榮華 付永民 杜旭

中國是胃癌的高發(fā)地區(qū)之一,雖然胃癌發(fā)病率及死亡率呈下降趨勢,但我國人口基數(shù)較大,新發(fā)病例仍有較大規(guī)模[1]。延緩或逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的發(fā)展是預(yù)防胃癌發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。胃癌前病變是指胃黏膜不完全結(jié)腸型腸上皮化生和上皮不典型增生等病理學(xué)改變,中醫(yī)在該病的治療具有獨(dú)到的見解[3]。中醫(yī)認(rèn)為,該病的主要病因為飲食不節(jié)、勞倦過度、情志內(nèi)傷,外邪侵犯等,多種病因?qū)е禄颊咂⑽柑撊?。王道坤等認(rèn)為,該病的根本病機(jī)為脾胃虧虛而致瘀,當(dāng)從虛、痰、瘀論治[4]。劉華一認(rèn)為該病以脾胃正氣虧虛為本,氣虛夾虛,治療當(dāng)以扶正祛瘀為主[5]。本研究認(rèn)為慢性萎縮性胃炎癌前病變的發(fā)病根本病機(jī)為脾胃虛弱,主要病理因素為濕濁、血瘀,二者貫穿該病始終,是病情演變、進(jìn)展的關(guān)鍵。針灸是中醫(yī)外治的主要治療手段之一,與藥物結(jié)合有助于提高治療效果[6]。本文擬運(yùn)用丹石健脾湯聯(lián)合針灸治療,以期為慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2020年3月～2022年5月在陜西省中醫(yī)醫(yī)院就診的91例慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組45例和對照組46例,研究組43例(脫落2例)中女性20例,男性23例,年齡33～58歲,平均(41.06±6.70)歲,病程6～17年,平均(9.55±2.07)年,其中伴有腸上皮化生30例,伴有異型增生25例。對照組43例(脫落3例)中女性18例,男性25例,年齡35～57歲,平均(41.38±6.34)歲,病程5～16年,平均(9.13±2.25)年,其中伴有腸上皮化生32例,伴有異型增生24例。兩組基線資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本文所有措施經(jīng)陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號2019-1208)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合《慢性萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》的相關(guān)規(guī)定[7],經(jīng)胃鏡檢查確診為腸上皮化生或(和)異型增生;(2)幽門螺旋桿菌陰性;(3)近2周內(nèi)未進(jìn)行激素、抗酸等相關(guān)治療;(4)患者簽訂知情同意書;(5)符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》中脾胃虛弱夾濕夾瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],主癥為胃脘脹滿、疼痛、有定處,舌淡苔暗有瘀斑,脈弦澀。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)妊娠、備孕、哺乳期間的女性;(2)主要器官嚴(yán)重功能不全;(3)消化道潰瘍、急慢性腸炎、非萎縮性胃炎等其他胃腸道病變;(4)精神異常、言語、認(rèn)知障礙;(5)其他部位原發(fā)性惡性腫瘤。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)治療期間隨意停藥或更改相關(guān)治療藥物;(2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥;(3)主動要求退出;(4)失訪或未完成定期復(fù)查。

1.5 分組與治療

對照組:進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療,口服維酶素片(湖北綠金子藥業(yè)有限公司,0.2 g/片,生產(chǎn)批號:20010910、21031402、22010607),每日3次,每次1.2 g;口服葉酸片(天津力生制藥有限公司,5 mg/片,生產(chǎn)批號:20200201、20201106、20211008、20220107),每日1次,每次5 mg。共治療3個月。

治療組:在對照組基礎(chǔ)上,使用丹石健脾湯聯(lián)合針灸治療,丹石健脾湯組成:丹參15g、浙貝母10 g、石見穿15 g、薏苡仁15 g、木香10 g、紫蘇10 g、黃芪20 g、神曲15 g、焦山楂10 g、紫蘇梗10 g、黨參10 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、威靈仙15 g、水煎制,每日1劑,水煎煮2次,混合藥液,共取汁200 mL,平均分裝成2袋,由陜西省中醫(yī)醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一煎制,患者分早晚2次溫服。聯(lián)合針灸治療,使用華佗牌毫針(華佗牌0.3×40 mm),選取取仰臥位,常規(guī)清潔消毒局部皮膚,選取三陰交、關(guān)元、中脘、天樞、內(nèi)關(guān)、足三里作為主穴,穴位定位參考中國GB/T12346-2006標(biāo)準(zhǔn),行平補(bǔ)平瀉法,以患者酸麻脹感為宜,得氣后選取艾條(漢醫(yī)艾絨廠,18×200 mm)進(jìn)行艾灸,于針柄處施灸,以患者耐受為度,每穴灸20分鐘,每次行針間隔10分鐘,隔日治療1次,共治療3個月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效比較 在患者治療3個月后,參考療效標(biāo)準(zhǔn)擬定[8]:(1)臨床痊愈,體征、癥狀基本消失,胃鏡下活動性炎癥消失,慢性炎癥、萎縮、腸化生轉(zhuǎn)為正常,膽汁反流消失,胃酸正常;(2)顯效,體征、癥狀部分消失,胃鏡下活動性炎癥基本消失,慢性炎癥、萎縮、腸化生復(fù)?；蚪档椭辽?個極度,膽汁反流、胃酸顯著好轉(zhuǎn);(3)有效,體征、癥狀顯著好轉(zhuǎn),胃鏡下活動性炎癥減輕,慢性炎癥、萎縮、腸化生復(fù)?；蚪档?個極度,膽汁反流、胃酸好轉(zhuǎn);(4)無效,體征、癥狀部分活動性炎癥慢性炎癥、萎縮、腸化生、膽汁反流、胃酸均無明顯改變。

總有效率=(43-無效例數(shù))/43×100%

1.6.2 證候積分 在治療前(入院時)及治療后(治療3個月后),參考《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》中證候評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行擬定[8],對主癥、次癥按4級分別計為0、2、4、6分和0、1、2、3分,分值越大則癥狀越重,單項癥狀評分總和為證候積分,癥狀評分由同一醫(yī)師進(jìn)行,通過觀察及詢問患者的癥狀感受。

1.6.3 胃鏡體征變化 在治療前(入院時)及治療后(治療3個月后),進(jìn)行無痛胃鏡檢查,由同組內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行評估,對慢性炎癥、腸化、萎縮進(jìn)行分級評估[8],分為(1)慢性炎癥:①正常,單個高倍視野中不超過5個核細(xì)胞,或內(nèi)鏡無明顯差異;②輕度,炎性細(xì)胞局限于黏膜淺層,未超黏膜層1/3;③中度,炎性細(xì)胞較為密集,未超黏膜層2/3;④重度,炎性細(xì)胞較為密集,占整個黏膜層。(2)腸化:①正常,無腸化;②輕度,腸化區(qū)面積<1/3腺體和表面上皮總面積;③中度,腸化區(qū)面積1/3～2/3腺體和表面上皮總面積;④重度,腸化區(qū)面積>2/3腺體和表面上皮總面積。(3)萎縮,①正常,無萎縮腺體;②輕度,固有腺體降低<1/3原有腺體;③中度,固有腺體降低1/3～2/3原有腺體;④重度,固有腺體降低>2/3原有腺體,甚至腺體全部消失。

1.6.4 胃黏膜Wnt3、β-catenin比較 在治療前(入院時)及治療后(治療3個月后),在胃鏡下采集病灶區(qū)域的胃竇黏膜,制作成組織切片,采用免疫組織化學(xué)染色法測定標(biāo)本中Wnt3、β-catenin的表達(dá)情況,滴加Wnt3抗體、β-catenin抗體后進(jìn)行染色后,在光學(xué)顯微鏡(奧林巴斯CX43型)下拍照,每個切片選取10個不重復(fù)視野,在高倍鏡×400下讀片,計算陽性細(xì)胞占著色強(qiáng)度的百分比并進(jìn)行評分,陽性細(xì)胞占比<10%記0分,占比10%～40%記1分,占比41%～70%記2分,占比>70%記3分;著色程度評分,無著色記0分,淺黃色或黃色記1分,棕黃色記2分,黃褐色記3分。

總評分=陽性細(xì)胞評分+著色程度評分

1.6.5 血清指標(biāo) 在治療前(入院時)及治療后(治療3個月后),抽取患者晨起的外周靜脈血3mL,經(jīng)離心處理后采集上層清液,在多功能酶標(biāo)儀(賽默飛Varioskan LUX型)上運(yùn)用酶聯(lián)免疫法測定血清轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor α,TGF-α)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibrobast growth factor,bFGF)、趨化因子10(chemokine CXC Ligand 10,CXCL10)的水平,試劑盒由上海臻科生物公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療3個月后,研究組的總有效率為86.05%,明顯高于對照組的67.44%,組間差異顯著。見表1。

表1 兩組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者的治療效果對比(例)

2.2 證候積分比較

兩組治療后的證候積分低于治療前,且研究組較對照組更低,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者的證候積分比較分)

2.3 兩組的Wnt3、β-catenin比較

兩組治療后黏膜組織中Wnt3、β-catenin明顯低于治療前,且研究組的Wnt3、β-catenin低于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,組間差異顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者的Wnt3、β-catenin比較分)

2.4 兩組主要體征比較

兩組治療后慢性炎癥、腸化、萎縮顯著改善,研究組改善程度優(yōu)于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,組間的差異有顯著性(P<0.05)。見表4。

表4 兩組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者的慢性炎癥、腸化、萎縮的改善情況

2.5 兩組血清指標(biāo)比較

兩組治療后的TGF-α、bFGF、CXCL10低于治療前,且研究組的TGF-α、bFGF、CXCL10低于對照組,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者的TGF-α、bFGF、CXCL10比較

3 討論

慢性萎縮性胃炎是消化系統(tǒng)常見病變,萎縮、腸化生、異型增生均屬于胃癌前病變,是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素[9]。慢性萎縮性胃炎由于胃壁細(xì)胞萎縮,導(dǎo)致胃酸分泌量顯著降低或虧乏,有利于胃內(nèi)硝酸鹽還原酶陽性菌繁殖,導(dǎo)致胃內(nèi)大量亞硝胺類物質(zhì)沉積,顯著增加胃黏膜癌變風(fēng)險[10]。中醫(yī)藥是治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的有效手段。中醫(yī)認(rèn)為慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的病機(jī)關(guān)鍵為虛、濕、瘀,三者互為因果,濕、瘀既是病理產(chǎn)物,又是致病因素治療,脾胃虛弱,日久氣虛無力推動血行,導(dǎo)致脈絡(luò)痹阻,形成血瘀,進(jìn)一步影響脾胃氣機(jī),脾失健運(yùn),內(nèi)生濕濁,郁久入絡(luò)形成濕濁,導(dǎo)致脈絡(luò)痹阻,氣機(jī)不暢,氣滯血瘀,濕瘀互結(jié),發(fā)為此癥,當(dāng)從整體出發(fā),以活血祛瘀、除濕為主,健脾補(bǔ)氣、補(bǔ)虛為輔[11]。

本文選用丹石健脾湯治療,方中石見穿、丹參作為君藥,石見穿能活血祛瘀,消腫祛痰,清熱解毒,散結(jié)止痛;丹參能活血祛瘀,散結(jié)生新。威靈仙能祛濕通絡(luò);浙貝母能散結(jié)解毒,消癰;薏苡仁能健脾滲濕;茯苓能除濕利竅;白術(shù)能補(bǔ)脾燥濕,益氣;黃芪、黨參能健脾補(bǔ)氣,補(bǔ)虛;共用為臣藥。木香、蘇梗能理氣合中,處使補(bǔ)益藥補(bǔ)而不滯;焦山楂能消食散結(jié),行滯;神曲能消食行氣,健脾,祛痰;共用為佐藥。甘草能緩急止痛、調(diào)和諸藥,用為使藥。全方合用,共同發(fā)揮活血祛瘀,消腫散結(jié),祛濕通絡(luò),健脾補(bǔ)氣,消食行氣的功效。

本研究結(jié)果顯示,研究組聯(lián)合丹石健脾湯和針灸治療后,治療效果明顯優(yōu)于單純西藥治療的對照組,且證候積分明顯低于對照組。結(jié)果表明,丹石健脾湯聯(lián)合針灸治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的療效確切,可減輕患者的中醫(yī)癥狀。本文同時聯(lián)合針灸治療,選取三陰交、關(guān)元、中脘、天樞、內(nèi)關(guān)、足三里作為主穴,能調(diào)理胃腸,健脾和胃,通腑降氣,溫胃止痛,還有助于調(diào)節(jié)胃腸激素分泌,改善胃黏膜血流量,抑制胃酸分泌,改善患者情志,有助于改善患者脾胃虛弱,提高治療效果[12]。吳燦等研究證實,針灸聯(lián)合加味香砂六君子湯能進(jìn)一步促進(jìn)慢性萎縮性胃炎腺體萎縮、異型增生等異常胃黏膜組織學(xué)的改善,提高臨床效果[13]。本研究還發(fā)現(xiàn),兩組治療后慢性炎癥、腸化、萎縮顯著改善,且研究組改善程度顯著優(yōu)于對照組。結(jié)果提示,丹石健脾湯聯(lián)合針灸有助于進(jìn)一步減輕慢性萎縮性胃炎患者腸化、萎縮等胃癌前病變的癥狀,有效延緩或逆轉(zhuǎn)胃癌病變進(jìn)程,其作用機(jī)制本文進(jìn)一步從細(xì)胞分子角度進(jìn)行探討。

Wnt3/β-catenin信號通路在成熟細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞增殖、分化發(fā)揮重要作用,其異常表達(dá)能促使下游靶基因過表達(dá),參與胃癌的發(fā)生;Wnt3/β-catenin是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控信號通路,是導(dǎo)致胃癌起始和擴(kuò)散的重要原因[14]。本研究顯示,研究組黏膜組織中Wnt3、β-catenin明顯低于對照組。提示,丹石健脾湯聯(lián)合針灸可進(jìn)一步抑制慢性萎縮性胃炎胃癌前病變Wnt3/β-catenin信號通路的激活,對延緩上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化具有積極意義。

CXCL10主要是由巨噬細(xì)胞分泌,能促使多種炎癥因子向炎癥部位聚集,激活PI3K/Akt及STAT信號通路,促使PD-L1表達(dá),加快異常細(xì)胞增殖,遷移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[15]。TGF-α是表皮生長因子家族成員,能與相關(guān)受體結(jié)合,促進(jìn)上皮細(xì)胞異常增殖及遷移,參與胃黏膜癌變的進(jìn)程,在非典型增生、腸上皮化組織中呈高表達(dá)[16]。bFGF是種強(qiáng)效血管生長因子,能促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞增殖及分化,促進(jìn)新生血管形成,加快胃黏膜組織癌變進(jìn)程[17]。本研究發(fā)現(xiàn),研究組的TGF-α、bFGF、CXCL10低于對照組。提示,丹石健脾湯聯(lián)合針灸可進(jìn)一步抑制慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者胃纖維化進(jìn)程,進(jìn)一步提示其延緩上皮間質(zhì)化的作用。

綜上所述,丹石健脾湯聯(lián)合針灸治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變的療效確切,可進(jìn)一步改善臨床癥狀體征,延緩胃纖維化進(jìn)程,可能與調(diào)節(jié)Wnt3/β-catenin信號通路有關(guān)。