姚美芬, 丁剛玉, 徐建華, 王國江

(上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,上海 201800)

隨著生活水平的提高、生活方式的改變,缺血性腦卒中的發(fā)病率日趨增高,嚴(yán)重影響人們的健康。其中,輕型缺血性腦卒較為常見,約占缺血性腦卒中的46.4%,是臨床表現(xiàn)輕微,神經(jīng)功能缺損程度較小的腦卒中,具有高發(fā)病率,反復(fù)發(fā)作和易進(jìn)展加重等特點(diǎn)[1-3]。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)靜脈溶栓治療是目前各大指南均推薦的急性缺血性腦卒中的首選治療方法。然而臨床上對于rt-PA靜脈溶栓治療用于輕型急性缺血性腦卒中患者存在不同意見。一方面是多數(shù)輕型缺血性腦卒中患者本身癥狀輕微,預(yù)后較好;另一方面是rt-PA靜脈溶栓治療存在一定的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),很多臨床醫(yī)生并未把靜脈溶栓治療放在急性輕型缺血性腦卒中治療的首位。然而有臨床研究發(fā)現(xiàn),部分輕型缺血性腦卒中病例在急性期因病情進(jìn)展而致殘[4]。約29%的輕型缺血性腦卒中患者預(yù)后不佳,另外26%～43%的輕型缺血性腦卒中為進(jìn)展性腦卒中[5]。本研究通過探討rt-PA靜脈溶栓治療輕型急性腦卒中的有效性和安全性,旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性分析2020年1月至2021年12月于上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房住院治療的基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)評分≤3分,發(fā)病到就診時(shí)間≤4.5 h的急性輕型缺血性腦卒中患者187例。按照是否應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療分為靜脈溶栓組(n=92),非靜脈溶栓組(n=95)。納入標(biāo)準(zhǔn):① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②年齡≥18歲;③發(fā)病到就診時(shí)間<4.5 h;④存在缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損;⑤ NIHSS評分≤3 分,每一得分項(xiàng)評分是0或1分, 同時(shí)意識項(xiàng)必須為0分[6];⑥ 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):① 此次發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS) 評分>2分者;②接受血管內(nèi)治療的患者,包括橋接動(dòng)脈取栓、急診支架植入等。符合靜脈溶栓指征同時(shí)不存在絕對禁忌證患者,經(jīng)患者本人或家屬知情同意后接受rt-PA靜脈溶栓者納入靜脈溶栓組。因患者本人或家屬拒絕靜脈溶栓或存在靜脈溶栓絕對禁忌證未接受靜脈溶栓的患者納入非靜脈溶栓組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均知情同意并簽署告知書。

1.2方法

1.2.1資料收集 由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生對所有患者進(jìn)行詳細(xì)問診及體格檢查,并收集患者臨床資料。一般資料包括:年齡、性別、吸煙史(每日吸煙10 支及以上,且持續(xù)3 年以上)、飲酒史(每日飲酒精含量20 g及以上,且持續(xù)3年以上)、既往史等。實(shí)驗(yàn)室資料包括:低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血同型半胱氨酸(Hcy)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等。并完善其他實(shí)驗(yàn)室資料及影像學(xué)資料,以明確腦卒中病因,采用TOAST分型對病因進(jìn)行分類。

1.2.2治療 所有患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生評估,拒絕靜脈溶栓或存在靜脈溶栓禁忌證的輕型缺血性腦卒中患者根據(jù)指南接受阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片聯(lián)合抗血小板治療21 d后改為單抗,如為心源性栓塞所致腦梗死,則后續(xù)予以抗凝治療,同時(shí)聯(lián)用丁苯酞、阿托伐他汀等對癥支持治療。符合靜脈溶栓的患者,在簽署知情同意書后接受rt-PA (Boehringer Ingelheim公司)靜脈溶栓治療,使用劑量為0.9 mg/kg,總量不超過90 mg,按照說明書稀釋,首先1分鐘內(nèi)靜脈推注總量的10%,其余的90%靜脈滴注不超過1 h。無病情變化患者在溶栓后24 h常規(guī)復(fù)查頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography,CT),無出血轉(zhuǎn)化后接受抗凝或抗血小板治療,其他治療同非靜脈溶栓組。

1.2.3有效性比較 采用mRS評分和NIHSS評分對治療有效性進(jìn)行評估。記錄患者就診時(shí),發(fā)病后24 h、7 d、14 d的NIHSS評分,記錄發(fā)病7 d、90d的mRS評分。統(tǒng)計(jì)發(fā)病24 h、7 d及14 d的NIHSS評分與基線NIHSS評分相比下降的比例(評分下降≥1分)、發(fā)病14 d NIHSS評分較基線NIHSS評分增加≥1分的比例和發(fā)病90 d mRS評分比7 d mRS下降≥1分的比例。mRS評分0～2 分歸為預(yù)后良好, 3～5分則為預(yù)后不良。

1.2.4安全性比較 以出血轉(zhuǎn)化和癥狀性出血轉(zhuǎn)化評估治療的安全性。出血轉(zhuǎn)化是指頭顱CT顯示病變血管供血區(qū)域內(nèi)梗死病灶合并邊界不清點(diǎn)狀或混雜的高低密度影,癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)則指神經(jīng)功能缺損加重同時(shí)NIHSS評分增加4分及以上,且存在CT證實(shí)的能解釋其癥狀加重的顱內(nèi)出血。靜脈溶栓組溶栓24 h常規(guī)復(fù)查頭顱CT了解有無出血轉(zhuǎn)化,若患者病情加重,NIHSS 評分增加4分及以上時(shí)及時(shí)復(fù)查頭顱CT。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 兩組性別、吸煙史、飲酒史、既往史、TOAST分型、LDL-C、TG、TC、Hcy、BUN、Cr、HbA1c差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非靜脈溶栓組比較,靜脈溶栓組年齡較小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between groups

2.2有效性 兩組基線、發(fā)病24 h NIHSS 評分,發(fā)病14 d NIHSS評分比基線增加≥1分占比,發(fā)病7 d、90 d mRS評分,發(fā)病90 d mRS評分比7 d mRS下降≥1分占比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非靜脈溶栓組比較,靜脈溶栓組治療后7 d、14 d NIHSS評分較低,發(fā)病24 h、7 d和14 d的NIHSS評分比基線下降≥1分占比均較大,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05)。見表2。

表2 兩組有效性比較Tab.2 Comparison of efficacy between groups

2.3安全性 兩組均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血或死亡事件。靜脈溶栓組出現(xiàn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化5例,但均為非癥狀性出血轉(zhuǎn)化,未造成臨床癥狀加重或NIHSS評分分值的改變。非靜脈溶栓組未發(fā)生顱內(nèi)出血。靜脈溶栓組出現(xiàn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化占比大于非靜脈溶栓組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組安全性比較(例)Tab. 3 Comparison of safety between groups (cases)

3 討 論

輕型腦卒中概念由Epstein等在1955年首次提出,一般是指癥狀和體征輕微,無明顯神經(jīng)功能缺損,或缺損程度較小的腦梗死[7],然而,迄今為止,輕型腦卒中尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前應(yīng)用較多的是2010年Fischer 等[6]提出的輕型腦卒中的概念:(1)基線NIHSS 評分≤3 分,(2)意識項(xiàng)必須不得分,且每亞項(xiàng)得分不超過1分。2013年的氯吡格雷用于急性高危非致殘性腦血管事件(clopidogrelin high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events, CHANCE) 研究中輕型腦卒中標(biāo)準(zhǔn)亦為 NIHSS 評分≤3分[8]。2016年《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》根據(jù)以往臨床研究結(jié)果將輕型腦卒中定義為以下情況任意一種:NIHSS 評分≤3 分或mRS評分≤3分或NIHSS 評分≤5分[1]。

近年來急性缺血性腦卒中首選及最有效的治療措施是靜脈溶栓治療,越早治療效果越好[9-10],但臨床上關(guān)于輕型缺血性腦卒中是否靜脈溶栓仍存在不同意見[11]。輕型非致殘性腦卒中在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中被列為靜脈溶栓的相對禁忌證,對于時(shí)間窗內(nèi)的急性輕型腦卒中該版指南同時(shí)指出在權(quán)衡溶栓獲益和風(fēng)險(xiǎn),充分評估、溝通、謹(jǐn)慎考慮的前提下可考慮靜脈溶栓治療[5]。輕型腦卒中由于其神經(jīng)功能缺損程度較輕,大多數(shù)患者即使未靜脈溶栓治療仍預(yù)后良好,另外靜脈溶栓治療有發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),這兩點(diǎn)是臨床醫(yī)生在接診輕型腦卒中患者時(shí)是否選擇靜脈溶栓治療的顧慮所在。然而輕型缺血性腦卒中存在病情進(jìn)展、神經(jīng)功能缺損加重和反復(fù)發(fā)作等可能,初始發(fā)病時(shí)為輕型腦卒中的患者部分合并腦動(dòng)脈重度狹窄或閉塞[12],或部分為關(guān)鍵部位梗死,如累及運(yùn)動(dòng)功能區(qū)域如腦橋腹內(nèi)側(cè)、內(nèi)囊后肢等區(qū)域,易發(fā)生病情進(jìn)展加重和殘疾風(fēng)險(xiǎn)。近年來較多研究結(jié)果提示,rt-PA靜脈溶栓的風(fēng)險(xiǎn)較低或能改善輕型腦卒中患者的預(yù)后。Shi等[13]針對應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓的有效性及安全性進(jìn)行了meta分析,他們分析了14項(xiàng)研究共1 906例急性輕型缺血性腦卒中患者,結(jié)果提示輕型缺血性腦卒中患者并未從靜脈溶栓治療中明顯獲益,同時(shí)提示靜脈溶栓治療的相關(guān)不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)較低,故在更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)前,可以考慮靜脈溶栓應(yīng)用于輕型腦卒中患者。另一項(xiàng)薈萃分析提示,輕型腦卒中患者接受rt-PA靜脈溶栓治療可以改善短期預(yù)后,且有增加癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),但不增加病死率[14]。另有研究發(fā)現(xiàn),輕型腦梗死患者在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療可顯著改善3個(gè)月預(yù)后,且無明顯增加癥狀性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[15]。2019年美國急性缺血性腦卒中早期管理指南認(rèn)為對于有致殘風(fēng)險(xiǎn)的輕型腦卒中患者在3小時(shí)內(nèi)應(yīng)用靜脈溶栓是合理的,3～4.5小時(shí)內(nèi)予以靜脈溶栓亦是合理的但同時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評估風(fēng)險(xiǎn)和獲益,對于非致殘風(fēng)險(xiǎn)的NIHSS評分0～5分的患者則不推薦應(yīng)用rt-PA 靜脈溶栓治療[16]?！吨袊X卒中防治指導(dǎo)規(guī)范(2021年版)》認(rèn)為對于輕型致殘性腦卒中患者,發(fā)病3小時(shí)內(nèi)應(yīng)用靜脈溶栓可能獲益;而對于非致殘性輕型腦卒中患者,發(fā)病3小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓治療的獲益目前尚不確切,必須在謹(jǐn)慎評估風(fēng)險(xiǎn)及獲益后個(gè)體化使用靜脈溶栓治療。這就要求臨床醫(yī)生能借助臨床癥狀、體征和影像學(xué)等快速而準(zhǔn)確地判斷是否為急性輕型致殘性腦卒中。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組性別、吸煙史、飲酒史、既往史(高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)/撲動(dòng))、LDL-C、TG、TC、Hcy、BUN、Cr、HbA1c等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在發(fā)病年齡上,靜脈溶栓組較非靜脈溶栓組年齡小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與既往研究結(jié)果一致[17]。Asdaghi等[17]研究納入了NHISS≤5分的輕型腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者共6 826例,其中接受靜脈溶栓治療1 281例,靜脈溶栓治療患者的平均年齡68歲,顯著低于非靜脈溶栓治療患者(平均年齡72歲),提示年齡較小的輕型腦卒中患者更易于接受靜脈溶栓治療,考慮與年齡較小的溶栓患者易于接受積極治療及年齡因素影響治療建議傾向性等有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組基線、發(fā)病24 h NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,靜脈溶栓組發(fā)病7 d和14 d的NIHSS評分均低于非靜脈溶栓組。靜脈溶栓組在發(fā)病24 h、7 d及14 d NIHSS評分與基線NIHSS評分相比,其NIHSS評分下降≥1分占比均顯著高于非靜脈溶栓組,提示靜脈溶栓不僅可能改善急性期神經(jīng)功能缺損,對預(yù)后亦有改善作用。但本研究中兩組發(fā)病7 d、90 d mRS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與設(shè)定的基線NIHSS評分≤3分、患者本身癥狀輕微及樣本量較小有關(guān)。在安全性方面,靜脈溶栓組中出血轉(zhuǎn)化5例,但均為非癥狀性出血,未造成不良結(jié)局,非靜脈溶栓組未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化,靜脈溶栓組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化占比大于非靜脈溶栓組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在本研究中均未觀察到癥狀性顱內(nèi)出血或死亡,提示輕型缺血性腦卒中患者應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療后雖然增加了出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),但未造成神經(jīng)功能癥狀加重或NIHSS評分增加,未對臨床結(jié)局造成不良影響,顯示不良風(fēng)險(xiǎn)較低,與國內(nèi)既往研究結(jié)果相似[18-21]。

本研究結(jié)果提示,rt-PA靜脈溶栓治療應(yīng)用于急性輕型缺血性腦卒中患者能改善急性期神經(jīng)功能缺損。安全性方面增加了出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),但未造成不良結(jié)局。因本研究為回顧性研究,存在偏倚可能,且為單中心研究,病例數(shù)較少,期待以后能開展多中心聯(lián)合的大樣本研究為輕型缺血性腦卒中患者應(yīng)用靜脈溶栓治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。