劉明婷，蔣運(yùn)蘭，買小蘋，盧宇彤，李 潔，廖詩(shī)沁

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院（成都610075）；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部（成都610075）；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科（成都 610072）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發(fā)于妊娠中晚期的肝臟疾病，以皮膚瘙癢和血清總膽汁酸水平升高為主要特征[1-3]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，不同地區(qū)發(fā)病率差異較大，約在0.3%～15%之間，中國(guó)為亞洲的高發(fā)地，發(fā)病率約為1.2%[4]。產(chǎn)婦發(fā)生ICP 可導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、羊水糞染、宮內(nèi)窘迫、胎死腹中、新生兒窒息等，增加圍產(chǎn)兒患病率與死亡率，并導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率上升[5]，對(duì)產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒都有嚴(yán)重的不良影響。雖現(xiàn)報(bào)道ICP 文獻(xiàn)眾多，對(duì)于該病的研究也隨科技的發(fā)展而深入，但其具體病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要與遺傳、激素、環(huán)境及其他多種因素有關(guān)[6]。本研究旨在通過Meta分析ICP 的危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)護(hù)人員早期評(píng)估此類疾病風(fēng)險(xiǎn)，做到對(duì)ICP患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以減少重度ICP的發(fā)生，降低產(chǎn)婦與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，并制定相關(guān)干預(yù)方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為病例對(duì)照、隊(duì)列研究；②研究對(duì)象符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＞18 周歲的ICP 病人；③ICP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表以及無(wú)法獲取全文數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②非中英文文獻(xiàn)；③非ICP 病人；④文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)搜索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web Of Science、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究，檢索期限從建庫(kù)至2022年11月。研究類型為病例對(duì)照和隊(duì)列研究。檢索詞以主題詞與自由詞結(jié)合，其中英文檢索詞主要有Pregnancies、Gestation、Intrahepatic Cholestases、Intrahepatic Cholestasis、Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy、ICP、Risk Factor、Influence Factor、Relevant Factors、Social Risk 等；中文檢索詞主要有妊娠、妊娠期、肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤征、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究員對(duì)符合研究的論文進(jìn)行資料收集和交叉審核。若有差異，共同討論并提交第三位研究者征求意見。遴選資料前，先查閱文題和摘要，刪除顯著不相關(guān)文章后仔細(xì)閱讀其他報(bào)告全文，再按照納入和排除要求判斷結(jié)果能否納入。材料篩選的重要信息包含:主要研究者及年份、研究地點(diǎn)、研究類型、樣本量、危險(xiǎn)因素和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2 名研究員對(duì)納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)作獨(dú)立評(píng)價(jià)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[8]（The NewcastleOttawa Scale，NOS）進(jìn)行評(píng)分，其中7～10 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，0～3分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用RevMan5.3 軟件，對(duì)納入的研究結(jié)果進(jìn)行Meta 分析。統(tǒng)計(jì)各效應(yīng)量OR值的95%為置信范圍（CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P≥0.05 或I2≤50%），則可使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。顯著臨床異質(zhì)性則可用亞組研究、敏感性分析，或僅作描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2 357 篇，包括Pubmed176 篇、Embase 34 篇、The Cochrane Library 16 篇、Web of Science 199 篇、CNKI 207 篇、VIP 150 篇、WanFang 64 篇、CBM 406篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入24篇[9-32]，中文文獻(xiàn)21 篇，英文文獻(xiàn)3 篇，共61 650 例病人，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)12篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)12篇。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量Table 1 Basic characteristics and quality of the included literature

2.3 危險(xiǎn)因素Meta分析

將納入研究的各危險(xiǎn)因素合并后發(fā)現(xiàn)高齡、ICP家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝膽疾病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白陽(yáng)性、高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒攝入量、低鋅攝入量和產(chǎn)次≥2 合并結(jié)果有意義（I2≤50%，P≥0.05）?？梢哉J(rèn)為這13個(gè)因素是ICP的危險(xiǎn)因素，

2.3.1高齡 3項(xiàng)研究[15，19，23]報(bào)道了高齡對(duì)ICP的影響，將數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性＜50%（I2=48%，P=0.14），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.42，95%CI（1.17，1.72），P＜0.01]，見圖1。

圖1 高齡與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 1 Forest plot of the relationship between advanced age and occurrence of ICP

2.3.2ICP家族史或病史 20項(xiàng)研究[9，11-14，16-18，20-22，24-32]報(bào)道了家族史或病史對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.80），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.17，95%CI（4.66，8.16），P＜0.01]，見圖2。

圖2 ICP家族史或病史與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 2 Forest plot of relationship between ICP family history or medical history and occurrence of ICP

2.3.3乙肝病毒感染或合并肝膽疾病 18 項(xiàng)研究[9-13，15-18，20-23，26，28-30]報(bào)道了乙肝病毒感染或合并肝膽疾病對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.52），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.12，95%CI（3.61，4.69），P＜0.01]，見圖3。

圖3 乙肝病毒感染或合并肝膽疾病與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between HBV infection or hepatobiliary disease and the occurrence of ICP

2.3.4妊娠期高血壓 16 項(xiàng)研究[9-18，20-21，23-24，27-28]報(bào)道了妊娠期高血壓對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性大（I2=65%，P=0.0002），用逐一剔除法對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，在去除WU K[10]研究后，異質(zhì)性下降至I2=26%，故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.01，95%CI（3.30，4.88），P＜0.01]，見圖4。

圖4 妊娠期高血壓與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between gestational hypertension and the occurrence of ICP

2.3.5妊娠期糖尿病 8 項(xiàng)研究[11，13-17，20，27]報(bào)道了妊娠期糖尿病對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間有異質(zhì)性（I2=70%，P=0.002），在去除汪桂芳[14]、王宏星[27]研究后異質(zhì)性下降至I2=18%，故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.59，95%CI（3.30，6.39），P＜0.01]，見圖5。

圖5 妊娠期糖尿病與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 5 Forest plot of the relationship between gestational diabetes mellitus and occurrence of ICP

2.3.6自身免疫性疾病 14項(xiàng)研究[9，12-14，16-18，21-22，26-27，29-31]報(bào)道了自身免疫性疾病對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.71），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.91，95%CI（3.78，6.38），P＜0.01]，見圖6。

圖6 自身免疫性疾病與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 6 Forest plot of the relationship between autoimmune diseases and the occurrence of ICP

2.3.7尿蛋白陽(yáng)性 5 項(xiàng)研究[9，12，16-17，21]報(bào)道了尿蛋白對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.43，95%CI（4.22，9.81），P＜0.01]，見圖7。

圖7 尿蛋白陽(yáng)性與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 7 Forest plot of the relationship between positive urinary protein and occurrence of ICP

2.3.8高雌激素 12 項(xiàng)研究[9，12-13，16-18，21-22，26，29-31]報(bào)道了高雌激素對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間有異質(zhì)性（I2=55%，P=0.01），在去除鄧彩玲[15]研究后異質(zhì)性下降至I2=41%，故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=26.90，95%CI（19.53，37.06），P＜0.01]，見圖8。

圖8 高雌激素與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 8 Forest plot of the relationship between high estrogen and occurrence of ICP

2.3.9孕激素保胎治療 3項(xiàng)研究[13-14，27]報(bào)道了孕激素保胎治療對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性?。↖2=31%，P=0.24），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.04，95%CI（2.51，3.68），P＜0.01]，見圖9。

圖9 孕激素保胎治療與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 9 Forest plot of the relationship between progestogen tocolic therapy and occurrence of ICP

2.3.10多胎妊娠 12項(xiàng)研究[9-14，19-20，25，27-28，32]報(bào)道了多胎妊娠對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間存在較大異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.01），在去除王宏星等三篇研究[10，19，27]后無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.53），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=15.64，95%CI（7.95，30.75），P＜0.01]，見圖10。

圖10 多胎妊娠與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 10 Forest plot of the relationship between multiple pregnancies and the occurrence of ICP

2.3.11低硒攝入量 11 項(xiàng)[9，12-13，18，21-22，24，26，29-30]研究報(bào)道了低硒攝入量對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.52，95%CI（6.37，11.41），P＜0.01]，見圖11。

圖11 低硒攝入量與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 11 Forest plot of the relationship between low selenium intake and occurrence of ICP

2.3.12低鋅攝入量 4項(xiàng)研究[9，12，21，26]報(bào)道了低鋅攝入量對(duì)ICP 的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.77），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.90，95%CI（1.97，4.26），P＜0.01]，見圖12。

圖12 低鋅攝入量與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure 12 Forest plot of the relationship between low zinc intake and the occurrence of ICP

2.3.13產(chǎn)次≥2 4 項(xiàng)研究[10，12，19，32]報(bào)道了產(chǎn)次≥2 對(duì)ICP的影響，數(shù)據(jù)合并后分析結(jié)果顯示研究間較大異質(zhì)性（I2=89%，P=0.0002），在去除SOSA，S.E[32]研究后無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.35），故使用固定效應(yīng)模型對(duì)其分析，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.12，95%CI（0.08，0.16），P＜0.01]，見圖13。

圖13 產(chǎn)次≥2與發(fā)生ICP關(guān)系森林圖Figure13 Forest plot of the relationship between multiparous and the occurrence of ICP

2.3.14其他 對(duì)人工授精[10，27]兩篇研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示具有較大異質(zhì)性，因僅有兩篇文獻(xiàn)被納入，無(wú)法進(jìn)行敏感性或亞組分析，故考慮放棄其結(jié)果。在納入文獻(xiàn)中有研究報(bào)道關(guān)于高尿酸癥[18]、妊娠期脂代謝異常[27]、文化教育程度[10]等危險(xiǎn)因素與ICP 的關(guān)系，但文獻(xiàn)僅為1篇，故未對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

2.4 敏感性分析

在進(jìn)行效應(yīng)量合并分析時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病、高雌激素、多胎妊娠存在異質(zhì)性，用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，在去除異質(zhì)性較大文章后，與所有研究的Meta分析總體結(jié)論一致。為驗(yàn)證所有因素穩(wěn)定性，采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型效應(yīng)量相互轉(zhuǎn)換進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)兩者合并效應(yīng)值差異較小，表明Meta分析的結(jié)果較穩(wěn)定，見表2。

表2 敏感性分析結(jié)果Table 2 Results of sensitivity analysis

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

對(duì)納入文獻(xiàn)超過10 篇的危險(xiǎn)因素進(jìn)行漏斗圖繪制。以妊娠期高血壓為例，見圖14,圖形分布基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚較小。

圖14 妊娠期高血壓與發(fā)生ICP關(guān)系的漏斗圖Figure 14 Funnel plot of the relationship between gestational hypertension and the development of ICP

3 討論

本研究通過對(duì)ICP 危險(xiǎn)因素的Meta 分析，結(jié)果表明高齡、有ICP家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝膽疾病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白陽(yáng)性、高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒攝入量、低鋅攝入量和產(chǎn)次≥2這13個(gè)因素是ICP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

隨著“三胎政策”和女性職業(yè)意識(shí)提高，我國(guó)高齡妊娠人數(shù)日益劇增，有大量研究證明高齡與ICP 結(jié)局有關(guān)[33-34]，患病率皆高于適齡婦女。有研究表明[35]，膽疾病的孕產(chǎn)婦，肝功能水平異常，膽鹽代謝障礙，膽汁酸、膽紅素升高也會(huì)引發(fā)ICP[38]。

妊娠期女性生理較為特殊，血壓、血糖極不穩(wěn)定，詹愛丁[39]等的研究表明妊娠期高血壓與糖尿病是ICP的高危因素，同時(shí)ICP 也增加了這兩種并發(fā)癥的發(fā)病率，三者互為因果，共同增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生機(jī)率[40]。

有研究證明[41]，機(jī)體免疫失調(diào)時(shí)更易增加ICP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尿蛋白陽(yáng)性，也間接反應(yīng)了膽汁淤積情況[42]，也可作為ICP 獨(dú)立危險(xiǎn)因素。激素學(xué)說認(rèn)為[5]激素與ICP的發(fā)病有關(guān)，本研究結(jié)果也顯示高雌激素是正常激素水平產(chǎn)婦患ICP 的26.9倍，雌、孕激素部分代謝產(chǎn)物影響膽鹽的輸出功能，從而導(dǎo)致膽汁酸過度堆積，造成肝內(nèi)膽汁淤積癥[43]；多胎妊娠或硒和鋅攝入過低會(huì)導(dǎo)致雌激素水平升高，所以高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒和低鋅攝入量、產(chǎn)次≥2均會(huì)增加患ICP風(fēng)險(xiǎn)。

ICP 的發(fā)病因素復(fù)雜，不能僅用單一原因考察，孕產(chǎn)婦在妊娠期具有特殊的生理情況，發(fā)生癥狀較為隱匿，應(yīng)該結(jié)合個(gè)體差異情況，涵蓋所有問題進(jìn)行評(píng)估，多維度對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行護(hù)理，嚴(yán)密觀察ICP 潛在的各個(gè)危險(xiǎn)因素。建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略，面向ICP高危孕產(chǎn)婦，產(chǎn)前定期篩查，測(cè)定激素與肝功能水平，以便提早發(fā)現(xiàn)，合理用藥，防治ICP，最大限度的減少不良妊娠結(jié)局，確保孕婦及胎兒的生命健康。

4 結(jié)論與建議

本研究結(jié)果顯示：高齡、有ICP 家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝膽疾病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白陽(yáng)性、高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒攝入量、低鋅攝入量和產(chǎn)次≥2是ICP 的危險(xiǎn)因素。本研究存在一定局限性：①本研究采用單因素Meta分析，一些危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)量偏少，各研究間異質(zhì)性大；②納入文獻(xiàn)研究人群在區(qū)域、經(jīng)濟(jì)水平方面都存在一定差距，英文文獻(xiàn)較少，結(jié)果較為局限，上述原因均給結(jié)果造成一定影響?；诖耍ㄗh進(jìn)一步開展大樣本、多中心、優(yōu)質(zhì)研究，嚴(yán)格把控研究過程中存在的各類偏倚風(fēng)險(xiǎn)，盡可能列入必要的危險(xiǎn)因素，以便進(jìn)行更為全面的Meta分析。