馬奕然 龐淼一 王怡然 周一辰 王培培 李 纖 楊 菲△

（1 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069；2 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系，北京 100069；3 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，北京 100069）

疼痛是一種與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒、情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷[1]。根據(jù)疼痛持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短可以把疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。根據(jù)目前國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)最新的規(guī)定，疼痛持續(xù)3 個(gè)月以上就可以被認(rèn)定為慢性疼痛。慢性疼痛不僅嚴(yán)重影響了病人及其家庭的工作及生活，也對(duì)病人的社會(huì)活動(dòng)造成不良影響。

初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)參與控制自主運(yùn)動(dòng)行為，而大腦皮質(zhì)內(nèi)記錄和功能神經(jīng)影像的研究結(jié)果提示，痛覺(jué)也能夠引起人類初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的反應(yīng)[2]。在20 世紀(jì)90 年代初期，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激開(kāi)始被用于治療慢性神經(jīng)病理性疼痛，其主要方法是通過(guò)刺激與病人疼痛區(qū)域相對(duì)應(yīng)的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域來(lái)減輕疼痛。研究者認(rèn)為這些電脈沖可以通過(guò)抑制由脊髓丘腦通路傳受入阻所引起的丘腦過(guò)度興奮來(lái)緩解疼痛[3]。1991年，Tsubokawa 等[4]發(fā)展了一種相對(duì)簡(jiǎn)單而安全的技術(shù)—硬膜外運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激(epidural motor cortex stimulation, eMCS)，并在12 名丘腦或丘腦上病變的病人中進(jìn)行了試驗(yàn)，其中8 名腦卒中后中樞性疼痛病人的癥狀得到了緩解。隨后，eMCS 技術(shù)迅速被全世界的神經(jīng)外科醫(yī)師用于治療各類神經(jīng)病理性疼痛[5,6]。伴隨著技術(shù)的不斷優(yōu)化，科學(xué)家又逐漸研發(fā)了無(wú)創(chuàng)的皮質(zhì)刺激技術(shù)，包括經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS) 及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 (transcranial magnetic repetitive stimulation, rTMS)，以上技術(shù)均使用低于動(dòng)作電位閾值的刺激強(qiáng)度來(lái)刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，可達(dá)到緩解疼痛的效果[7]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，在外周和中樞性疼痛中，丘腦發(fā)揮著重要的作用[8]。外周傷害性感覺(jué)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)脊髓丘腦束上升，投射到皮質(zhì)丘腦系統(tǒng)的丘腦內(nèi)外側(cè)核，激活軀體感覺(jué)皮質(zhì)、前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)、島葉和前額葉皮質(zhì)[9]。最新研究表明，背內(nèi)側(cè)丘腦通路連接從初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(primary motor cortex, M1)到伏隔核的獎(jiǎng)勵(lì)回路，刺激該通路可以抑制神經(jīng)病理性疼痛引起的負(fù)面情緒和相關(guān)的行為學(xué)表現(xiàn)，這可能成為運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激技術(shù)緩解疼痛的通路之一[10]。此外，還有研究表明運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激可以通過(guò)抑制丘腦活動(dòng)，間接激活中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal gray matter, PAG)，從而激活疼痛抑制通路[11]。目前已有文獻(xiàn)描述了慢性神經(jīng)病理性疼痛與皮質(zhì)內(nèi)抑制缺陷的關(guān)系，這些缺陷也被認(rèn)為可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激治療恢復(fù)[12]。另一種作用機(jī)制認(rèn)為運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激可以誘導(dǎo)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的分泌。一項(xiàng)試驗(yàn)使用放射性物質(zhì)標(biāo)記二丙諾啡后，通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像 (positron emission computed tomography,PET) 成像發(fā)現(xiàn)，經(jīng)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激7 個(gè)月后放射性信號(hào)降低，這說(shuō)明運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激增加了內(nèi)源性阿片類物質(zhì)釋放及其與阿片受體結(jié)合。因此病人神經(jīng)遞質(zhì)的長(zhǎng)期變化，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的潛在分泌，阿片受體的數(shù)量都與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激的臨床療效呈正相關(guān)[13]。本文將從作用機(jī)制、臨床效果兩方面對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激鎮(zhèn)痛加以具體介紹。

一、硬膜外運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激 (eMCS)

eMCS 是一種早期的神經(jīng)外科運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激技術(shù)，時(shí)至今日已經(jīng)在很大程度上取代了丘腦刺激。eMCS 的鎮(zhèn)痛機(jī)制很多，包括通過(guò)激活丘腦改變多個(gè)皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域活動(dòng)，誘導(dǎo)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放增加，激活脊髓的下行抑制等[14]。根據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)eMCS 的療效可持續(xù)10 年，并可通過(guò)在術(shù)前使用rTMS 技術(shù)對(duì)療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。

雖然eMCS 的刺激裝置和定位技術(shù)有了很大發(fā)展，但手術(shù)過(guò)程仍與30 年前Tsubokawa 所描述的大致相似[6]。基本過(guò)程包括麻醉開(kāi)顱后，將刺激電極放置在疼痛對(duì)側(cè)的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)上，平行或垂直于中央溝并穿過(guò)中央溝。然后，電極導(dǎo)線在皮膚下穿至頸部外側(cè)，并在鎖骨下或腹部外側(cè)連接到接收器。不同的電極位置會(huì)造成不同的臨床效果[6,15]，例如刺激電極被放置在皮質(zhì)外側(cè)表面，可用于治療上肢或面部疼痛；刺激電極被放置在皮質(zhì)內(nèi)側(cè)表面，則適用于下肢疼痛的治療。臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相比將刺激電極放置在硬膜下，刺激電極放置在硬膜外不僅可以縮短手術(shù)時(shí)間，而且可以避免硬膜下刺激導(dǎo)致癲癇發(fā)作并降低顱內(nèi)血腫的風(fēng)險(xiǎn)[16]。同時(shí)現(xiàn)有證據(jù)表明電極放置在硬膜外或硬膜下并不會(huì)造成療效的不同。

1.eMCS 的作用機(jī)制

在臨床試驗(yàn)中，eMCS 作用機(jī)制的早期假說(shuō)是將eMCS 和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)內(nèi)的纖維連接或中間神經(jīng)元的激活聯(lián)系起來(lái)[15,16]。丘腦被激活后，包括運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、前額皮質(zhì)和眶額皮質(zhì)、扣帶回周圍、基底節(jié)和PAG在內(nèi)的許多皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)會(huì)發(fā)生變化[17]，例如PAG 在丘腦被激活后觸發(fā)脊髓的下行抑制。這些區(qū)域在eMCS 治療停止后仍然可以保持?jǐn)?shù)個(gè)小時(shí)的激活狀態(tài)，這很好地解釋了eMCS 治療后臨床效應(yīng)的持續(xù)現(xiàn)象[18]。通過(guò)PET 掃描觀察神經(jīng)遞質(zhì)的長(zhǎng)期變化，研究人員發(fā)現(xiàn)在相同的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)和局部腦的血流量增加，提示這兩種機(jī)制可能與eMCS 的療效有關(guān)[13]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)eMCS 治療可以持續(xù)減輕嚙齒動(dòng)物的神經(jīng)病理性的超敏反應(yīng)[19]和強(qiáng)直性疼痛[20]。在大多數(shù)的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)丘腦、扣帶回、紋狀體、PAG 和脊髓背角的功能發(fā)生改變[21]。類似于人類研究中發(fā)現(xiàn)的下行抑制和丘腦變化，在嚙齒類動(dòng)物和貓中也觀察到了eMCS 刺激后引發(fā)脊髓下行抑制的現(xiàn)象，表現(xiàn)為脊髓背角的活動(dòng)性降低以及ACC 和PAG 中c-fos 蛋白增多[22]。此外神經(jīng)病理性疼痛可能與丘腦的功能異常和低代謝狀態(tài)有關(guān)，eMCS 治療不僅可以減少丘腦的異?；顒?dòng)，還可以增加丘腦的代謝[11]，這可能是由丘腦底部未定帶的GABA 能神經(jīng)元通路驅(qū)動(dòng)的[23]。嚙齒類動(dòng)物在受到eMCS 治療后也會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的變化，如丘腦的激活和c-Fos 表達(dá)的變化[24]。最后在嚙齒類動(dòng)物和貓的研究中發(fā)現(xiàn)，eMCS 的作用機(jī)制可能涉及不同的神經(jīng)遞質(zhì)和受體，包括內(nèi)源性阿片類物質(zhì)[25]、兒茶酚胺、5-羥色胺及其脊髓的5-HT1A受體[22]、多巴胺D2 受體[26]和大麻素CB2 受體[25]等。但是在PAG 中GABA 能神經(jīng)元活性是否增加[27]，同一區(qū)域谷氨酸信號(hào)是否參與傳導(dǎo)[28]，藍(lán)斑在eMCS 期間是否激活等仍然存在著爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的研究探索[27]。

2.eMCS 的臨床效果

多項(xiàng)研究指出eMCS 在耐藥的中樞或周圍神經(jīng)病理性疼痛病人中可以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，平均成功率為45%～50%[21]。Rasche 等[29]和André-Obadia 等[30]篩選出有療效的病人（> 50%疼痛減輕或 > 30%疼痛減輕加上藥物使用減少）共37 例，在長(zhǎng)達(dá)10 年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，其中47%～50%的病人結(jié)果較好。因?yàn)榇嬖陔S著時(shí)間的推移療效有所下降的情況，所以研究人員推測(cè)eMCS 治療對(duì)于大約一半的耐藥神經(jīng)病理性疼痛病人有明顯的鎮(zhèn)痛作用[30]。

由于eMCS 治療的病人常表現(xiàn)出延遲效應(yīng)和波動(dòng)效應(yīng)，因此在隨機(jī)試驗(yàn)中的效果需要仔細(xì)分析。例如有研究顯示，近20%的病人在第1 個(gè)月的治療沒(méi)有效果，但在1 年后疼痛有所緩解。還有一些經(jīng)視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)分評(píng)估治療后疼痛變化不顯著的病人，在注意到電池耗盡后表示疼痛增強(qiáng)[31]，這也表明單純用VAS 評(píng)分評(píng)估神經(jīng)調(diào)控對(duì)疼痛的緩解作用主觀性較強(qiáng)，缺乏信度。

在進(jìn)行eMCS 之前觀察病人對(duì)rTMS 的反應(yīng)是臨床上能夠有效預(yù)測(cè)eMCS 治療效果的唯一方法，準(zhǔn)確率高達(dá)90%。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)病人2年及以上預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率仍能接近70%[32]。由于在早期的大部分報(bào)道中，多數(shù)病人在手術(shù)前沒(méi)有考慮通過(guò)rTMS 進(jìn)行療效預(yù)測(cè)，因此如果通過(guò)術(shù)前rTMS評(píng)估來(lái)篩選病人，eMCS 治療的臨床效果可能會(huì)出現(xiàn)顯著提高。

二、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 (rTMS)

rTMS 依據(jù)法拉第電磁感應(yīng)原理，當(dāng)線圈內(nèi)經(jīng)過(guò)瞬時(shí)電流能夠產(chǎn)生磁場(chǎng)，該磁場(chǎng)可以通過(guò)電磁感應(yīng)在大腦中產(chǎn)生電流。這種次級(jí)電流的強(qiáng)度在不會(huì)使病人感到疼痛的同時(shí)，能夠有效刺激大腦的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)。其中“八字形”線圈能夠最大程度確保皮質(zhì)刺激的精度，在臨床中的應(yīng)用也最為廣泛[33]。rTMS 在臨床上既可以用來(lái)預(yù)測(cè)植入神經(jīng)刺激的療效，也可以單獨(dú)用于治療神經(jīng)病理性疼痛。已有的研究證明運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)高頻rTMS 治療對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而對(duì)廣泛性疼痛及纖維肌痛的鎮(zhèn)痛效果則不太理想。到目前為止，針對(duì)背外側(cè)額葉皮質(zhì)的rTMS 是否具有療效仍缺乏研究支撐，受關(guān)注較多且被認(rèn)為有效的是后蓋島葉皮質(zhì)刺激。

1.rTMS 的作用機(jī)制

rTMS技術(shù)可以使大腦皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)生去極化，從而導(dǎo)致線圈下方的皮質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生同步的神經(jīng)元放電。當(dāng)使用閾上脈沖時(shí)，可以直接或經(jīng)突觸誘導(dǎo)皮質(zhì)脊髓束的神經(jīng)元發(fā)生去極化，進(jìn)而使受刺激的皮質(zhì)區(qū)域支配的肌肉激活。而rTMS 用于緩解疼痛的刺激強(qiáng)度低于激活皮質(zhì)神經(jīng)元所需的刺激閾值[34]，因此最初研究人員認(rèn)為閾下rTMS 可能通過(guò)改變皮質(zhì)神經(jīng)元突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)程抑制作用[35]，或誘導(dǎo)皮質(zhì)內(nèi)抑制達(dá)到緩解疼痛的效果。但這一結(jié)論未能在后續(xù)研究中得到重復(fù)，并且藥理實(shí)驗(yàn)表明，藥物阻斷rTMS 的作用時(shí)不會(huì)改變皮質(zhì)興奮性，且GABA 能藥物誘發(fā)皮質(zhì)內(nèi)抑制后對(duì)神經(jīng)病理性疼痛沒(méi)有改善作用，這些結(jié)果提示皮質(zhì)興奮性的改變可能與鎮(zhèn)痛作用無(wú)關(guān)[36]。研究者還發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)內(nèi)抑制對(duì)截肢后疼痛和脊髓損傷后疼痛也沒(méi)有緩解效果[37]。因此目前的結(jié)論提示rTMS 的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性無(wú)關(guān)。

目前得到支持較多的理論是，rTMS 通過(guò)與局部和遠(yuǎn)處的皮質(zhì)產(chǎn)生震蕩相互作用，從而起到了緩解疼痛的效果。閾下rTMS 與eMCS 通過(guò)震蕩作用激活的腦區(qū)有許多重疊的部分[17]，包括ACC、島蓋、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、紋狀體和腦干。因果模型研究表明，在人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的中樞性神經(jīng)病理性疼痛模型中，rTMS 可以誘導(dǎo)這些腦區(qū)激活[38]。對(duì)大鼠和小鼠施加rTMS 還可以誘導(dǎo)丘腦、ACC 等腦區(qū)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)束的神經(jīng)元表達(dá)c-fos，這一發(fā)現(xiàn)可以協(xié)助預(yù)測(cè)rTMS 的臨床療效[39]。

另一種猜測(cè)是，rTMS 通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的水平而起到鎮(zhèn)痛效果。研究表明rTMS 能夠誘導(dǎo)血清β-內(nèi)啡肽水平升高，并增加阿片類物質(zhì)與其受體的結(jié)合[40]，給予納洛酮能夠阻斷rTMS 的鎮(zhèn)痛作用。嚙齒類動(dòng)物及人的PET 成像都發(fā)現(xiàn)，rTMS 可以刺激紋狀體分泌多巴胺。但由于rTMS誘導(dǎo)的多巴胺分泌水平在短暫升高后迅速恢復(fù)到基線，因此可能由于持續(xù)時(shí)間較短，無(wú)法達(dá)到相應(yīng)的臨床效果，故而研究人員推測(cè)多巴胺釋放可能通過(guò)與其他阿片類物質(zhì)的協(xié)同作用而產(chǎn)生間接效應(yīng)。此外兩項(xiàng)人類研究間接支持谷氨酸NMDA 受體可能參與rTMS 鎮(zhèn)痛[41]，不過(guò)在大鼠模型中這一假說(shuō)未得到證實(shí)。最后在臨床應(yīng)用中rTMS 對(duì)觸誘發(fā)痛病人的治療效果優(yōu)于對(duì)自發(fā)痛病人的治療效果[42]。

2.rTMS 的臨床效果

rTMS 已被用于多種類型神經(jīng)病理性疼痛的治療，臨床上獲得的療效也不盡相同。例如，在病程第1 天和第30 天給予慢性偏頭痛病人rTMS 治療，比較刺激組和假刺激組后發(fā)現(xiàn)，刺激組的疼痛評(píng)分和偏頭痛發(fā)作的頻率都明顯降低[43]。在另外一項(xiàng)同時(shí)關(guān)注患有不同中樞和外周神經(jīng)病理性疼痛病人的研究中發(fā)現(xiàn)，得到rTMS 治療的病人主觀疼痛相比于治療前得到顯著緩解[44]，這種即時(shí)緩解效果在另一項(xiàng)評(píng)估創(chuàng)傷后繼發(fā)周圍神經(jīng)病變的研究中也得到了驗(yàn)證。在該研究報(bào)告中，與假刺激組相比，10 名刺激組病人中，70%的病人刺激后疼痛顯著緩解[45]。研究還指出rTMS 結(jié)合運(yùn)動(dòng)治療可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[37]。

由此可見(jiàn)，許多研究都表明運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的rTMS可以在短期或中期緩解慢性神經(jīng)病理性疼痛[46]。目前至少有6 項(xiàng)大型可靠的試驗(yàn)（單/雙盲，> 20 名試驗(yàn)組病人）研究了運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)rTMS 對(duì)慢性神經(jīng)病理性疼痛的影響，除一項(xiàng)研究外，其余結(jié)果均報(bào)告rTMS 有鎮(zhèn)痛作用[47]。其中一項(xiàng)研究進(jìn)一步的報(bào)告了運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)rTMS 對(duì)帕金森相關(guān)疼痛緩解效果顯著[48]，而另一項(xiàng)在纖維肌痛病人中的研究結(jié)果呈陰性[49]。盡管目前研究結(jié)果的可信度仍然受到方法學(xué)缺陷的限制，但美國(guó)一份有影響力的報(bào)告得出結(jié)論，與大多數(shù)已批準(zhǔn)的神經(jīng)病理性疼痛藥物相比，rTMS 的不良反應(yīng)更少，對(duì)于已經(jīng)使用過(guò)其他慢性疼痛治療方法且效果不好的病人來(lái)說(shuō)，可以嘗試使用rTMS 治療。由于rTMS 具有優(yōu)先作用于痛閾異常而非生理疼痛的特性，其對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的療效較短，如何確保其長(zhǎng)期的療效仍有待進(jìn)一步探索。

三、經(jīng)顱直流電刺激 (tDCS)

20 世紀(jì)下半葉的研究表明，對(duì)大腦皮質(zhì)施加直流電刺激可以影響嚙齒類動(dòng)物和人類的神經(jīng)元興奮性。放置在皮膚表面的電極發(fā)出陽(yáng)極刺激時(shí)可以激活神經(jīng)元放電，皮質(zhì)興奮性升高，陰極刺激則會(huì)降低皮質(zhì)興奮性[50]。因此，tDCS 被認(rèn)為是一種安全、無(wú)痛、可逆且具有一定特異性的調(diào)節(jié)大腦興奮性的技術(shù)方法，可以模擬運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)激活以達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。傳統(tǒng)的tDCS 技術(shù)是將電極放置在病人皮膚表面(4～30 cm2)并連接到刺激器，傳遞1～2 mA 的直流電流[48]。tDCS 通過(guò)改變皮質(zhì)神經(jīng)元的靜息膜電位來(lái)改變相應(yīng)區(qū)域的興奮性，以此影響病人疼痛的認(rèn)知、情緒和痛覺(jué)感受。相對(duì)于rTMS 而言，tDCS的成本更低，安全性更高，且具有居家治療的可能性，因此更適合用于長(zhǎng)期治療。

1.tDCS 的作用機(jī)制

tDCS 能夠改變運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，并且能夠引起全身代謝改變。研究認(rèn)為tDCS 的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要與全身代謝的改變相關(guān)[51,52]。臨床研究表明病人在接受tDCS 治療期間，島葉及ACC 區(qū)域的GABA、谷氨酸及內(nèi)源性阿片類物質(zhì)分泌增加。研究人員預(yù)先給予神經(jīng)病理性疼痛小鼠GABA 能藥物、谷氨酸能等藥物改變小鼠代謝水平后再施加tDCS 刺激，并用vonFrey 法評(píng)估其痛閾。結(jié)果發(fā)現(xiàn)施加tDCS可以提高小鼠痛閾，接受藥物預(yù)處理后，能夠影響tDCS 的鎮(zhèn)痛效果，因此研究人員認(rèn)為這些神經(jīng)遞質(zhì)參與了tDCS 的鎮(zhèn)痛機(jī)制[53]。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，tDCS 的陽(yáng)極和陰極刺激都能夠?qū)劝彼嵬挥|產(chǎn)生影響[54]，陰極刺激還能夠改變GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平[55]。除代謝水平變化外，tDCS 療效還受各種可調(diào)節(jié)參數(shù)的影響，包括電極的極性、數(shù)量、大小和位置、刺激強(qiáng)度、刺激持續(xù)時(shí)間等，這些參數(shù)對(duì)療效的具體影響仍有待探索。

與其他形式的神經(jīng)刺激一樣，tDCS 在嚙齒類動(dòng)物的神經(jīng)病理性疼痛模型中被驗(yàn)證能夠減少脊髓傷害性反射[56]。在臨床試驗(yàn)中 tDCS 通常不能減少健康受試者的生理性疼痛[57]，但能夠減少由辣椒素誘發(fā)的病理性疼痛（痛覺(jué)超敏、痛覺(jué)過(guò)敏）[58]，這一結(jié)果表明tDCS 可能作用于病理性疼痛的通路，而非生理性疼痛[59]，這與rTMS 的作用機(jī)制類似。在這些前提下，健康受試者的試驗(yàn)研究應(yīng)該更多采用痛覺(jué)過(guò)敏（辣椒素、高頻刺激等）的病理痛模型，而非簡(jiǎn)單的急性生理性疼痛范式[47]。目前關(guān)于tDCS 作用機(jī)制的研究較少，許多現(xiàn)有結(jié)論仍然需要重復(fù)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.tDCS 的臨床效果

目前已有許多關(guān)于tDCS 治療疼痛的文獻(xiàn)，其中不乏系統(tǒng)綜述及薈萃分析，使用不同的評(píng)價(jià)系統(tǒng)提供了關(guān)于tDCS 療效的不同結(jié)果評(píng)價(jià)。有研究認(rèn)為tDCS 成功地緩解了神經(jīng)病理性疼痛[60]，與此同時(shí)也有研究認(rèn)為在神經(jīng)病理性疼痛病人中tDCS 組與假刺激組沒(méi)有明顯區(qū)別[46]，類似的不一致結(jié)論也出現(xiàn)在其他類型疼痛的研究當(dāng)中。例如，一些系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為tDCS 對(duì)纖維肌痛有明確的鎮(zhèn)痛效果，但另一些系統(tǒng)評(píng)價(jià)則認(rèn)為這種鎮(zhèn)痛效果并不穩(wěn)定，或與假刺激組的結(jié)果相比，接受tDCS 治療后的病人并不能提供疼痛減輕的證據(jù)[51,52]。

在神經(jīng)病理性疼痛的領(lǐng)域中，極少有將tDCS與傳統(tǒng)的rTMS 療效進(jìn)行對(duì)比的研究。一項(xiàng)研究對(duì)比了在治療腰骶神經(jīng)根病病人中的效果，結(jié)果提示rTMS 的療效優(yōu)于tDCS[61]，然而對(duì)常規(guī)rTMS 治療無(wú)反應(yīng)的疼痛病人也可以通過(guò)tDCS治療得到緩解。一項(xiàng)小型隨機(jī)研究將tDCS 作為輔助治療，報(bào)告了tDCS 與背根神經(jīng)節(jié)刺激的聯(lián)合使用比單獨(dú)的背根神經(jīng)節(jié)刺激療效更好[62]。

tDCS 最大的優(yōu)勢(shì)是可以居家治療，便于進(jìn)行長(zhǎng)期持續(xù)性治療。但由于tDCS 刺激系統(tǒng)在電極放置、刺激強(qiáng)度、刺激模式方面選擇不當(dāng)都容易造成嚴(yán)重危害[63]，因此必須額外使用遠(yuǎn)程監(jiān)督系統(tǒng)，允許臨床工作人員進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)并控制電刺激來(lái)規(guī)避傷害。Garcia-Larrea 等[64]通過(guò)遠(yuǎn)程醫(yī)療，針對(duì)不同適應(yīng)證，測(cè)試了醫(yī)療遙控居家刺激的可行性，結(jié)果表明遠(yuǎn)程控制在大多數(shù)情況下是可行的。參與研究的一半病人表示tDCS 有鎮(zhèn)痛作用，而另一半病人的疼痛沒(méi)有緩解。所以tDCS 的遠(yuǎn)程居家治療還需要進(jìn)一步的研究與優(yōu)化。

四、小結(jié)

慢性疼痛的治療仍是一項(xiàng)世界性難題，病人需要更加科學(xué)、長(zhǎng)效的治療手段。目前在臨床上，醫(yī)研人員建議對(duì)耐藥及其他療法無(wú)效的慢性疼痛病人，采取侵襲性或非侵襲性皮質(zhì)刺激作為緩解疼痛的替代療法。eMCS、rTMS、tDCS 三種針對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的刺激技術(shù)各有優(yōu)勢(shì)（見(jiàn)表1）。雖然存在療效不穩(wěn)定的問(wèn)題，但初步的臨床試驗(yàn)證實(shí)三種治療手段對(duì)藥物耐受的疼痛病人都有一定的治療效果，具有良好的應(yīng)用前景（見(jiàn)表2）。隨著技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激的安全性和療效都在不斷提高，臨床上應(yīng)用運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激作為神經(jīng)病理性疼痛治療的輔助手段或治療手段也日益增多。盡管基礎(chǔ)理論及臨床研究都表明運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激極具應(yīng)用潛力，但目前臨床長(zhǎng)期使用且效果顯著的案例仍然很少。此外運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激是通過(guò)興奮性還是抑制性神經(jīng)元的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛仍是一個(gè)爭(zhēng)論的話題[16]。隨著技術(shù)和研究的不斷進(jìn)步，可以預(yù)料在未來(lái)，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激協(xié)同藥物、針灸、手術(shù)、心理等方法將在慢性疼痛的治療中發(fā)揮更大作用。

表1 MCS 刺激技術(shù)對(duì)比

表2 MCS 治療技術(shù)在慢性疼痛病人中的主要臨床試驗(yàn)

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。