葉磊，張愛(ài)琴，榮蕓，夏廣惠

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院a.重癥醫(yī)學(xué)科；b.護(hù)理部，江蘇 南京 210029；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 燒傷整形科，江蘇 南京 210002）

髖部骨折已成為老年人日益嚴(yán)峻的健康問(wèn)題，其主要通過(guò)全髖關(guān)節(jié)置換、 內(nèi)固定等髖關(guān)節(jié)手術(shù)治療[1]。 老年患者因機(jī)體功能下降及代償能力減弱，應(yīng)對(duì)骨折、手術(shù)所產(chǎn)生的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)能力下降，易引起嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥[2]，術(shù)后譫妄（postoperative delirium,POD）就是其中之一[2-3]，其不僅會(huì)引起創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、延長(zhǎng)住院時(shí)間和延遲康復(fù)，還與術(shù)后死亡率呈正相關(guān)[4-5]。對(duì)于譫妄的管理重在預(yù)防，30%～40%的譫妄是可預(yù)防的[3-4]，因此，早期識(shí)別譫妄發(fā)生的高危人群，積極糾正可逆因素尤為重要。 目前，已有研究者開(kāi)展了與老年髖部骨折術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素相關(guān)研究，且基于危險(xiǎn)因素開(kāi)發(fā)了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[2，6]，但尚未發(fā)現(xiàn)有研究對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)， 各模型的質(zhì)量仍不清楚。 因此，本研究系統(tǒng)性地分析、評(píng)價(jià)老年髖部骨折術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究， 為臨床醫(yī)護(hù)人員選擇合適的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、 維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）， 時(shí)限為建庫(kù)2022 年5 月。 英文檢索詞為：hip fracture、Trochanteric Fractures、Intertrochanteric Fractures、Subtrochanteric Fractures、Fractures, Sub trochanteric、Postoperative delirium、prediction model、prognostic model、risk score、risk assessment、risk factor；中文檢索詞以：髖骨骨折、髖部骨折、術(shù)后譫妄、預(yù)測(cè)模型、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、危險(xiǎn)因素、影響因素、預(yù)測(cè)因子。 用主題詞+自由詞檢索，檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2022 年5 月，語(yǔ)言限制為中文或英文。PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象:年齡≥60 歲的髖部骨折患者，包括股骨頸、股骨頭、股骨轉(zhuǎn)子間/下、股骨粗隆等骨折，需行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、內(nèi)固定術(shù)等術(shù)式在內(nèi)的髖關(guān)節(jié)手術(shù)；（2）研究?jī)?nèi)容：老年髖部骨折患者術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)和 （或）驗(yàn)證；（3）研究設(shè)計(jì)類型：病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究；（4）模型預(yù)測(cè)變量≥2 個(gè)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）只分析了危險(xiǎn)因素，但未建立預(yù)測(cè)模型的研究；（2） 研究對(duì)象除髖部骨折外，還包括其他骨折的研究；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)（主要與碩、博士畢業(yè)論文重復(fù)）；（4）關(guān)于預(yù)后模型的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2 名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，若有分歧，則由第三方進(jìn)行判斷。首先閱讀文題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步全文閱讀，確定最終納入文獻(xiàn)。提取資料主要包括：作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象、建模方法及樣本量、術(shù)后譫妄發(fā)生率、ROC 值、驗(yàn)?zāi)７椒皹颖玖?、預(yù)測(cè)因子名稱。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由2 名研究員按預(yù)測(cè)模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 （Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 從研究對(duì)象、 預(yù)測(cè)因子、結(jié)果、統(tǒng)計(jì)分析4 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)文章偏倚風(fēng)險(xiǎn)，適用性從研究對(duì)象、預(yù)測(cè)因子、結(jié)果3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 通過(guò)檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)667 篇，經(jīng)過(guò)查重、多次復(fù)篩后，最終納入文獻(xiàn)11[4，8-17]篇。 文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選的流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入研究的基本特征、偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征、偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性評(píng)價(jià)

續(xù)表1

2.3 納入模型的一般情況 納入的11 個(gè)模型[4,8-17]均為近3 年開(kāi)發(fā)，其中3 個(gè)[8-10]為國(guó)外開(kāi)展，8 個(gè)[4,11-17]為國(guó)內(nèi)開(kāi)展。 研究設(shè)計(jì)類型方面，1 個(gè)研究為隊(duì)列研究[9]，10 個(gè)研究為病例對(duì)照研究[4，8，10-17]，其中回顧性研究9 個(gè)[4,8-12，15-17]，前瞻性研究2 個(gè)[13-15]。 在譫妄評(píng)估（診斷）方面，6 個(gè)模型[4,8-10，12-13，15-17]采用ICU 意識(shí)模糊評(píng)估量表 （confusion assessment method for the ICU，CAM-ICU），3 個(gè)模型[11，14，17]采用《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè) （第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5），1個(gè)模型[10]采用4 項(xiàng)譫妄快速診斷方案（the 4 “A”Test，4AT）評(píng)估。 各模型建模樣本總量為186～8 871例，術(shù)后譫妄的總發(fā)生率范圍為12.2%～39%，均采用了Logistic 回歸法建立模型。

2.4 納入模型的預(yù)測(cè)效能 11 個(gè)模型均報(bào)告ROC值，范圍為0.67～0.94。 在模型驗(yàn)證方面，3 個(gè)模型[4,9，14]進(jìn)行了外部驗(yàn)證，3 個(gè)模型[13,14，17]未進(jìn)行模型驗(yàn)證，其余為內(nèi)部驗(yàn)證[8，10,11-12,15-16]，內(nèi)部驗(yàn)證的方法主要為隨機(jī)分配法[8-9]，bootstrap 抽樣法[11,14,16]和K 折檢驗(yàn)法[16]。 7 個(gè)經(jīng)過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證的模型ROC 范圍為0.67-0.78[9-10,11-12,15-17]，3 個(gè) 經(jīng) 過(guò) 外 部 驗(yàn) 證[4,9，14]的 模 型ROC值分別為0.836、0.77、0.915。 6 個(gè)模型[4,8,11,12-13,17]報(bào)告了Hosmer- Leme show 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)的P 值。

2.5 納入模型中的預(yù)測(cè)因子 11 個(gè)模型中包含了2～9 個(gè)預(yù)測(cè)因子， 進(jìn)一步將其分為易感因素和促發(fā)因素兩類。 最常見(jiàn)的易感因素為年齡，其次為ASA分級(jí)和認(rèn)知功能儲(chǔ)備減少（包括癡呆史、 認(rèn)知障礙史）。 最常見(jiàn)的促發(fā)因素是術(shù)前等待（準(zhǔn)備）時(shí)間、低蛋白血癥（營(yíng)養(yǎng)不良），其次為輸血。

3 討論

3.1 年齡、ASA 分級(jí)、認(rèn)知功能儲(chǔ)備減少是老年髖部骨折術(shù)后譫妄常見(jiàn)的易感因素 年齡是老年髖部骨折術(shù)后譫妄最常見(jiàn)的易感因素[8-9,12-17]，危險(xiǎn)分界點(diǎn)為＞80 歲[8,10,12]，這可能和隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)功能退行性改變而引起的神經(jīng)遞質(zhì)， 如乙酰膽堿合成功能障礙有關(guān)。研究表明，術(shù)后譫妄患者血漿和腦脊液中乙酰膽堿的濃度降低， 且老年患者膽堿遞質(zhì)的傳遞功能也相對(duì)較弱[18]。 ASA 分級(jí)III-V 級(jí)是老年髖部骨折術(shù)后譫妄發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，ASA 分級(jí)是根據(jù)患者體質(zhì)狀況和對(duì)手術(shù)危險(xiǎn)性進(jìn)行分類的，ASA 分級(jí)越高，共存疾病越多，如腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙等，而這些因素均為術(shù)后譫妄發(fā)生的高危因素[3]。 認(rèn)知功能儲(chǔ)備減少在6 個(gè)模型中[4,8-9,11-12]為預(yù)測(cè)因子，當(dāng)認(rèn)知功能儲(chǔ)備下降時(shí)，機(jī)體代償應(yīng)激的能力下降，應(yīng)對(duì)強(qiáng)烈而持續(xù)的應(yīng)激源時(shí)，更容易發(fā)生神經(jīng)遞質(zhì)、腦細(xì)胞能量代謝障礙、炎性細(xì)胞因子釋放增加的現(xiàn)象，從而引起大腦功能紊亂[19]。 因此，在臨床工作中，應(yīng)加強(qiáng)患者術(shù)前認(rèn)知功能評(píng)估，成立包括老年科、精神科、康復(fù)科等在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，針對(duì)患者存在的具體危險(xiǎn)因素， 提供個(gè)性化的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)干預(yù)方案。

3.2 術(shù)前等待時(shí)間、輸血、營(yíng)養(yǎng)不良是老年髖部骨折術(shù)后譫妄常見(jiàn)的促發(fā)因素 術(shù)前等待時(shí)間是老年髖部骨折術(shù)后譫妄常見(jiàn)的促發(fā)因素[8,12,16]，這可能與髖部骨折患者術(shù)前等待時(shí)間越長(zhǎng)， 患者發(fā)生與等待手術(shù)相關(guān)的急性并發(fā)癥如血栓塞、壓瘡、肺炎、心肌梗死等風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。 Hongisto 等[20]研究表明，將中高危髖部骨折患者手術(shù)等待時(shí)間縮短至12 h 內(nèi)，可降低急性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善患者短期和長(zhǎng)期生存質(zhì)量。 輸血在2 個(gè)模型[11-12]作為預(yù)測(cè)因子，其作為炎癥反應(yīng)的觸發(fā)器和放大器， 也是氧化損傷加重的原因，而炎癥反應(yīng)在譫妄發(fā)生中起到重要作用，可能與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。 術(shù)前低蛋白血癥（營(yíng)養(yǎng)不良）在3 個(gè)模型[4,15-16]中為預(yù)測(cè)因子， 這可能是腦組織氧供給減少的結(jié)果，譫妄也正是因腦組織氧需求量增加或供給受損所引起的急性腦損傷的一種，而對(duì)于老年患者術(shù)前低蛋白血癥更容易導(dǎo)致腦組織缺氧[22-23]。 針對(duì)于以上促發(fā)因素，醫(yī)護(hù)人員在患者入院后，應(yīng)積極做好各項(xiàng)術(shù)前準(zhǔn)備工作，縮短術(shù)前等待時(shí)間，同時(shí)加強(qiáng)患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，積極尋找術(shù)前低蛋白血癥的原因并糾正其低水平狀態(tài)。

3.3 術(shù)后譫妄評(píng)估工具、時(shí)間的差異性，降低了模型的穩(wěn)定性和可靠性 術(shù)后譫妄評(píng)估工具存在差異，3 項(xiàng)[8-10]數(shù)據(jù)來(lái)自多中心的國(guó)家髖部骨折登記中心的大樣本研究，除使用CAM-ICU 評(píng)估工具外，還包括3 分鐘譫妄診斷量表[9]（3-minute Diagnostic Interview for CAM，3D-CAM）和4AT 評(píng)估工具[8]。 然而，不同評(píng)估工具的敏感性和特異性不同，這會(huì)使模型的敏感性和特異性降低。 譫妄是一種以注意力和認(rèn)知狀態(tài)波動(dòng)為特征的急性精神紊亂，CAM-ICU 評(píng)估手冊(cè)建議對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，至少每8-12 h 進(jìn)行一次[24]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入使用CAM-ICU 評(píng)估工具的研究中，每日常規(guī)評(píng)估≥2 次，但部分研究并沒(méi)有嚴(yán)格、規(guī)律地限定評(píng)估的時(shí)間間隔，如胡玲等[13]將評(píng)估時(shí)間設(shè)定為每日18:00-20:00，這在一定程度上降低了CAM-ICU 量表的敏感性和特異性， 也影響了研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。

3.4 現(xiàn)有的老年髖部骨折術(shù)后譫妄預(yù)測(cè)模型存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，模型驗(yàn)證有待探討 11 個(gè)模型在建模人群中ROC 值，除Zhang 等[11]的模型外，其余模型AUC>0.7， 表明均能有效地預(yù)測(cè)老年髖部骨折術(shù)后譫妄。但納入的模型亦存在不足之處，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：在納入人群方面，大部分模型都是基于研究中心、 醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的老年髖部骨折人群建立，缺少基層醫(yī)療中心的患者，限制了模型的外推。在數(shù)據(jù)缺失方面，9 個(gè)研究[4,8-12,15-17]為回顧性研究研究，存在數(shù)據(jù)缺失的風(fēng)險(xiǎn)，僅有3 個(gè)[8-11]研究報(bào)告了數(shù)據(jù)缺失（主要為BMI、麻醉方式、ASA 分級(jí)、認(rèn)知功能），其中2 個(gè)[8-9]來(lái)自多中心的國(guó)家髖部骨折數(shù)據(jù)中心的研究， 對(duì)缺失數(shù)據(jù)采取直接排除在外或完全案例分析法處理，增加了研究間異質(zhì)性的來(lái)源。在預(yù)測(cè)因子選擇方面，除了蘇保童等[16]研究外，其余研究均簡(jiǎn)單根據(jù)單因素分析結(jié)果P 值為選擇依據(jù)， 并未結(jié)合臨床專業(yè)知識(shí)、與其他自變量結(jié)合進(jìn)行分析，造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在模型驗(yàn)證方面，完整的模型構(gòu)建應(yīng)包括模型的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證， 來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膬?nèi)外部有效性，且兩者驗(yàn)證的數(shù)據(jù)集應(yīng)該是完全異質(zhì)的[25]。本研究11 個(gè)模型，3 個(gè)模型未進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，8 個(gè)模型未進(jìn)行外部驗(yàn)證，模型效果評(píng)價(jià)不完整，影響模型進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化，其外部效能還有待探討。

4 結(jié)論

本研究共納入11 個(gè)老年髖部骨折術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其中年齡、ASA 分級(jí)、術(shù)前認(rèn)知障礙是最常用的預(yù)測(cè)因子。模型整體預(yù)測(cè)性能較好，適用性風(fēng)險(xiǎn)較低，但偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，主要為變量篩選、缺失數(shù)據(jù)處理、 模型效能評(píng)價(jià)存在不足以及缺乏外部驗(yàn)證。本研究不足之處，首先，納入研究在手術(shù)方式、骨折部位、結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)等存在差異，因此未進(jìn)行量性整合；其次，大多模型缺乏外部驗(yàn)證，需進(jìn)一步探討模型的穩(wěn)定性和適用性。 研究啟示：首先，開(kāi)展多中心、大樣本前瞻性研究，充分考慮到模型的外推，納入基層醫(yī)療中心的患者， 并遵循預(yù)測(cè)模型TRIOPD報(bào)告規(guī)范[26]。 其次，研究發(fā)現(xiàn)[27]，術(shù)后血清S100A12，是預(yù)測(cè)老年髖部骨折術(shù)后譫妄的潛在生物標(biāo)志物，因此， 在今后研究中可適當(dāng)增加生物標(biāo)志物相關(guān)變量，以改善模型效能。 最后，應(yīng)將人工智能技術(shù)應(yīng)用到模型構(gòu)建中來(lái)，以便更準(zhǔn)確、快捷的完成術(shù)后譫妄的預(yù)測(cè)。