(chǎn)生損傷[13-14]。對于暴露在HCA 中的胎兒，其大腦中所產(chǎn)生的炎癥因子可通過破壞血腦屏障，導(dǎo)致血漿蛋白內(nèi)流及少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，進(jìn)而表現(xiàn)出語言發(fā)育遲緩、聽力障礙甚至腦癱等[15]。而在HCA 對肺部的影響上卻存有爭議，相關(guān)動物實驗發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期HCA不僅不會抑制胎肺發(fā)育，反而能促使其成熟，而Ⅲ期HCA 則會增加支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險。這可能是由于Ⅲ期HCA 中大量的炎癥因子介導(dǎo)使胎兒肺血管重塑，出現(xiàn)持續(xù)肺動脈高壓，循環(huán)出現(xiàn)右向左分流，左心室輸出量減少，胎兒長期處于低氧環(huán)境中，進(jìn)而影響支氣管及肺發(fā)育[16-17]。

綜上所述，當(dāng)前大多HCA 相關(guān)研究均圍繞早產(chǎn)以及胎膜早破進(jìn)行，對于足月HCA 的研究往往被忽略。事實上足月HCA 對臨床工作具有一定的指導(dǎo)意義，特別在分娩中出現(xiàn)羊水胎糞污染時，除考慮是否有胎兒窘迫的存在外，還應(yīng)關(guān)注胎盤胎膜的病理學(xué)改變以及是否有潛在隱匿性感染可能，做好新生兒處理預(yù)案及產(chǎn)后護(hù)理。在有條件的醫(yī)療機構(gòu)盡可能對伴有MSAF 分娩產(chǎn)婦行胎盤胎膜病理學(xué)檢查并進(jìn)行分期，改善圍生期母嬰結(jié)局。