王佳美,錢美琪,王艷紅
糖尿病已成為全球流行性疾病之一, 據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道,全球約4.63 億20 ~79 歲的成年人患糖尿病[1]。心力衰竭也是一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題,全球的患病人數(shù)約為2 600 萬,且呈上升趨勢(shì)[2]。臨床中常見兩種疾病合并發(fā)生,二者相互惡化,且彼此會(huì)增加另外一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究顯示, 糖尿病患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的4倍[3]。目前,臨床中常應(yīng)用控制血糖和抗心力衰竭相結(jié)合的治療方案,但效果并不理想[4]。因此,降糖藥物的心血管安全益處可能是2 型糖尿病(T2DM)伴心力衰竭患者的理想選擇。
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑通過高度選擇性抑制SGLT-2, 以非胰島素依賴性方式增強(qiáng)腎葡萄糖排泄以降低血糖水平。在T2DM 參與者的試驗(yàn)中, 發(fā)現(xiàn)SGLT-2 抑制劑不僅能降低血糖,還能夠降低心力衰竭的發(fā)生率[5]。T2DM 動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)也揭示SGLT-2 抑制劑對(duì)左心室肥大和擴(kuò)張以及心臟收縮和舒張功能的益處[6]。但也有學(xué)者在臨床試驗(yàn)SGLT-2 對(duì)逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的結(jié)論中得出相左結(jié)果[7]。與此同時(shí),竇瑞雨等[8]研究發(fā)現(xiàn),受損后的心肌重塑與心肌纖維化有關(guān),而細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(ECV)作為評(píng)估心肌纖維化的指標(biāo),是定量性評(píng)估彌漫性心肌纖維化的重要標(biāo)準(zhǔn)。因此為進(jìn)一步驗(yàn)證SGLT-2 抑制劑對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的影響, 本研究選擇探究SGLT-2 抑制劑對(duì)糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者ECV 影響,以期為臨床提供理論指導(dǎo)。
1.1 對(duì)象 選取2020 年1 月~2021 年1 月期間于秦皇島市第二人民醫(yī)院進(jìn)行治療的74 例糖尿病合并心衰患者, 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為SGLT-2 抑制劑組和對(duì)照組,每組37 例,隨訪1 年均未出現(xiàn)失訪和死亡病例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(NO.QEYLL2020001002),所以患者均簽訂知情同意書。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 符合中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)符合中國心力衰竭診斷和治療指南(2018 年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];(3)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí);(4)射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%;(5)年齡18 ~75 歲;(6)未服用過SGLT-2 抑制劑者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1 型糖尿?。唬?)反復(fù)出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象;(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全;(4)風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、自身免疫性疾病等導(dǎo)致心衰;(5)合并惡性腫瘤;(6)重度心力衰竭伴消化道出血;(7)植入MRI 禁用材料;(8)安裝心臟機(jī)械裝置。
1.2 方法 參照糖尿病治療指南和心力衰竭治療指南,所有患者均給予糖尿病飲食,并根據(jù)患者的個(gè)人情況制定合理的治療方案,給予利尿劑、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、抗血小板藥物等抗心衰藥物和二甲雙胍、胰島素等降血糖藥物。SGLT-2 抑制劑組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予恩格列凈(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字J20171073)10 mg/次,1 次/d。對(duì)照組患者不予恩格列凈治療,其余降糖藥物由醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況予相應(yīng)治療。所有患者均給予糖尿病飲食,以維持患者的空腹血糖<6.0 mmol/L、餐后2 h 血糖<8.0 mmol/L、糖化血紅蛋白<6.0%。同時(shí),根據(jù)患者的病情變化對(duì)藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以維持血糖穩(wěn)定。
1.3 觀察指標(biāo) 收集患者臨床資料,分析治療前后ECV、 左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)和不良心血管事件的情況。(1)臨床資料:通過電子病歷系統(tǒng)收集患者年齡、性別、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病持續(xù)時(shí)間、空腹血糖、糖化血紅蛋白、心功能分級(jí)、腦鈉肽(BNP)、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、膽固醇、腎小球?yàn)V過率、血細(xì)胞比容、合并癥和治療藥物。(2)細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù):所有患者均于治療前和治療1 年時(shí)應(yīng)用德國西門子3.0磁共振, 使用與心電圖相通的32 元素相控陣表面線圈,進(jìn)行心臟磁共振掃描,測(cè)量釓造影劑增強(qiáng)前后心肌細(xì)胞和血池內(nèi)血液的T1 值, 并通過公式計(jì)算出細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)。(3)左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo):所有患者均于治療前和治療1 年時(shí)應(yīng)用GEVivid E9型超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行心臟超聲檢查,掃描頻率為1 ~ 5 MHZ,掃描速度為50 mm/s,檢測(cè)左心室收縮末期直徑 (LVESD)、 左心室舒張末期直徑(LVEDD)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積 (LVEDV)、 心臟周圍脂肪組織體積(PAT)和左心室后壁厚度(LVPWT)。(4)不良事件(AE):若患者于治療1 年內(nèi)發(fā)生心肌梗死、心衰再住院、出血性或缺血性腦卒中則記為不良心血管事件。于治療第1、3、6 和12 個(gè)月進(jìn)行隨訪,并對(duì)于發(fā)生不良心血管事件的患者進(jìn)行復(fù)核,確定事件的真實(shí)性。
1.4 質(zhì)量控制 嚴(yán)格執(zhí)行納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),確保納入研究的患者資料真實(shí)可信,經(jīng)專門人員收集患者一般資料并核對(duì)是否與患者身份信息匹配,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行平行雙錄入,保證數(shù)據(jù)輸入準(zhǔn)確無誤。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R(4.0.5)和SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料用(%)表示,使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較;計(jì)量資料呈正態(tài)分布用(±s)表示,兩組組間樣本均數(shù)差異行獨(dú)立t 檢驗(yàn), 兩組組內(nèi)治療前后樣本均數(shù)差異行配對(duì)t 檢驗(yàn);Pearson 分析細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(ECV)與左心室重構(gòu)的相關(guān)性;多因素線性回歸分析SGLT-2 抑制劑對(duì)左心室重構(gòu)指標(biāo)改善情況的影響;用Kaplan-Meier 法繪制心血管事件的生存曲線;心血管事件發(fā)生率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、糖尿病持續(xù)時(shí)間、空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白、治療后空腹血糖、治療后餐后2 h 血糖、治療后糖化血紅蛋白、治療前后體重變化、心功能分級(jí)、BNP、LVEF、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白、 高密度脂蛋白、腎小球?yàn)V過率、血細(xì)胞比容、常規(guī)藥物治療比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。
2.2 兩組患者細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)比較 治療前兩組患者細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)比較(30.05 ± 2.98)vs.(30.11 ±3.06),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05);治療后1 年SGLT-2 抑制劑組患者ECV(27.49 ± 2.51)低于治療前,且低于對(duì)照組(33.46 ± 2.85),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.085,-9.562,P <0.05)。
2.3 兩組患者左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組患者的LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV、PAT和LVPWT 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05);治療 后 1 年 兩 組 患 者 LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV、PAT 和LVPWT 低于治療前,且SGLT-2 抑制劑組低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P <0.05)。見表1。
表1 兩組患者左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較(±s)
表1 兩組患者左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較(±s)
注:與治療后對(duì)照組相比,aP <0.05
組別SGLT-2 抑制劑組治療前治療后t 值LVESD(mm) LVEDD(mm) LVESV(ml) LVEDV(ml)PAT(mm3)LVPWTH(mm)39.23 ± 7.36 53.58 ± 8.13 78.46 ± 8.73 178.63 ± 12.75 35.27 ± 5.28a 45.14 ± 6.67a 57.64 ± 3.82a 132.18 ± 15.08a 2.659 4.882 13.290 14.308 192.16 ± 36.95 160.29 ± 34.27a 3.847 14.38 ± 1.52 12.02 ± 1.56a 6.591 P 值0.010 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組治療前 40.80 ± 7.29 52.78 ± 7.35 77.50 ± 8.91 176.21 ± 12.46 187.63 ± 35.49 13.95 ± 1.27治療后 37.59 ± 6.04 49.37 ± 5.18 69.82 ± 4.75 160.75 ± 13.98 169.68 ± 39.07 12.87 ± 1.31 t 值 2.062 2.307 4.627 5.022 2.069 3.601 P 值 0.043 0.024 0.000 0.000 0.042 0.001
2.4 治療前后細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)差值與左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)差值的相關(guān)性 Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示, 治療前后ECV 差值與LVESD 差值 (r =0.885;P <0.001)、LVEDD 差 值 (r = 0.762;P <0.001)、LVESV 差值(r = 0.811;P <0.001)、LVEDV差值(r = 0.822;P <0.001)、PAT 差值(r = 0.675;P<0.001)和LVPWTH 差值(r = 0.588;P <0.001)呈正相關(guān)。
2.5 影響左心室重構(gòu)指標(biāo)改善情況的多因素線性回歸分析 多因素線性回歸分析, 低密度脂蛋白(t=-3.604;P=0.001)、BMI(t=-2.021;P=0.047)對(duì)左心室重構(gòu)指標(biāo)改善情況是負(fù)向影響;SGLT-2 抑制劑(t=3.399;P=0.001)對(duì)左心室重構(gòu)指標(biāo)改善情況是正向影響。見表2。
表2 影響左心室重構(gòu)指標(biāo)改善情況的多因素線性回歸分析
2.6 不良心血管事件發(fā)生情況分析 SGLT-2 抑制劑組心肌梗死1 例(2.70%)、出血性或缺血性腦卒中1 例(2.70%);對(duì)照組心肌梗死2 例(5.41%)、心衰再住院4 例(10.81%)、出血性或缺血性腦卒中4 例(10.81%)。Kaplan-Meier 生存曲線分析結(jié)果顯示,SGLT-2 抑制劑組患者不良心血管事件的發(fā)生率為5.41%,對(duì)照組患者為27.03%,SGLT-2 抑制劑組不良心血管事件的發(fā)生率低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank χ2=5.264;P=0.022)。
糖尿病是包括心力衰竭在內(nèi)的多種心血管結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)Mate 分析結(jié)果顯示,糖化血紅蛋白升高1%,T2DM 患者中心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)則增加8%[11]。因此,學(xué)者提出強(qiáng)化降糖有助于T2DM患者的心血管獲益,但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)血糖控制不佳的T2DM 患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖,對(duì)主要心血管事件或死亡率沒有顯著影響,且傳統(tǒng)降糖藥物亦會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。然而,Petrie 等[13]研究發(fā)現(xiàn),SGLT-2 抑制劑作為一種新型的降糖藥,不僅能夠降低血糖水平, 還能夠降低心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)。但其心血管獲益不能以降低血糖的效果作為解釋,可能由于SGLT-2 抑制劑使受損的心肌重構(gòu),改善心功能,而ECV 可定量的反應(yīng)心肌纖維化,準(zhǔn)確地評(píng)估心肌組織結(jié)構(gòu)的改變。因此,為進(jìn)一步闡明SGLT-2 抑制劑治療心衰的具體機(jī)制, 本研究分析SGLT-2 抑制劑治療聯(lián)合常規(guī)藥物治療T2DM 合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者,發(fā)現(xiàn)治療前后ECV、左心室重構(gòu)指標(biāo),心血管結(jié)局等指標(biāo)的差異,且ECV 與左心室重塑呈正相關(guān)。
在高血糖和氧化應(yīng)激的驅(qū)動(dòng)下,T2DM 體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成大大加速,AGEs 會(huì)通過多種途徑改變血管壁的穩(wěn)定,誘發(fā)慢性血管炎癥,導(dǎo)致糖尿病相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化,造成心肌供血障礙,同時(shí)AGEs 的增加可能會(huì)改變結(jié)構(gòu)蛋白,引起膠原蛋白交聯(lián)和降解下降,導(dǎo)致心肌纖維化,造成心肌硬度增加。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),ECV 的動(dòng)態(tài)升高與心肌纖維化增重程度一致,可作為早期、敏感性監(jiān)測(cè)心肌纖維化的指標(biāo),同時(shí)心肌纖維化會(huì)影響心肌收縮功能,導(dǎo)致心肌僵硬,增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)[14]。與 此 同 時(shí),Mason 等[15]研 究 發(fā) 現(xiàn),恩 格 列 凈 可 降 低T2DM 合并冠狀動(dòng)脈疾病患者體內(nèi)ECV 的水平,改善心肌纖維化。本研究結(jié)果與其相似,發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑治療后患者的ECV 低于常規(guī)藥物治療,表明SGLT-2 抑制劑能夠減輕T2DM 合并心衰患者心肌纖維化的程度??赡苡捎赟GLT-2 抑制劑通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad 蛋白途徑抑制了膠原蛋白的形成和沉積,和通過信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白依賴性途徑活化M2 巨噬細(xì)胞,減輕心肌纖維化的程度。
左心室重構(gòu)是心力衰竭患者主要的病理改變,其形成機(jī)制復(fù)雜,可能與高血糖、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等機(jī)制相關(guān)。這些與糖尿病密切相關(guān)的病理變化均可能導(dǎo)致糖尿病相關(guān)心衰的發(fā)生。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),心臟結(jié)構(gòu)、功能和機(jī)械變化在糖尿病合并心衰的發(fā)展中具有重要的作用[16]。Zhang 等[17]通過對(duì)心力衰竭的動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈能夠逆轉(zhuǎn)左心室肥大。本研究結(jié)果與其相似,發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)左心室的結(jié)構(gòu), 誘發(fā)左心室重構(gòu)。可能由于SGLT-2 抑制劑能夠改善心肌能量代謝,可通過尿液排出過多的葡萄糖以降低血糖水平,使機(jī)體內(nèi)胰島素的分泌減少,脂解作用增強(qiáng),進(jìn)而增加了體內(nèi)酮體的水平,從而為心肌細(xì)胞提供充足的能量,減輕了心肌損傷[18]。另外,SGLT-2 抑制劑能夠誘發(fā)心肌細(xì)胞的電生理重構(gòu), 可降低機(jī)體內(nèi)鈉-氫交換體的表達(dá)量,抑制Na+內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),激活Na+/Ca2+交換體,提高了線粒體對(duì)Ca2+的攝取,進(jìn)而使細(xì)胞外Ca2+的濃度升高, 從而減輕心肌細(xì)胞的損傷,促進(jìn)左心室的重構(gòu)。此外,本研究發(fā)現(xiàn)ECV 與左心室重構(gòu)密切相關(guān)。Jensen 等[19]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)參與了心臟重構(gòu)的過程,而ECV 作為細(xì)胞外基質(zhì)的客觀指標(biāo), 能夠準(zhǔn)確的反映細(xì)胞外基質(zhì)的情況。除此之外,Lee 等[20]研究表明,在使用SGLT-2 抑制劑治療期間, 在最低和最高劑量(每天分別為100和300 mg)下觀察到的體重下降幅度是相同的。這一發(fā)現(xiàn)表明, 在達(dá)到SGLT-2 抑制劑臨床療效的下限后,最初的減重過程開始放緩,直到進(jìn)入平臺(tái)期。雖然SGLT-2 抑制劑對(duì)體重的影響并不大, 但可減少內(nèi)臟脂肪組織,進(jìn)一步改善T2DM 患者的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)狀況, 從而改善患者心臟的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)。在心血管結(jié)局研究中發(fā)現(xiàn),SGLT-2 抑制劑組患者不良心血管事件的發(fā)生率低于對(duì)照組, 提示SGLT-2 抑制劑能夠改善T2DM 伴心衰患者的臨床結(jié)局??赡苡捎赟GLT-2 抑制劑通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的代謝,減少心肌纖維化,改善心室重塑,從而降低了心血管事件的發(fā)生率。本研究仍存在不足,因本研究的樣本量小,統(tǒng)計(jì)學(xué)易犯II 型錯(cuò)誤導(dǎo)致一些潛在偏差。其次缺少分子學(xué)指標(biāo),對(duì)SGLT-2 抑制劑治療機(jī)制未進(jìn)行深入研究。因此,需進(jìn)行大樣本、多中心臨床試驗(yàn)分析SGLT-2 抑制劑治療T2DM 伴射血分?jǐn)?shù)保留心衰的作用機(jī)制。
綜上所述,SGLT-2 抑制劑能夠降低糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù),改善左心室重塑和臨床結(jié)局,且細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)與左心室重塑呈正相關(guān)。