阮 潔，朱青梅，李 靜，李紅玲，趙 軍

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）屬雌激素依賴性疾病，可導致痛經(jīng)與不孕，嚴重影響女性的生活質(zhì)量［1］。EMT 在全球育齡女性中的發(fā)生率約為10%，其中不孕癥發(fā)病率達50%［2］。與普通人群相比，EMT 患者腸易激綜合征、便秘、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等合并癥的發(fā)病率更高［3］。目前的治療方法有手術(shù)、非甾體抗炎藥、激素等，可緩解部分明顯癥狀［4］，孕三烯酮有較強的抗雌激素活性及抗孕激素作用，可使子宮內(nèi)膜及異位病灶細胞失活和退化，進而萎縮，是EMT 診治指南推薦的主要治療藥物［5］，但激素治療也有副作用，且復發(fā)率高［6］。中醫(yī)認為，EMT 的基本病機為血瘀［7］，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）的主要功效是活血化瘀消瘕，其可通過擴張周圍血管改善子宮微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)系統(tǒng)等的功能［8］。動物實驗證實，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）能有效緩解痛經(jīng)［9］。也有研究表明，其治療子宮肌瘤、EMT 等婦科疾病效果顯著［10］。本研究中系統(tǒng)評價了桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮與單用孕三烯酮治療EMT 的療效及安全性的差異，為臨床合理聯(lián)用兩藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library，中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫，以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年3月31 日。中文檢索詞為“桂枝茯苓膠囊”“桂枝茯苓湯”“桂枝茯苓丸”“孕三烯酮”“子宮內(nèi)膜異位癥”“內(nèi)異癥”“巧克力囊腫”；英文檢索詞為“Guizhi Fuling Capsule”“Guizhi fuling decoction”“Cinnamon Twig and Poria decoction（CTPD）”“EMT”“Gestrinone”“Endometriosis”“Chocolate cyst”。另外，研究者手動檢索相關(guān)雜志，并在參考文獻中追蹤相關(guān)文獻。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。采用桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮治療EMT；語種限中文或英文，患者一般資料齊全，組間具有可比性，是否采用盲法不限。研究對象為依據(jù)《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南（2015 年版）》［5］確診的EMT 患者。對照組予孕三烯酮或安慰劑干預，試驗組予桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮干預；療程及是否手術(shù)均不限。

排除標準：1）病例報告、綜述、體外研究或動物實驗研究；2）重復發(fā)表、Meta 分析和無法獲取全文；3）未報告試驗結(jié)果和結(jié)局指標、數(shù)據(jù)統(tǒng)計不完整或無法提取。

結(jié)局指標：①總有效率；②視覺模擬量表（VAS）評分；③復發(fā)率；④妊娠率；⑤卵泡刺激素（FSH）水平；⑥黃體生成素（LH）水平；⑦雌二醇（E2）水平；⑧血清糖類抗原125（CA125）水平；⑨藥品不良反應（ADR）發(fā)生率。其中前8項應至少具備1項。

1.3 文獻篩選、質(zhì)量評價及證據(jù)質(zhì)量評價

文獻篩選：檢索所得文獻導入NoteExpress 文獻管理軟件，由2名研究者獨立提取有效數(shù)據(jù)并進行文獻質(zhì)量評價，意見有分歧時協(xié)商解決，最后由第3 名研究者完成數(shù)據(jù)整理。

研究質(zhì)量評價：參照Cochrane 系統(tǒng)評價指導手冊［11］提供的偏倚風險評估工具（Version 5.1.0）評估納入研究的偏倚風險，結(jié)果分為“高風險”“低風險”“不清楚”。

證據(jù)質(zhì)量評價：應用GRADE 系統(tǒng)推薦分級方法，根據(jù)偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面評定。A，B，C，D級分別為高、中、低、極低質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3 軟件分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）分析，二分類變量資料采用比值比（OR）及其95%CI分析。各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性分析行χ2檢驗，若無明顯異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。若有臨床異質(zhì)性，則分析其可能來源，并采用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索得相關(guān)文獻97篇，其中CNKI 19篇，WanFang 30 篇，VIP 14 篇，CBM 32 篇，通過其他資源補充獲得2 篇；經(jīng)NoteExpress 軟件查重，剔除重復文獻51 篇；閱讀文題和摘要剔除文獻25 篇，其中臨床對照試驗不符13篇，疾病不一致6篇，動物實驗3篇，重復文獻2篇，系統(tǒng)評價1 篇；閱讀全文后剔除4 篇，其中重復發(fā)表、非RCT各2篇。最終納入17篇［12-28］。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究涉及患者1 623例，其中試驗組823例，對照組800 例，均為口服給藥。研究時間2～12 個月。納入研究均在中國大陸進行，發(fā)表于2009 年至2021 年。納入研究的基本特征見表1。表1中，C為對照組，T為試驗組，表2 同；孕為孕三烯酮，單次用量為2.5 mg，除文獻［15］給藥頻率為每日1 次外，其余均為每周2 次；達為達那唑，tid 為每日3 次；米為米非司酮膠囊，qd 為每日1次；桂丸為桂枝茯苓丸（每6 g相當于桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍生藥各1 g）；桂囊為桂枝茯苓膠囊（用法用量均為每次0.93 g、每日3 次，相當于前述生藥各2.16 g/ d）；桂湯為桂枝茯苓湯（文獻［19］給藥劑量相當于前述各生藥分別為3，12，9，9，9 g/d，文獻［27-28］給藥劑量均相當于前述各生藥分別為15，15，12，12，12 g/d）；bid為每日2次；-為未提及；①-⑨對應內(nèi)容同1.2項下結(jié)局指標。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs

表2 結(jié)局指標GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果Tab.2 Results of evidence quality evaluation of outcome indicators by GRADE

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價：納入研究均提及隨機分組，其中8 項［12，14，16，18-19，26-28］采用隨機數(shù)字表法分組，1 項［13］按就診次序隨機分組，1 項［20］采用隨機信封法分組，偏倚風險均為低風險。其余7 項［15，17，21-25］中未詳細描述隨機方法。納入研究均未提及是否采用分配隱藏、是否實施盲法、是否有退出和失訪情況，選擇性報告研究結(jié)果與結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性均為低風險，且均未發(fā)現(xiàn)其他偏倚。納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究偏倚風險評估Fig.1 Assessment of risk of bias for included RCTs

證據(jù)質(zhì)量評價：采用GRADEpro 3.6 軟件對納入研究的結(jié)局指標進行證據(jù)分級，結(jié)果顯示，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮治療EMT 相關(guān)結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量評級為中（等）質(zhì)量或極低質(zhì)量。詳見表2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

總有效率：有15 項研究［12-15，17-22，24-28］報道，涉及1 431例患者。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=1.00，I2=0），采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組［OR= 4.10，95%CI（2.91，5.77），P＜0.000 01］。詳見圖2。

圖2 兩組總有效率Meta分析森林圖Fig.2 Meta-analysis forest plot of total effective rate between the two groups

VAS 評分：有4 項研究［13，16，21，27］報道，涉及430 例患者。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91%），采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組VAS評分顯著低于對照組［MD= - 1.77，95%CI（- 2.04，-1.49），P＜0.000 01］。詳見圖3。

圖3 兩組VAS評分Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot of VAS score between the two groups

復發(fā)率：有6項研究［17，21-25］報道，涉及494例患者。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.97，I2=0），采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組復發(fā)率顯著低于對照組［OR= 0.37，95%CI（0.20，0.66），P= 0.000 9］。詳見圖4。

圖4 兩組復發(fā)率Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot of relapse rate between the two groups

妊娠率：有6項研究［17，19，21，23-24，28］報道，涉及596例患者。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.71，I2=0），采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組妊娠率顯著高于對照組［OR=2.33，95%CI（1.61，3.38），P＜0.000 01］。詳見圖5。

圖5 兩組妊娠率Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plot of pregnancy rate between the two groups

FSH水平：有6項研究［12，15，18，21，26，28］報道，涉及528例患者。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組FSH水平改善程度與對照組相當［MD= - 0.81，95%CI（-2.80，1.18），P=0.43］。詳見圖6。

圖6 兩組FSH水平Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot of FSH level between the two groups

LH 水平：有7 項研究［12，14-15，18，21，26，28］報道，涉及726 例患者。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 98%），采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組LH 水平改善程度與對照組相當［MD= - 0.74，95%CI（-1.59，0.12），P=0.09］。詳見圖7。

圖7 兩組LH水平Meta分析森林圖Fig.7 Meta-analysis forest plot of LH level between the two groups

E2水平：有8 項研究［12，14-15，18-19，21，26，28］報道，涉及839 例患者。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組E2水平改善程度顯著優(yōu)于對照組［MD= - 24.91，95%CI（-42.72，-7.11），P=0.006］。詳見圖8。

圖8 兩組E2水平Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plot of E2 level between the two groups

CA125 水平：有5 項研究［12，18，21，27-28］報道，涉及478 例患者。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 97.3%），采用隨機效應模型分析。因異質(zhì)性較大，進一步按藥品進行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗組CA125水平改善程度顯著優(yōu)于對照組［MD= - 10.84，95%CI（-15.19，-6.49），P＜0.000 01］，且桂枝茯苓丸亞組［MD=-15.12，95%CI（-16.66，-13.58），P＜0.000 01］，桂枝茯苓湯亞組［MD= - 6.51，95%CI（ - 7.78，- 5.25），P＜0.000 01］，桂枝茯苓膠囊亞組［MD=-8.86，95%CI（- 10.85，- 6.87），P＜0.000 01］均顯著優(yōu)于對照組。詳見圖9。

圖9 兩組CA125水平Meta分析森林圖Fig.9 Meta-analysis forest plot of CA125 level between the two groups

ADR發(fā)生率：有6項研究［14，20-23，26］報道，涉及610例患者。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P= 0.32，I2= 15%），采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，試驗組ADR 發(fā)生率顯著低于對照組［OR= 0.37，95%CI（0.22，0.60），P＜0.000 1］。詳見圖10。

圖10 兩組ADR發(fā)生率Meta分析森林圖Fig.10 Meta-analysis forest plot of the incidence of ADR between the two groups

2.5 敏感性分析

結(jié)局指標中，VAS 評分及FSH，LH，E2，CA125 水平的異質(zhì)性大，對每個指標依次剔除各項研究后，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定；又以每項研究的給藥劑型進行亞組分析，僅VAS 評分異質(zhì)性明顯降低，其他指標均未發(fā)生明顯改變，提示給藥劑型可能是導致VAS 評分呈高異質(zhì)性的原因，但可能與FSH，LH，E2，CA125 水平結(jié)果的高異質(zhì)性無關(guān)；以療程進行亞組分析，結(jié)果各指標均未發(fā)生明顯改變，提示療程可能不是導致VAS 評分及FSH，LH，E2，CA125 水平結(jié)果呈高異質(zhì)性的原因。

2.6 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結(jié)果圖形不對稱（圖11），提示納入研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖11 總有效率的倒漏斗圖Fig.11 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

3.1 制劑聯(lián)合治療的意義和理論基礎(chǔ)

目前，EMT 常用治療藥物有非甾體抗炎藥、口服避孕藥（米非司酮）、高效孕激素、雄激素衍生物（孕三烯酮）及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）五大類，各種方案療效基本相同，但副作用不同。孕三烯酮作為指南推薦用藥［29］，能抑制LH 及FSH 的分泌，進而使異位子宮內(nèi)膜萎縮，減少病灶和粘連；另外孕三烯酮對子宮內(nèi)膜異位病灶產(chǎn)生直接抑制作用，可加快起效速度，提升療效［30］。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓也常與米非司酮、孕三烯酮、GnRH - a 聯(lián)用治療EMT，其中與前兩者聯(lián)用較多［31-35］。中醫(yī)認為，EMT 發(fā)病機制為血液凝滯于胞宮致脈絡血管阻滯引起氣血不暢，治療當以活血散瘀為基本原則［36］。桂枝茯苓方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍藥等藥材組方，有活血化瘀、溫通經(jīng)脈的功效，藥性平和，為血瘀證基礎(chǔ)用藥［37］。WANG 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸在抑制炎性反應、調(diào)節(jié)細胞的凋亡和增殖、降低氧化應激、抑制血管生成等方面均有一定作用，其中體外實驗證實了桂枝茯苓丸具有促凋亡作用。也有研究表明，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）可直接拮抗子宮內(nèi)膜的增殖，使增殖內(nèi)膜逐步轉(zhuǎn)變?yōu)檎?nèi)膜［39］。桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮治療EMT，可在抑制異位病灶細胞活性的同時散瘀通經(jīng)活血，改善病情，且加用桂枝茯苓膠囊（丸/湯）可減少孕三烯酮的服用劑量，并減少ADR。

3.2 有效性評價

Meta分析結(jié)果顯示，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮治療EMT 療效顯著，且在主要結(jié)局指標（總有效率、復發(fā)率、妊娠率）方面有明顯優(yōu)勢。FSH，LH，E2水平均可反映卵巢的功能，為結(jié)局指標中的次要指標，試驗組E2水平改善程度優(yōu)于對照組，說明桂枝茯苓膠囊（丸/湯）對EMT 卵巢功能有良好的調(diào)整作用，從而發(fā)揮治療作用。EMT患者CA125水平為正常值的2～4倍，故該指標可用于診斷和評估EMT 的嚴重程度，并對預后有預測價值［12］。Meta分析結(jié)果也顯示，兩藥聯(lián)用能明顯降低CA125水平，說明聯(lián)合用藥可改善EMT患者的預后。

部分結(jié)局指標異質(zhì)性較大，考慮是否因藥物劑型不同，故根據(jù)《中國藥典（一部）》［40］將3 種不同劑型的藥物換算為生藥量［其中桂枝茯苓湯中5 味主藥用量（生藥量）可有加減［19］］，發(fā)現(xiàn)3 種劑型生藥量相差略大，可能會對結(jié)果造成一定影響。根據(jù)不同劑型分組，并對異質(zhì)性較大的結(jié)局指標（VAS 評分及FSH，LH，E2，CA125 水平）分別行亞組分析，發(fā)現(xiàn)僅VAS 評分異質(zhì)性明顯降低，提示給藥劑型可能是導致VAS 評分高異質(zhì)性的原因，但可能不是FSH，LH，E2，CA125 水平呈高異質(zhì)性的原因。分析FSH，LH，E2，CA125 水平異質(zhì)性產(chǎn)生的其他原因，推測發(fā)現(xiàn)，女性激素水平存在周期性，測量時間及病情輕重的不同可能是異質(zhì)性的來源，故希望后期臨床試驗的開展應盡可能明確激素水平測量時間，更好地指導臨床治療。

GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果顯示，主要指標中總有效率、復發(fā)率和妊娠率均為中等質(zhì)量證據(jù)，VAS 評分為極低質(zhì)量證據(jù)；次要指標中CA125 水平也為中等質(zhì)量證據(jù)，F(xiàn)SH，LH，E2水平均為極低質(zhì)量證據(jù)。故在使用孕三烯酮治療EMT 且考慮提高有效率、妊娠率和降低復發(fā)率時，可聯(lián)用桂枝茯苓膠囊（丸/湯）。

3.3 安全性評價

僅6 項研究報告了ADR，結(jié)果顯示，試驗組ADR 發(fā)生率明顯低于對照組。兩組ADR 基本相同，主要是轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、胃部不適、陰道流血、頭暈乏力、潮熱等，均較輕微，未予特別干預，均可自行消失。韓亞等［41］的研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療EMT 有增效和減少ADR 的效果。該系統(tǒng)評價的差異也說明桂枝茯苓膠囊（丸/湯）對孕三烯酮ADR 的發(fā)生有一定改善作用，ADR 發(fā)生率的證據(jù)質(zhì)量評價也為中（等）質(zhì)量，故認為桂枝茯苓膠囊（丸/湯）是治療EMT較安全的輔助用藥。

3.4 研究局限性

近年來，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮治療EMT的文獻陸續(xù)發(fā)表，但其Meta分析未見報道，本文通過系統(tǒng)評價首次將各小樣本研究進行數(shù)據(jù)合并分析。但本研究仍存在以下局限性。1）納入研究的方法學質(zhì)量普遍不高，存在偏倚，可能會降低研究結(jié)果的真實性；2）納入研究均在我國進行，可能存在一定的發(fā)表偏倚；3）納入研究3 種劑型的中藥組成雖相同，但劑型不同，換算成生藥量的給藥劑量有差異，且納入文獻用藥療程不一致，有些文獻在藥物治療前還采取了腹腔鏡手術(shù)，這些均會導致同組分析異質(zhì)性增大，影響結(jié)果的可靠性和結(jié)論的外推性。

3.5 小結(jié)

綜上所述，桂枝茯苓膠囊（丸/湯）聯(lián)合孕三烯酮治療EMT 較單用孕三烯酮療效更好，可改善孕三烯酮導致的圍絕經(jīng)期癥狀，且復發(fā)率及ADR 發(fā)生率更低。臨床使用孕三烯酮治療EMT 時，可聯(lián)用桂枝茯苓膠囊（丸/湯），以提高臨床療效，降低ADR 發(fā)生率。但此結(jié)果仍需更多大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲的高質(zhì)量臨床試驗進一步驗證，以得出更可靠的結(jié)論。