李文堅，吳敬昌，杜家敏，沈曉瓊

1.順德和平外科醫(yī)院，廣東佛山 528000；2.廣州和平骨科醫(yī)院，廣東廣州 510000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎、關(guān)節(jié)破損為病理特征的慢性自身免疫性疾病，患者主要表現(xiàn)出關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀，給患者生活質(zhì)量帶來了極大的影響[1]。有資料顯示[2]，近50%的RA 患者可能并發(fā)臟器病變，其中以肺部病變最為常見，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）、胸膜炎等。ILD 是RA 患者肺部并發(fā)癥中最為嚴(yán)重的一種，預(yù)后較差，甚至可能引發(fā)呼吸衰竭危及患者生命安全。RA 合并間質(zhì)性肺?。╮heumatoid arthritis with interstitial lung disease，RA-ILD）起病隱匿，在早期并無明顯的特異性臨床癥狀表現(xiàn)，而且也缺乏有效診斷方式和血清學(xué)指標(biāo)。近年來，諸多臨床研究中致力于探索RA-ILD 的相關(guān)血清標(biāo)志物，以期為RA-ILD 的早期診斷、療效及預(yù)后評估提供客觀的數(shù)據(jù)參考[3-4]。基于此，本研究選取了2020年12月—2021年12月在順德和平外科醫(yī)院治療的180 例RA-ILD 患者為研究對象，探討了類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體、表面活性蛋白（SP）-A 及SP-D 對RAILD 患者預(yù)后的隨訪價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院治療的180 例RA-ILD 患者作為RAILD 組，同期選取了102 例單純RA 患者作為RA 組。RA-ILD 組中男51 例，女129 例；年齡56～79 歲，平均（65.28±4.74）歲；病程4～17年，平均（9.18±2.91）年。RA 組中男38 例，女64 例；年齡51～82 歲，平均（64.11±5.03）歲；病程3～15年，平均（8.91±2.87）年。兩組患者上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA 患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會（American College of Rheumatology,ACR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②RA-ILD 患者均符合美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會（American Thoracic Society/European Respiratory Society,ATS/ERS）修 訂 的ILD 診 斷 標(biāo)準(zhǔn)[6]；③臨床資料齊全；④對臨床治療方式、檢測項目以及相關(guān)注意事項均知情同意。⑤依從性良好，可積極配合臨床治療、檢測以及預(yù)后評估；⑥均為本地區(qū)常住人口。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部疾病者，如肺結(jié)核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等；②惡性腫瘤患者；③因藥物或吸入有機(jī)物導(dǎo)致的ILD；④合并全身性感染者；⑤合并其他風(fēng)濕性疾病或自身免疫性疾病者；⑥因轉(zhuǎn)院、失訪等因素導(dǎo)致病例脫落者；⑦參與其他臨床試驗的患者。

1.3 方法

采集兩組患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，促凝靜置后以3 500 r/min 的條件離心處理5 min，取上清液置于-20℃的低溫冰箱中保存待測。RF 采用免疫速率散射比濁法測定，抗CCP 抗體、SP-A、SPD 均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzymelinked immunosor-bent assay,ELISA）測定，在酶標(biāo)儀450 nm 處測定吸光度值。所有檢測步驟均嚴(yán)格按照配套試劑盒說明書和實驗室質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。RA-ILD 組患者給予來弗米特（國藥準(zhǔn)字H20050175；規(guī)格∶10 mg×30 片）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字H20093392；規(guī)格：0.2 g）治療，治療期間可根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較RA-ILD 組和RA 組患者的類風(fēng)濕因子（rheumaotid arthritis，RF）、抗環(huán) 瓜氨 酸肽（Cyclic citrullinated peptides，CCP）抗體、表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、SP-D 水平，并繪制受試者工作特性曲線（ROC）評估各指標(biāo)對RA-ILD 的預(yù)測價值。②疾病轉(zhuǎn)歸：隨訪患者6 個月時間，根據(jù)病情轉(zhuǎn)歸情況將RA-ILD 組分為兩個亞組，即好轉(zhuǎn)組和進(jìn)展組，比較兩個亞組患者的RF、抗CCP 抗體、SPA、SP-D 水平。③隨訪患者6 個月時間，采用肺部高分辨CT（high resolution CT，HRCT）檢查評估RAILD 患者肺間質(zhì)病變嚴(yán)重程度，具體評估方式如下：計算主動脈弓上緣、隆突、膈肌3 個區(qū)域的肺纖維累及范圍，0 分為無纖維化，1 分為肺纖維累及范圍0.1%～25%，2 分為肺纖維累及范圍26%～50%，3 分為肺纖維累及范圍51%～75%，4 分為肺纖維累及范圍＞75%，各區(qū)域的肺間質(zhì)病變評分相加即為最終的肺間質(zhì)病變評分。根據(jù)HRCT 檢查結(jié)果，分析RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平與肺間質(zhì)病變評分的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料均符合整體分布，以（±s）表示，采用t檢驗；繪制ROC 曲線并獲取曲線下面積（ROC），評估RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 對RA-ILD 的預(yù)測價值；采用Pearson 檢驗分析RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 與肺間質(zhì)病變評分的相關(guān)性；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA-ILD 組 和RA 組 患 者RF、抗CCP 抗 體、SP-A、SP-D 水平比較

RA-ILD 組患者RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D水平均顯著高于RA 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 RA-ILD 組和RA 組患者RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平比較(±s)

表1 RA-ILD 組和RA 組患者RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平比較(±s)

組別RA 組（n=102）RA-ILD 組（n=180）t 值P 值RF（U/mL）413.27±74.59 522.86±103.45 9.401＜0.001抗CCP 抗體（Ru/mL）245.38±50.23 297.81±66.29 6.937＜0.001 SP-A（μg/L）23.28±5.18 40.05±7.34 20.372＜0.001 SP-D（μg/L）31.65±6.64 42.94±6.97 13.294＜0.001

2.2 RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 對RA-ILD 的預(yù)測價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，RF（AUC=0.741）、抗CCP 抗體（AUC=0.663）、SP-A（AUC=0.825）、SP-D（AUC=0.804）均對RA-ILD 具有顯著的預(yù)測價值（P＜0.05）。見表2。

表2 RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 對RA-ILD 的預(yù)測價值分析

2.3 好轉(zhuǎn)組和進(jìn)展組患者RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平比較

對RA-ILD 組的180 例患者隨訪6 個月，其中有132 例患者病情好轉(zhuǎn)，48 例患者病情進(jìn)展。好轉(zhuǎn)組患者的RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平均顯著低于進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 好轉(zhuǎn)組和進(jìn)展組患者RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平比較

2.4 RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 與肺間質(zhì)病變評分的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性檢驗分析結(jié)果顯示，RF、抗CCP抗體、SP-A、SP-D 與肺間質(zhì)病變評分均呈現(xiàn)正相關(guān)性（r=0.378、0.516、0.526、0.388，P＜0.05）。見表4、圖1、圖2、圖3、圖4。

表4 RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 與肺間質(zhì)病變評分的相關(guān)性

圖1 RF 與肺間質(zhì)病變評分的分布散點圖

圖2 抗CCP 抗體與肺間質(zhì)病變評分的分布散點圖

圖3 SP-A 與肺間質(zhì)病變評分的分布散點圖

3 討論

ILD 主要是指累及肺間質(zhì)、肺泡或細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，患者預(yù)后較差，嚴(yán)重者甚至引發(fā)呼吸衰竭危及生命安全。有資料顯示[7]，在RA 相關(guān)死亡中，RA-ILD 的占比約為7%，是導(dǎo)致RA 患者死亡的重要因素之一。需要指出的是，在RA-ILD 的發(fā)病早期經(jīng)過治療后可實現(xiàn)疾病轉(zhuǎn)歸，當(dāng)疾病進(jìn)展成肺間質(zhì)纖維化后則是不可逆的。因此，早期的診斷和病情評估對改善RA-ILD 患者預(yù)后至關(guān)重要。

RF 是以變性IgG 為靶抗原的自身抗體，在RA患者血清中的表達(dá)明顯高于健康人群，也是目前臨床診斷RA 的主要血清學(xué)指標(biāo)之一[8]。但RF 并非RA 的特異性抗體，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎等疾病中也有較高的陽性率，這也是RF 對診斷RA 特異性差的主要原因。有研究指出[9]，RF 與Ig 結(jié)合形成的免疫復(fù)合物不僅會沉積于關(guān)節(jié)部位，也可能沉積于肺間質(zhì)而引發(fā)ILD，這提示RF 可能與RA-ILD 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。宋良月等[10]研究也指出，RA-ILD 患者血清中的RF 表達(dá)水平為（704.90±1326.64）U/mL，顯著高于單純RA 患者的（389.42±669.15）U/mL?？笴CP 抗體是由體內(nèi)B 淋巴細(xì)胞自發(fā)分泌的以IgG 型為主的抗體，對RA 的診斷特異性較高，也被認(rèn)為是RA 的標(biāo)志性抗體之一[11]。近年來關(guān)于抗CCP 抗體與RA-ILD 發(fā)病的關(guān)系已成為了臨床研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD 患者的抗CCP 抗體陽性率（92.9% vs 68.8%）顯著高于單純RA 患者，并建議抗CCP 抗體較高的患者應(yīng)盡早進(jìn)行HRCT 檢查[12]。

圖4 SP-D 與肺間質(zhì)病變評分的分布散點圖

本研究結(jié)果顯示，RA-ILD 組患者RF[（522.86±103.45）U/mLvs（413.27±74.59）U/mL]、抗CCP 抗 體[（297.81±66.29）Ru/mL vs（245.38±50.23）Ru/mL]、SP-A[（40.05±7.34）μg/L vs（23.28±5.18）μg/L]、SP-D[（42.94±6.97）μg/L vs（31.65±6.64）μg/L]水平均顯著高于RA 組（P＜0.05），且各指標(biāo)對RA-ILD 均具有顯著的預(yù)測價值（P＜0.05）。由此可見，RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平的升高均可能與RA-ILD 密切相關(guān)，可作為預(yù)測RA-ILD 的有效指標(biāo)。高惠英等[13]研究也指出，RA-ILD 組患者血清SP-A 水平[（63±44）μg/L vs（21±8）μg/L]、SP-D 水平[（42±23）μg/L vs（26±10）μg/L]均顯著高于單純RA 組（P＜0.05），與本研究結(jié)果相似。SP-A、SP-D 是分布于肺泡氣液交界面的脂蛋白復(fù)合物，主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管細(xì)胞合成分泌，也是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在維持肺泡結(jié)構(gòu)穩(wěn)定方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[14-15]。已有研究指出，SP-A、SP-D 的表達(dá)異常是導(dǎo)致肺纖維化的危險因素，且SP-A、SP-D 水平的變化與肺纖維化嚴(yán)重程度有關(guān)[16]。為了分析各指標(biāo)對RA-ILD 患者的隨訪價值，本研究對RA-ILD 組患者隨訪6 個月時間發(fā)現(xiàn)：治療后，好轉(zhuǎn)組患者的RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 水平均顯著低于進(jìn)展組（P＜0.05），提示各指標(biāo)不僅是診斷RA-ILD 的有效參考指標(biāo)，而且對評估患者預(yù)后具有重要的價值。另外，Pearson 相關(guān)性檢驗分析結(jié)果顯示，RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 與肺間質(zhì)病變評分均呈現(xiàn)正相關(guān)性（P＜0.05），進(jìn)一步說明了RF、抗CCP 抗體、SP-A、SP-D 可作為RA-ILD 病情進(jìn)展和肺損傷評估的血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，RF、抗CCP 抗體、SP-A 以及SP-D 對RA-ILD 具有顯著的診斷和預(yù)后評估價值，可作為病情隨訪監(jiān)測的血清學(xué)指標(biāo)。檢測血清RF、抗CCP抗體、SP-A、SP-D 簡單易行，操作方便且無創(chuàng)傷，臨床可通過綜合監(jiān)測上述指標(biāo)的動態(tài)變化來評估RA-ILD 患者的病情，使更多患者從中獲益。