周 楊，蔣偉豪

（1. 四川省成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130； 2. 西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000）

度拉糖肽屬胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）［1］，于2019 年在我國(guó)獲批上市，常見藥品不良反應(yīng)（ADR）主要為胃腸道反應(yīng)［2］。目前關(guān)于其ADR 的個(gè)案報(bào)道較少，本研究中以國(guó)內(nèi)外已有個(gè)案報(bào)道為基礎(chǔ)，旨在分析該ADR 發(fā)生、發(fā)展的特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science。中文檢索詞為“度拉糖肽”“不良反應(yīng)”“病例報(bào)道”；英文檢索詞為“dulaglutide”“adverse reaction”“case report”。檢索時(shí)限為2014年9月至2022年3月，剔除表述不清晰、重復(fù)病例的文獻(xiàn)，得到符合條件的文獻(xiàn)共11篇（涉及患者11例），均為國(guó)外文獻(xiàn)［3-13］。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、用藥劑量、用藥情況，以及ADR 的發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸等信息，并按《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的相關(guān)要求判斷該ADR與用藥的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

患者的性別與年齡分布情況見表1；基礎(chǔ)疾病均有糖尿病，同時(shí)合并丙型肝炎、高血壓、焦慮癥、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停、高脂血癥等。度拉糖肽給藥劑量為每周0.75～1.5 mg；聯(lián)合用藥品種1～4種，主要為降糖藥、降壓藥、調(diào)脂藥和抗血小板藥。其中降糖藥為二甲雙胍、磺酰脲類降糖藥和胰島素，降壓藥為氨氯地平、比索洛爾，調(diào)脂藥為辛伐他汀和瑞舒伐他汀，抗血小板藥主要為阿司匹林。參考上述聯(lián)用藥物的藥品說(shuō)明書，其與度拉糖肽未見明顯相互作用。但在使用度拉糖肽時(shí)，應(yīng)考慮維持或逐步減少胰島素劑量，若減量或停藥過快，可增加糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。

表1 患者性別與年齡分布［例（%），n=11］Tab.1 Distribution of the patients′ gender and age［case（%），n=11］

2.2 ADR 發(fā)生特點(diǎn)

ADR 發(fā)生時(shí)間為用藥后0（立即發(fā)生且伴隨全過程）～16 個(gè)月，以用藥后2 個(gè)月內(nèi)較多（72.73%），詳見表2。ADR 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表3。11例患者中，10 例停藥和對(duì)癥支持治療后均有好轉(zhuǎn)，1 例嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者預(yù)后不良，出現(xiàn)缺血性腦損傷。ADR 的表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸詳見表4。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)（n=11）Tab.3 Organs/systems involved in ADRs and their clinical manifestations（n=11）

表4 ADR的臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸Tab.4 Clinical manifestation，treatments and outcomes of ADRs

2.3 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

按《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》評(píng)價(jià)，11 例ADR與使用度拉糖肽的相關(guān)性均為“可能”。

3 討論

3.1 ADR 類型

度拉糖肽藥品說(shuō)明書中常見ADR 為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。此外還有低血糖、急性胰腺炎、心率增快、過敏反應(yīng)等。膽囊炎、房顫加重在其藥品說(shuō)明書中有明確記載，考慮為一般ADR。而涉及皮膚系統(tǒng)的壞疽性膿皮病、麻疹樣藥疹、大皰性類天皰瘡，以及消化系統(tǒng)的藥物性肝損傷在其藥品說(shuō)明書中未見收載，應(yīng)為新的ADR，其中壞疽性膿皮病和大皰性類天皰瘡發(fā)生程度較嚴(yán)重，延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間，故考慮為新的嚴(yán)重ADR。

3.2 ADR 與性別、年齡及用藥劑量、時(shí)間的關(guān)系

本研究中納入ADR 病例的性別差異不明顯，年齡以50 歲以上較多（90.91%），與2 型糖尿病的常見發(fā)病年齡相符。同時(shí)，隨著年齡的增加，老年人機(jī)體功能減退，肝腎代謝能力下降，這也是ADR增多的因素之一。

本研究中11例患者的用藥劑量為每周0.75～1.5 mg，屬常規(guī)用法用量。雖然近期有研究發(fā)現(xiàn)，患者大劑量（每周3.0 mg 和4.5 mg）使用度拉糖肽后的ADR 發(fā)生率與使用1.5 mg 時(shí)并無(wú)顯著差異［14］，但仍建議按藥品說(shuō)明書規(guī)定使用，不應(yīng)隨意增加劑量。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽的ADR 發(fā)生時(shí)間跨度相對(duì)較大。故在開始應(yīng)用度拉糖肽時(shí)就要密切監(jiān)測(cè)患者情況，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)與教育，及時(shí)處理ADR。

3.3 ADR 累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

皮膚及附件：有資料顯示，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑與大皰性類天皰瘡有一定相關(guān)性［15］。且由于胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體在皮膚成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，GLP-1 RA 也可能會(huì)損傷皮膚［16］。因此GLP - 1 RA 與DPP - 4 抑制劑造成皮膚及附件ADR 可能有相似的機(jī)制，建議用藥前需特別詳細(xì)詢問患者的既往用藥史和過敏史。

循環(huán)系統(tǒng)：GLP - 1 受體在人類胰腺、腸道和心臟中均有發(fā)現(xiàn)［17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)GLP - 1受體的激活增強(qiáng)了交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，減弱了副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性。有學(xué)者認(rèn)為，心肌GLP - 1 受體的過度激活可能會(huì)增加陣發(fā)性房顫患者的房顫加重風(fēng)險(xiǎn)［18］。另外，關(guān)于腦靜脈血栓的形成可能和患者惡心嘔吐所致脫水有關(guān)。度拉糖肽的循環(huán)系統(tǒng)ADR 雖發(fā)生率較低，但仍需重視，對(duì)于既往有心律失常的患者應(yīng)慎用。

消化系統(tǒng)：胃腸道反應(yīng)是度拉糖肽最常見的ADR類型。根據(jù)國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查，胃腸道反應(yīng)在治療前2 周最顯著［19］，度拉糖肽藥品說(shuō)明書中也提到分別使用度拉糖肽0.75 mg 和1.5 mg（均為每周）時(shí)，累積報(bào)告104 周的胃腸道不良事件發(fā)生率，包括惡心（12.9% 和21.2%）、腹 瀉（10.7% 和13.7%）和 嘔 吐（6.9% 和11.5%），多為輕度或中度。本研究中收集到的患者用藥后出現(xiàn)的胃輕癱，考慮目前度拉糖肽尚未在重度胃腸道疾病患者中應(yīng)用，因此用藥前需評(píng)估患者胃腸道疾病情況。另外，該藥會(huì)延緩胃排空和延長(zhǎng)膽囊收縮的時(shí)間，可能增加膽囊相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

結(jié)合本研究收集的案例情況和臨床應(yīng)用實(shí)際，建議醫(yī)務(wù)人員從小劑量開始使用度拉糖肽，使用前關(guān)注患者既往用藥史和過敏史，發(fā)現(xiàn)ADR 時(shí)及時(shí)處理。通常肝功能損害患者無(wú)須調(diào)整用藥劑量，但結(jié)合本研究中使用藥物后出現(xiàn)藥物性肝損傷的案例，使用期間仍需加強(qiáng)肝腎功能的監(jiān)測(cè)。此外，既往有心律失常、急慢性腎功能損傷的患者應(yīng)慎用該藥。若懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)逐步停用。對(duì)確診但未確定由其他原因引起的胰腺炎，不應(yīng)再次使用度拉糖肽。

綜上所述，度拉糖肽作為新型降糖藥，為糖尿病的治療提供了新選擇，但其ADR 不容忽視。本研究中納入度拉糖肽引起的ADR 累及多個(gè)系統(tǒng)，部分ADR 在其藥品說(shuō)明書中未收載，隨著該藥國(guó)內(nèi)上市后的廣泛使用，可能會(huì)有更多未知ADR 的出現(xiàn)，醫(yī)務(wù)人員需不斷加強(qiáng)對(duì)度拉糖肽ADR 的認(rèn)識(shí)，尤其加強(qiáng)對(duì)合并多種疾病患者的用藥監(jiān)護(hù)。同時(shí)，關(guān)于度拉糖肽ADR 的發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。