王 瑤, 黃鵬如, 曾昭豪, 羅 宏, 岑海媚, 羅 彬, 張 譽(yù)

(1. 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,廣東 廣州 510632;2. 廣東三九腦科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科,廣東 廣州 510510)

新型隱球菌性腦膜腦炎是新型隱球菌感染腦膜和腦實(shí)質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性真菌病,在我國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命。新型隱球菌性腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)多樣,部分患者癥狀不典型,易延誤診斷,影響治療及預(yù)后,因此對(duì)早期癥狀的識(shí)別極為重要。新型隱球菌性腦膜腦炎首發(fā)癥狀主要有發(fā)熱、頭痛等,以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀者少見(jiàn),現(xiàn)報(bào)道1例以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀的新型隱球菌性腦膜腦炎患者。

1 臨床資料

患者,男,45歲,患者2年前出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),走路搖晃,進(jìn)行性加重,并逐漸出現(xiàn)記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、視幻覺(jué)、行為異常(反復(fù)找東西)、小便失禁等癥狀;1個(gè)月前不慎骨折,行外固定術(shù)后攙扶下亦無(wú)法行走,于外院完善頭顱CT提示腦積水,遂于2020年5月3日入住暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科?；颊呒韧刑悄虿　⒁倚透窝?、丙型肝炎、肝硬化、肝性腦病、肝癌射頻消融術(shù)病史。入院后完善頭顱MR示腦室系統(tǒng)擴(kuò)張,右側(cè)側(cè)腦室后-下角為著,考慮腦積水(圖1),行腰椎穿刺術(shù)查腦脊液提示顱內(nèi)感染遂轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚,反應(yīng)遲鈍,對(duì)答不切題,構(gòu)音清晰,時(shí)間、空間、人物定向力差,記憶力差,計(jì)算力不配合,雙側(cè)瞳孔直徑3.0 mm,對(duì)光反射靈敏,無(wú)面癱,伸舌居中。四肢肌張力增高,雙上肢肌力5級(jí),雙下肢肌力4級(jí),左上肢可見(jiàn)震顫,四肢腱反射對(duì)稱(chēng),無(wú)增強(qiáng)及減弱,雙側(cè)掌頜反射陽(yáng)性,左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn),右側(cè)穩(wěn)準(zhǔn),雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)及閉目難立征不配合,感覺(jué)查體不配合,右側(cè)巴氏征(+),左下肢外固定,巴氏征未查,腦膜刺激征(+)。5月15日腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體1∶3.2+,副腫瘤抗體(-),高通量二代測(cè)序示新型隱球菌(+)(序列數(shù)為6), X-pert試驗(yàn)(-);血自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤抗體(-),T-spot試驗(yàn)(-)。5月25日腦脊液培養(yǎng)提示新型隱球菌陽(yáng)性(圖2)。5月28日開(kāi)始予兩性霉素B(靜脈滴注及鞘內(nèi)注射)聯(lián)合氟胞嘧啶(口服)抗真菌治療。6月12日患者出現(xiàn)雙下肢肌力下降,考慮兩性霉素B鞘內(nèi)注射的不良反應(yīng),停止鞘內(nèi)注射后肌力部分恢復(fù)。治療過(guò)程中患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn),反應(yīng)較前靈敏,定向力較前好轉(zhuǎn),小便失禁較前改善,中間出現(xiàn)一過(guò)性肌酐升高(最高肌酐253 μmol/L)、感染性休克,經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。6月12日復(fù)查頭CT示腦積水未見(jiàn)增多(圖3)。出院后繼續(xù)予氟康唑每日200 mg口服抗真菌治療。出院3個(gè)月后隨訪(fǎng)患者雙下肢可抬離床面,反應(yīng)遲鈍較前進(jìn)一步改善,定向力正常。治療過(guò)程中腰椎穿刺術(shù)結(jié)果如表1。

表1 治療過(guò)程中腰椎穿刺術(shù)結(jié)果Tab. 1 Results of lumbar puncture during treatment

圖1 治療前頭顱磁共振 a.雙側(cè)側(cè)腦室; b.第三腦室; c.第四腦室Fig. 1 Brain magnetic resonance imaging before treatment a. bilateral brain ventricles; b. third ventricle; c. fourth ventricle

圖2 腦脊液培養(yǎng)出的新型隱球菌(墨汁染色×400)Fig. 2 Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid after culturing (ink stain×400)

圖3 治療過(guò)程中頭顱CTFig. 3 Brain CT scans during treatment

2 討 論

新型隱球菌性腦膜腦炎多慢性或亞急性起病,臨床表現(xiàn)多種多樣,以頭痛、發(fā)熱、緩慢進(jìn)展的顱高壓癥狀、腦膜刺激征和腦神經(jīng)損害癥狀常見(jiàn)[1-3]。步態(tài)不穩(wěn)作為新型隱球菌性腦膜腦炎首發(fā)癥狀者少見(jiàn)。郭愛(ài)華等[1]分析了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院1995年1月到2004年1月收治的101例新型隱球菌性腦膜炎或腦炎患者,發(fā)現(xiàn)首發(fā)癥狀為單純頭痛者46例(45.5%), 頭痛伴發(fā)熱者40例(39.6%),單純發(fā)熱者12例(11.9%),反復(fù)抽搐者、低熱伴精神異常者、低熱伴咳嗽者分別有1例,未觀(guān)察到以步態(tài)不穩(wěn)起病的患者。常艷宇等[2]回顧了中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院2010年1月至2012年12月收治的102例新型隱球菌性腦膜炎或腦炎患者的首發(fā)癥狀,發(fā)現(xiàn):頭痛者55例 (53.92%)、發(fā)熱伴頭痛者27例(26.47%)、單純發(fā)熱者9例(8.82%)、頭暈者3例(2.94%)、四肢抽搐者3例(2.94%),1例以行走不穩(wěn)起病,1例以步態(tài)異常伴四肢不自主抖動(dòng)起病。Mahajan等[4]報(bào)道了1例以步態(tài)異常及頭痛起病患者,頭部影像學(xué)提示交通性腦積水,病原學(xué)證實(shí)為新型隱球菌感染。新型隱球菌性腦膜腦炎引起步態(tài)不穩(wěn)的可能機(jī)制:隱球菌莢膜、菌體的積聚及其引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦脊液生成增多、在蛛網(wǎng)膜顆粒吸收障礙,腦室系統(tǒng)擴(kuò)張,進(jìn)而引起腦積水[5-9],腦室周?chē)窠?jīng)纖維漸進(jìn)性損害,表現(xiàn)出步態(tài)不穩(wěn)、反應(yīng)遲鈍等癥狀。隱球菌性腦膜腦炎通常出現(xiàn)顯著的顱內(nèi)壓增高,本患者腰椎穿刺測(cè)得的壓力不高,可能的原因:①炎癥導(dǎo)致的腦脊液循環(huán)障礙,導(dǎo)致腰椎穿刺術(shù)測(cè)得的壓力不能準(zhǔn)確反映顱內(nèi)壓;②腦積水后腦室漸進(jìn)性擴(kuò)張,代償調(diào)節(jié)使腦脊液分泌減少,部分完好的蛛網(wǎng)膜顆粒吸收功能代償加快,腦組織逐漸萎縮,從而形成新的平衡,積水不再進(jìn)展,本患者腦脊液壓力不高與Mahajan等[4]的報(bào)道一致。

該患者雙側(cè)側(cè)腦室積水不對(duì)稱(chēng),查閱文獻(xiàn)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道,筆者認(rèn)為可能與積水形成的過(guò)程中室間孔兩側(cè)黏連程度不對(duì)稱(chēng)有關(guān),亦可能該患者既往存在腦內(nèi)囊腫,腦積水形成過(guò)程中與之溝通,但因?yàn)槿狈韧跋駥W(xué)資料而無(wú)法證實(shí),新型隱球菌性腦膜腦炎患者不對(duì)稱(chēng)的腦積水形成機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

該患者腦脊液抗NMDAR抗體1∶3.2+,是否在新型隱球菌感染基礎(chǔ)上合并了自身免疫性腦炎尚不明確。喻明等[10]報(bào)道了1例抗NMDAR腦炎合并隱球菌性腦膜炎的患者,作者認(rèn)為發(fā)生隱球菌感染可能與抗 NMDAR 腦炎患者體液免疫及細(xì)胞免疫功能障礙有關(guān),推測(cè)其免疫功能障礙增加了侵襲性隱球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。許天焱等[11]報(bào)道了1例自身免疫性腦炎合并新型隱球菌腦膜腦炎及肺吸蟲(chóng)感染患者,認(rèn)為機(jī)制可能為:新型隱球菌通過(guò)引起邊緣系統(tǒng)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng),將表達(dá) NMDAR抗原的部位呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng),破壞了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受,進(jìn)而引發(fā)自身免疫反應(yīng)。本患自身免疫性腦炎診斷依據(jù)不充分[12],推測(cè)該患者腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性的可能原因?yàn)?新型隱球菌侵犯腦細(xì)胞,導(dǎo)致自身抗原的暴露引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。新型隱球菌性腦膜腦炎患者出現(xiàn)自身免疫性腦炎抗體陽(yáng)性的機(jī)制,以及該抗體是否進(jìn)一步加重腦細(xì)胞損害還需進(jìn)一步探討。

治療上我們選用了《隱球菌性腦膜炎診治專(zhuān)家共識(shí)》[13]推薦的非艾滋病患者誘導(dǎo)期首選方案:兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶,該患者對(duì)該治療方案有良好的反應(yīng),出現(xiàn)了一過(guò)性的腎功能損害,未出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、肝功能損害等不良反應(yīng)。治療過(guò)程中出現(xiàn)了雙下肢截癱,考慮與鞘內(nèi)注射兩性霉素相關(guān)。隱球菌性腦膜腦炎患者異質(zhì)性大,用藥應(yīng)個(gè)體化,應(yīng)充分考慮患者的基礎(chǔ)狀態(tài),并依據(jù)治療反應(yīng)做出及時(shí)的調(diào)整,以期達(dá)到最佳治療效果。

新型隱球菌性腦膜腦炎引起的腦積水可行外科手術(shù)治療,包括置管持續(xù)外引流、Ommaya囊植入引流、腦室-腹腔分流術(shù)[13]。該患者無(wú)顱高壓癥狀體征,選擇保守治療后癥狀好轉(zhuǎn),腦積水未見(jiàn)增多,該患者仍在進(jìn)一步隨診中。

以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀的新型隱球菌性腦膜腦炎臨床少見(jiàn),當(dāng)出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)癥狀時(shí)除完善影像學(xué)檢查外,必要時(shí)要完善腦脊液檢查,對(duì)不典型的新型隱球菌性腦膜腦炎做到早期診斷、早期治療,以最大限度改善預(yù)后。