梁萬年，廖志遠，鐘 超，鐘立城，梁 瑤

（中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院＜光明＞藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，廣東 深圳 518106）

哌拉西林他唑巴坦為廣譜半合成青霉素與β - 內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，抗菌譜廣，臨床廣泛用于呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚及軟組織感染等。近年來有關(guān)使用哌拉西林他唑巴坦引起血小板減少的臨床報道越來越多，但對其發(fā)病機制、臨床特征等方面的認識仍不夠系統(tǒng)和深入。在此，分析本院收治的1 例相關(guān)病例，并檢索相關(guān)文獻，旨在探討其產(chǎn)生原因，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，95歲，因“反復(fù)咳嗽、氣喘10余年，再發(fā)嘔吐1天”于2021年5月10日收入我院?；颊?0余年前診斷為慢性阻塞性肺疾病，期間咳嗽、咳痰、氣喘反復(fù)發(fā)作，5 月9 日無明顯誘因再次出現(xiàn)上述癥狀，并有嘔吐，進食后明顯。1 d后來我院就診，查胸部CT示雙肺感染，門診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺部感染”收入院。

患者既往有高血壓、冠心病、心力衰竭、慢性腎臟病（5 期）病史，否認藥物、食物過敏史。入院體格檢查示，體溫（T）36.3 ℃，血壓（BP）97/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈搏（P）68次/分，呼吸頻率（RR）16次/分。神志清楚，雙肺呼吸音粗，可聞及散在哮鳴音，雙下肺可聞及濕羅音，無胸膜摩擦音，心律齊。實驗室檢查示，白細胞計數(shù)（WBC）11.5 × 109/ L，中性粒細胞百分比（NEUT%）83.2%，血小板計數(shù)（PLT）313×109/L，血紅蛋白（Hb）117 g/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）11.7 mg/L，降鈣素原（PCT）5.54 ng/mL，紅細胞沉降率（ESR）15 mm/h，尿素氮（BUN）15.94 mmol/L，血肌酐（SCr）241.4 μmol/L。

入院當(dāng)天予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（湘北威爾曼制藥股份有限公司，批號為200901，規(guī)格為每支2.25 g）2.25 g 靜脈滴注，8 h 1 次抗感染；次日上午復(fù)查血常規(guī)示，WBC和NEUT%較前升高，PLT降至31×109/L，下午再復(fù)查時為4×109/L，考慮主要由感染引起，故未停用哌拉西林他唑巴坦，予輸注血小板2個治療量（1個治療量為200～300 mL，下同）。1 d 后PLT 升至47 ×109/L，繼續(xù)輸注血小板2 個治療量。次日患者咳嗽、咳痰、氣喘癥狀較入院時明顯減輕，感染指標(biāo)也較入院時下降，但PLT 再次降至4×109/L；患者感染已得到有效控制，但仍反復(fù)出現(xiàn)PLT 降低，考慮與哌拉西林他唑巴坦的使用有關(guān)，故于當(dāng)日停用該藥，并改用莫西沙星抗感染，繼續(xù)輸注血小板2 個治療量。1 d 后PLT 升至99×109/ L，停止輸注血小板；次日復(fù)查PLT 已正常（211 ×109/L），直至出院，患者未再出現(xiàn)PLT降低。

2 文獻分析

2.1 資料來源

以“哌拉西林他唑巴坦”“血小板減少”為主題詞，檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，收集各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021 年7 月1 日關(guān)于哌拉西林他唑巴坦致血小板減少的個案報道，剔除重復(fù)及資料不完整的文獻，最終納入文獻16篇［1-16］，涉及患者19例。

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 患者臨床資料

19 例患者中，男、女比例為1∶0.73，平均年齡（65.84±16.24）歲，以60歲以上為主（14例，73.68%）；用藥原因主要為肺部感染（12 例，63.16%）；用法用量，4.5 g、每日3 次（tid）7 例（36.84%），3.375 g、每日4 次（qid）5 例（26.32%），4.5 g、每 日2 次（bid）4 例（21.05%）。聯(lián)合用藥10 例（52.63%），其中聯(lián)用左氧氟沙星2 例（20.00%）。詳見表1（用藥后PLT 取多次檢測值的最低值，表2同）。

表1 患者首次PLT降低的發(fā)生、處理及轉(zhuǎn)歸Tab.1 Occurrence，treatment and outcome of patients′ first PLT decrease

表2 3例患者2次PLT降低發(fā)生特點Tab.2 Characteristics of the two times of the occurrence of PLT decrease in three patients

2.2.2 患者PLT 降低的發(fā)生、處理及轉(zhuǎn)歸

首次發(fā)生：19例患者PLT降低發(fā)生于用藥后1～20 d，平均（8.42±5.65）d，以用藥后14 d 內(nèi)發(fā)生較多（14 例，73.68%），用藥后PLT 平均（42.21 ± 30.74）× 109/ L，最低時為2 × 109/ L，1 例腎功能不全患者在用藥前已出現(xiàn)PLT低于100×109/L，6例患者出現(xiàn)出血相關(guān)臨床癥狀，其中5 例（83.33%）為聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥、非聯(lián)合用藥患者PLT 降低平均發(fā)生時間分別為（8.00 ±5.20）d 和（8.88 ± 6.41）d，用藥后平均PLT 分別為（33.20±28.92）×109/L 和（52.22±31.15）×109/L。18 例患者（表1 中8 號患者用藥4 d 后轉(zhuǎn)歸記錄不詳，予剔除）平均轉(zhuǎn)歸時間為（7.50±3.34）d，11 例（61.11%）單予停用/ 換藥處理，其余7 例（38.89%）聯(lián)用（停用/換藥+ 其他對癥治療），措施包括輸注同型血小板、刺激血小板生成等，患者PLT 均可恢復(fù)至正常范圍。詳見表1。

再次發(fā)生：19例患者中有3例（表1中編號為1，16，18 的患者）再次使用哌拉西林他唑巴坦發(fā)生PLT 降低，有1例再次使用后發(fā)生尿血、胃出血的臨床表現(xiàn)。3例患者2 次PLT 降低發(fā)生特點見表2。第1 次、第2 次發(fā)生PLT 降低的平均時間分別為（11.66±5.77）d 和（7.33±3.51）d，用藥后PLT 最低值的平均值分別為（42.00 ±34.59）×109/L和（38.33±32.02）×109/L。

3 討論

通常將PLT ＜100×109/L 定義為血小板減少［17］，臨床將其發(fā)生原因分為原發(fā)性和獲得性，后者常因感染、免疫紊亂或創(chuàng)傷等引起［17］。青霉素類藥物引起血小板減少的作用機制為血小板破壞增多，半抗原誘導(dǎo)的抗體生成導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥［17］。20 世紀(jì)90 年代，GEORGE 等［18］便通過對已發(fā)表的血小板減少癥病例進行系統(tǒng)研究，最終篩選出哌拉西林等48種可致血小板減少癥的藥物。REESE等［19］在至少10例使用哌拉西林后出現(xiàn)血小板減少患者的血清中檢測到藥物依賴性血小板抗體。ARNOLD 等［20］報道青霉素類藥物引起的血小板減少與半抗原誘導(dǎo)的抗體有關(guān)。哌拉西林為半合成的氨脲芐類抗假單胞菌青霉素，因此，哌拉西林他唑巴坦引起血小板減少的作用機制很可能類似于青霉素［21］。

本研究中患者入院時PLT正常，使用哌拉西林他唑巴坦的第2 天下降（最低時為4×109/L），按照《中國成人重癥患者血小板減少診療專家共識》［17］，屬重度血小板減少。因該患者無血液系統(tǒng)疾病，入院后出現(xiàn)PLT 降低主要考慮感染和藥物相關(guān)因素。在患者臨床癥狀與感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)（提示感染得到有效控制）的情況下，患者的PLT即使經(jīng)輸注血小板治療仍無法糾正，考慮和藥物相關(guān)的可能性大?；颊吆喜⒛I功能不全，其初始給藥方案為參考藥品說明書所載肌酐清除率并經(jīng)計算后選擇，使用的劑量與頻次也合理。血小板減少是哌拉西林他唑巴坦藥品說明書中注明的藥品不良反應(yīng)，參照國家藥品不良反應(yīng)中心發(fā)布的《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標(biāo)準(zhǔn)》中的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合患者具體情況，該例哌拉西林他唑巴坦引起血小板減少的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

本研究結(jié)果顯示，老年（＞60 歲）患者使用哌拉西林他唑巴坦可能更易發(fā)生血小板減少。同時聯(lián)合用藥患者較非聯(lián)合用藥可能更易發(fā)生血小板減少，且用藥后PLT降幅更大，尤其是聯(lián)用其他抗菌藥時。抗菌藥、抗凝血藥、抗腫瘤藥和免疫抑制劑、血小板抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗癲癇藥物、降糖藥等均可引起血小板減少。臨床對于不明原因的血小板減少患者，需警惕是否使用過上述藥物［19-20］。血小板減少多在用藥后14 d 內(nèi)發(fā)生，且再次使用哌拉西林他唑巴坦的患者發(fā)生血小板減少的平均時間更短，用藥后PLT 降幅更大，提示一旦使用哌拉西林他唑巴坦后出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)避免再次使用，與相關(guān)文獻報道一致［21-22］。血小板減少引起出血的主要表現(xiàn)為皮膚淤點淤斑、牙齦出血、鼻出血、月經(jīng)過多、關(guān)節(jié)或肌肉血腫，嚴(yán)重者可發(fā)生血尿、消化道出血、眼底出血甚至腦出血［17］。本研究中根據(jù)患者病情予選擇性輸注同型血小板、刺激血小板生成等治療，其PLT 均可恢復(fù)至正常范圍。停用引起血小板減少的藥物也是藥源性血小板減少癥的一線治療措施［23］。

綜上所述，哌拉西林他唑巴坦引起血小板減少的高危因素是老年、聯(lián)用可能導(dǎo)致血小板減少的藥物，以及長療程用藥，這與文獻［21 - 22］的報道一致。目前，臨床對于使用哌拉西林他唑巴坦后出現(xiàn)的血小板減少癥易忽視或誤診，建議使用該藥前應(yīng)詳細詢問患者用藥過敏史、既往史、家族史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，盡量避免長療程使用，用藥后已出現(xiàn)血小板減少的患者應(yīng)避免再用該藥。一旦用藥后出現(xiàn)血小板減少癥，應(yīng)及時停藥并對癥處理，密切關(guān)注患者病情變化，以保障臨床用藥安全。