陶毅航 雷 靜 尤浩軍

（延安大學(xué)感覺與運(yùn)動疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安 716000）

近年來，隨著老年社會的到來，腦卒中的發(fā)病率逐年上升。除相應(yīng)的感覺和運(yùn)動功能障礙外，卒中后中樞性疼痛(central post-stroke pain, CPSP)已成為腦卒中病人常出現(xiàn)的臨床癥狀。CPSP 是一種連續(xù)性或間斷性的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶有關(guān)的病理性疼痛。長期罹患CPSP 的病人，常伴隨焦慮不安、失眠及抑郁等情緒改變，對病人的生活和康復(fù)帶來嚴(yán)重影響[1,2]。由于CPSP 發(fā)生機(jī)制不明，CPSP 的臨床確診率并不高，而治療常以藥物治療為主，輔以神經(jīng)調(diào)控和神經(jīng)阻滯療法。近年來，CPSP 的機(jī)制研究多聚焦于中樞敏化和中樞脫抑制方面。本文將重點(diǎn)探討腦卒中涉及的丘腦可塑性變化及以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為主的細(xì)胞和分子機(jī)制，并對相關(guān)臨床治療方案給予分析，以期為臨床CPSP 機(jī)制研究和靶向治療提供新資料。

一、CPSP 臨床特點(diǎn)及診斷

1906 年Dejerine 和Roussy[3]首次報(bào)道了CPSP，對丘腦后外側(cè)局部梗死所造成的對側(cè)肢體出現(xiàn)的疼痛給予了初步探究。研究發(fā)現(xiàn)，大部分病人是在腦卒中后半年內(nèi)（3～6 個(gè)月內(nèi)）發(fā)生CPSP，也有在腦卒中1 年半之后出現(xiàn)，甚至有腦卒中后10 年出現(xiàn)CPSP 的病例報(bào)道[2,4]。CPSP 的出現(xiàn)與年齡、性別等因素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)，而是與病灶的發(fā)生部位相關(guān)[1,4]。CPSP 的發(fā)生多由丘腦損傷導(dǎo)致，有報(bào)道顯示CPSP的丘腦損傷發(fā)生率占50%，皮質(zhì)為4%～5%，腦橋?yàn)?2%，延髓為24%[4]。CPSP 臨床表現(xiàn)多樣，也與腦卒中的病變部位不同有關(guān)，可表現(xiàn)為燒灼、擠壓、針刺、寒冷、電擊樣及撕裂樣疼痛，甚至觸痛，且強(qiáng)度各異，個(gè)別病人的疼痛視覺模擬評分法(visual analog scale, VAS)評分較高，甚至可接近8 分[1～5]。上述病理性疼痛可以是自發(fā)痛，也可因情緒緊張、受涼、驟熱、勞累或者活動等誘發(fā)，經(jīng)休息或治療后緩解。長期罹患CPSP 不但嚴(yán)重影響病人的情緒及性格，更會誘發(fā)抑郁和焦慮共病現(xiàn)象[5]。

目前，CPSP 在臨床上沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常結(jié)合病人的病史、體檢以及借助檢查手段（如肌電圖、CT、MRI 等）做出診斷?，F(xiàn)在較多采用的是由Klit 等[1]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括：①明確的腦卒中病史，發(fā)病后出現(xiàn)疼痛；②疼痛部位與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所涉及軀體的部位相同；③影像學(xué)中檢測到有相應(yīng)的血管病灶；④排除其他病變所導(dǎo)致的疼痛。

二、CPSP 發(fā)生機(jī)制

CPSP 發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，中樞敏化、中樞脫抑制、丘腦功能改變、丘腦外其他腦區(qū)的功能改變及促炎細(xì)胞因子和痛覺相關(guān)受體的調(diào)節(jié)等均可能參與CPSP 的產(chǎn)生和維持。中樞敏化學(xué)說和中樞脫抑制學(xué)說既往被認(rèn)為可能是CPSP 的主要原因[2,3]。本文將從腦卒中后的丘腦功能改變所引起的痛覺內(nèi)源性易化和抑制作用失衡及膠質(zhì)細(xì)胞層面探討CPSP的發(fā)生和發(fā)展[6]。

1.脊髓丘腦束功能改變

脊髓-丘腦-皮質(zhì)通路的損傷可能是CPSP 發(fā)生的主要因素。有研究指出，脊髓丘腦束 (spinothalamic tract, STT) 是導(dǎo)致CPSP 發(fā)病最可能的神經(jīng)束，也是CPSP 發(fā)病的重要機(jī)制之一[7]。但STT 的功能障礙在維持CPSP 的發(fā)展中可能作用并不大。通過對319 例腦卒中病人進(jìn)行評估，66 例(20.7%)發(fā)生CPSP，其中42.3%的病人STT 通路正常，由此說明CPSP 也可見于功能正常的脊髓丘腦通路的腦卒中病人[8]。

2.丘腦功能改變

研究表明，在CPSP 病人可觀察到丘腦的血流量和糖代謝明顯降低，表明丘腦可能直接參與了CPSP 的產(chǎn)生和維持[9]。與CPSP 相關(guān)的丘腦核團(tuán)有腹內(nèi)側(cè)核后部(posterior ventral medial nucleus,VMpo)、腹后外側(cè)核(ventral posterolateral nucleus,VPL)、腹后核(ventral posterior nucleus, VP)、背內(nèi)側(cè)核 (medial dorsal nucleus, MD)、腹內(nèi)側(cè)核 (ventromedial nucleus, VM) 及髓板內(nèi)核群等。進(jìn)一步研究顯示，單純的丘腦變性可能并不足以引起痛覺過敏，而丘腦的缺血性或出血性損傷可誘發(fā)痛敏現(xiàn)象[10]。

通過對丘腦病變定位、感覺定量和誘發(fā)電位分析，研究發(fā)現(xiàn)卒中病人是否產(chǎn)生CPSP 的決定因素中的丘腦發(fā)生病變部位比病變的范圍更重要，其中丘腦腹外側(cè)區(qū)的病變發(fā)生疼痛的風(fēng)險(xiǎn)可能會更高[11]。在丘腦注射內(nèi)皮素-1建立缺血性腦卒中動物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)對側(cè)出現(xiàn)遲發(fā)性熱痛敏動物的病變部位多涉及丘腦腹后側(cè)核團(tuán)[12]。有研究指出丘腦特異核團(tuán)（丘腦MD 和VM 核團(tuán)）可能起著‘傷害性反應(yīng)辨別器’的作用，能辨別和調(diào)控不同形式的傷害性刺激傳入信息；上述核團(tuán)功能受損能分別引起痛覺內(nèi)源性下行易化和抑制功能失衡，進(jìn)而導(dǎo)致不同類型的痛敏[6,13～15]。

3.其他腦區(qū)功能改變

近年研究顯示，大腦中其他區(qū)域如內(nèi)囊后肢、腦干、尾狀核、背側(cè)殼核、豆?fàn)詈?、背?cè)基底節(jié)、頂葉皮質(zhì)、延髓及島葉等發(fā)生病變也會導(dǎo)致CPSP。例如，丘腦VPL 和內(nèi)囊梗死的CPSP 病人的fMRI成像顯示前扣帶皮質(zhì)(anterior cingulate cortex, ACC)和相關(guān)頂葉出現(xiàn)特異性信號改變，表明了ACC 與頂葉的功能改變可能也是CPSP 產(chǎn)生和維持的因素之一[16]。一項(xiàng)基于丘腦損傷的CPSP 獼猴動物模型研究發(fā)現(xiàn)，非傷害性觸刺激可以激活與疼痛相關(guān)的島葉皮質(zhì) (insular cortex, IC)、次級軀體感覺皮質(zhì)(secondary somatosensory cortex, SII)、ACC 和 杏 仁核等腦區(qū)[17]。上已述及，丘腦MD 核團(tuán)和VM 核團(tuán)作為‘傷害性反應(yīng)辨別器’，與其他腦區(qū)共同組成了痛覺內(nèi)源性易化和抑制調(diào)控通路[6]。因此，不同部位腦卒中可能通過影響丘腦介導(dǎo)的痛覺易化和抑制調(diào)控通路，誘發(fā)并維持病理性疼痛。

4.膠質(zhì)細(xì)胞及分子機(jī)制

腦卒中發(fā)作時(shí)，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等均參與炎癥反應(yīng)。一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等受到刺激，釋放出組胺、緩激肽、神經(jīng)生長因子、白介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF) 等促炎細(xì)胞因子引起神經(jīng)炎癥，進(jìn)而引發(fā)急性腦水腫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等，誘發(fā)CPSP。另一方面，上述促炎因子又能通過介導(dǎo)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用來調(diào)節(jié)痛覺感知[18,19]。近年來，對神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的進(jìn)一步深入研究也為CPSP 的病理生理機(jī)制的探索提供了新方向。

（1）小膠質(zhì)細(xì)胞：小膠質(zhì)細(xì)胞主要參與大腦免疫反應(yīng)，其激活后會造成神經(jīng)元損傷。在病理性疼痛動物模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖顯著增多，造成細(xì)胞因子及促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)纖維的敏感化，使傷害性信息的傳遞增強(qiáng)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，在丘腦出血后的病灶周圍可觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞大量且長期活化，腹腔注射小膠質(zhì)細(xì)胞活化抑制劑（如米諾環(huán)素），能顯著逆轉(zhuǎn)CPSP[20]。

P2X7/P2X4/P2Y12 受體在所有小膠質(zhì)細(xì)胞表面均有表達(dá)，并可由三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)或嘌呤核苷酸激活。丘腦出血后，ATP直接激活P2X7 受體，從而啟動下游IL-1β 的產(chǎn)生和分泌，并促使Ca2+釋放，進(jìn)而引起大腦ACC 和丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)神經(jīng)元興奮性持續(xù)增加，誘發(fā)CPSP?，F(xiàn)已證明，P2X7 受體抑制劑在治療CPSP 中既可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，又可抑制腦組織炎癥反應(yīng)[21]。

丘腦出血后，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，其表面的P2X4 受體也被活化，進(jìn)而釋放p38 絲裂原活化蛋白激酶、腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)及其他細(xì)胞因子，其中BDNF表達(dá)的增加是產(chǎn)生機(jī)械性和熱痛覺異常的重要因素[22]。P2Y12 受體可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元旁分泌的改變，增強(qiáng)疼痛超敏反應(yīng)[21]。CX3C 趨化因子受體1 (CX3C chemokine receptor 1, CX3CR1) 多在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，使用CX3CR1GFP/+小鼠可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，延遲CPSP 的產(chǎn)生[23]。

（2）星形膠質(zhì)細(xì)胞：研究證實(shí)，在CPSP 模型中的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后，產(chǎn)生了基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (stromal cell-derived factor 1, SDF1)，而SDF1與其受體的結(jié)合使神經(jīng)元產(chǎn)生炎癥介質(zhì)IL-6、IL-1β和TNF-α，進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并參與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元三者之間的交互作用來維持CPSP[24]。

縫隙連接蛋白43 (connexin 43, Cx43) 是一種特異性蛋白，能釋放一些星形膠質(zhì)細(xì)胞激活介質(zhì)（如ATP 和谷氨酸等），并引起炎癥反應(yīng)。多功能轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Ski 蛋白主要表達(dá)在人類星形膠質(zhì)細(xì)胞，靶向敲除Ski 基因可抑制Ras-Raf-EPK1/2 通路，有效抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和活化，或?qū)⒊蔀镃PSP的潛在治療靶點(diǎn)[25]。

（3）少突膠質(zhì)細(xì)胞：少突膠質(zhì)細(xì)胞通過與神經(jīng)元胞體直接接觸，參與免疫調(diào)節(jié)功能。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glyco-protein,MOG)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，參與少突膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的疼痛[26]。但是，關(guān)于少突膠質(zhì)細(xì)胞參與CPSP 的證據(jù)仍不足，前述的CPSP 研究多集中在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。

三、CPSP 臨床治療

CPSP 的臨床治療效果遠(yuǎn)不如周圍神經(jīng)病理性疼痛的治療。臨床多采用藥物治療、神經(jīng)調(diào)控療法、神經(jīng)阻滯療法、手術(shù)治療及心理療法等。CPSP 的藥物治療僅對有限的病人產(chǎn)生適度的疼痛緩解，而神經(jīng)調(diào)控療法是目前的主要治療手段。

1.藥物治療

（1）抗抑郁藥：抗抑郁藥是CPSP 的臨床治療首選。三環(huán)類抗抑郁藥物（如阿米替林）在臨床應(yīng)用廣泛，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制復(fù)雜。雖然抗抑郁藥的臨床應(yīng)用廣泛，但其存在不可避免的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、消化不良以及尿潴留、嗜睡等。另有研究報(bào)道，文拉法辛、度洛西汀等抗抑郁藥物對CPSP 有一定療效，但效果不如阿米替林[2,27]。

（2）抗驚厥藥：常見的抗驚厥用藥有卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林等，但不同的抗驚厥藥物的療效也不盡相同，其作用機(jī)制是通過降低中樞神經(jīng)元的興奮性從而達(dá)到鎮(zhèn)痛。雖然有的抗驚厥類藥物對CPSP 有較好的療效和可耐受性，但長期使用該類藥物會產(chǎn)生類似于抗抑郁藥的不良反應(yīng)，且作用機(jī)制不清楚，故不推薦作為單一藥物來治療CPSP[4,27]。

（3）其他藥物：阿片類藥物（如嗎啡）一直是疼痛治療的首選，但是其對CPSP 的鎮(zhèn)痛效果并不理想，且較大的劑量才能發(fā)揮效果。靜脈注射氟伏沙明、糖皮質(zhì)激素以及利多卡因、氯胺酮甚至異丙酚等，也對難治性的CPSP 起到一定的治療作用[2]。α-2 腎上腺素能受體激動藥（如可樂定），抗心律失常藥（如美西律等）均曾在CPSP 的臨床治療中使用，但目前尚不作為一線推薦用藥[28]。

（4）中醫(yī)治療：中醫(yī)認(rèn)為，CPSP 屬于“中風(fēng)”“痹證“及“痛癥”等范疇，是由于風(fēng)痰阻絡(luò)、寒邪客體的實(shí)證或者氣血虧虛不榮的虛證，致機(jī)體血脈阻滯不通、經(jīng)脈運(yùn)行不暢，發(fā)為痛證。辨證施治以醒神開竅、活血散瘀、通絡(luò)鎮(zhèn)痛及滋補(bǔ)肝腎為主[29]。許多方劑通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，例如清代王洪緒的陽和湯加減，《金貴要略》中的黃芪桂枝五物湯以及通竅活血湯等都在臨床治療CPSP 上取得了一定療效[30]。

2.非藥物療法

除過上述的藥物療法，臨床常以“非藥物療法”對CPSP 給予治療?！胺撬幬锆煼ā卑ㄉ窠?jīng)調(diào)控、神經(jīng)阻滯及神經(jīng)外科手術(shù)療法等。

（1）神經(jīng)調(diào)控療法：神經(jīng)調(diào)控療法是指對大腦相應(yīng)腦區(qū)進(jìn)行條件刺激，通過調(diào)節(jié)大腦功能，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。該療法分無創(chuàng)和微創(chuàng)兩種，適用于CPSP藥物療效不佳的病人。微創(chuàng)療法有運(yùn)動皮質(zhì)電刺激 (motor cortex stimulation, MCS)、深部腦刺激 (deep brain stimulation, DBS) 和脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 等。研究表明，21 例接受MCS 治療的CPSP 病人的疼痛強(qiáng)度顯著降低，且病灶在丘腦的MCS 療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于丘腦外結(jié)構(gòu)受損的卒中病人療效[31]。盡管MCS 的刺激治療靶點(diǎn)位于運(yùn)動皮質(zhì)，但其鎮(zhèn)痛機(jī)理目前仍尚不明確。有研究認(rèn)為，MCS 可能是通過改變丘腦功能狀態(tài)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[32]。DBS 是把電極放入腦內(nèi)特定部位，例如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)、丘腦腹后內(nèi)側(cè)核和腹后外側(cè)核、內(nèi)囊等，通過刺激深部核團(tuán)而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。病人接受雙側(cè)DBS 之后，疼痛水平降低，生活質(zhì)量提高，治療有效率可達(dá)25%～67%[33]。SCS 是將電極植入脊髓椎管內(nèi)，通過干擾外周傷害性信號向皮質(zhì)的傳遞來治療外周神經(jīng)痛。SCS 偶有治療CPSP成功的病例，有報(bào)道指出SCS 能夠緩解丘腦和非丘腦卒中病人的CPSP[34]。

無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控療法包括經(jīng)顱磁刺激 (transcranial magnetic stimulation, TMS)及經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS) 等。TMS 是通過磁場實(shí)現(xiàn)對大腦皮質(zhì)或深部的脈沖刺激，通過改變頻率的高低和調(diào)節(jié)刺激部位，以達(dá)到改變皮質(zhì)興奮性的高低。研究表明TMS 的有效靶標(biāo)是在疼痛對側(cè)M1 區(qū)和手部活動區(qū)，40 例病人隨機(jī)分為接受TMS 治療和干預(yù)組，3 周后TMS 組有效緩解急性CPSP[35]。tDCS 通過在頭皮上施加低強(qiáng)度直流電，引起腦內(nèi)神經(jīng)元的興奮，而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛目的，其作用靶點(diǎn)也在M1 區(qū)。1 例45 歲病人在卒中后表現(xiàn)為CPSP 和抑郁癥，接受tDCS 治療6 個(gè)月后，其疼痛顯著改善，抑郁癥狀顯著減輕[36]。

上述非藥物治療手段避免了藥物治療所帶來的耐受性和藥物依賴性問題，具有廣泛的臨床治療前景。

（2）神經(jīng)阻滯療法：神經(jīng)阻滯療法不但可以阻斷傷害性信息的傳導(dǎo)，還可以改善血液循環(huán)，加速臟器恢復(fù)功能，臨床也被證明有較好的鎮(zhèn)痛效果[37]。CPSP 的神經(jīng)阻滯治療方式有藥物神經(jīng)阻滯和物理神經(jīng)阻滯，常用的有0.25%～0.5%利多卡因或普魯卡因等藥物，或采用熱凝、冷凝、壓迫等物理方法阻斷傷害性信息傳導(dǎo)的通路進(jìn)行阻滯。常見的阻滯部位有星狀神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié)以及臂叢神經(jīng)節(jié)等。有研究顯示CPSP 可能與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)，超聲引導(dǎo)下的星狀神經(jīng)節(jié)或頸上神經(jīng)節(jié)阻滯可對CPSP 起到一定療效[38]。

（3）神經(jīng)外科手術(shù)：CPSP 腦部手術(shù)有內(nèi)外側(cè)丘腦切斷術(shù)、中腦傳導(dǎo)束毀損術(shù)、扣帶回前部切除術(shù)和皮質(zhì)切除術(shù)等，用于治療焦慮、恐懼、抑郁等伴有精神異常的頑固性CPSP[39,40]。手術(shù)療法對CPSP 雖然有一定的療效，但其安全性、穩(wěn)定性和遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步詳細(xì)探究。

四、小結(jié)

CPSP 是發(fā)生在缺血性或出血性腦卒中后的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，臨床療效不佳。丘腦損傷是產(chǎn)生CPSP 的主要部位，而中樞敏化學(xué)說、中樞脫抑制學(xué)說、丘腦功能改變、膠質(zhì)細(xì)胞及促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)等可能均參與CPSP 的產(chǎn)生和維持。CPSP 的臨床治療目前仍以藥物治療為主，但藥物產(chǎn)生的依賴、成癮、耐受性以及毒副作用日益突出，而神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)阻滯等非藥物療法越來越受到臨床關(guān)注。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。