許勇鎮(zhèn) 陳 慧 許正錦

ANCA（anti-neutrophil cytoplasmic antibody）相關(guān)性血管炎，即抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（ANCA-associated systemic vasculitis，AASV），是一種累及小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管為主的全身多系統(tǒng)、多臟器損害的自身免疫性疾病。臨床上AASV 以累及腎臟最為常見，因此稱為ANCA相關(guān)性血管炎腎損害。近年來，該病的發(fā)病率不斷增高，其中以老年人多發(fā)，嚴(yán)重影響人類健康[1]。目前西醫(yī)治療以激素和免疫抑制劑為主，但療效并不盡如人意，因免疫抑制治療過程伴發(fā)的各種并發(fā)癥也成為臨床難題[2]。筆者團(tuán)隊運(yùn)用中醫(yī)藥治療該病，在改善臨床癥狀、控制并發(fā)癥、提高及鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面積累了一定的經(jīng)驗，特總結(jié)如下。

1 AASV腎損害的機(jī)制及病理研究

ANCA 相關(guān)性血管炎腎損害發(fā)生的原因尚不明確，可能與遺傳、免疫異常、感染等因素相關(guān)[3]，也可繼發(fā)于狼瘡、腫瘤等疾病[4-5]。AASV可致多系統(tǒng)受累，除了腎臟損害外，還可影響肺部、皮膚、關(guān)節(jié)等。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為該病由綜合因素所導(dǎo)致，包括體液免疫中抗中性粒細(xì)胞抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的作用，細(xì)胞免疫中T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用等[6]。AASV 腎損害病理改變以少免疫沉積型壞死性新月體性腎炎為特征，根據(jù)腎小球受累的不同程度，可分為局灶型、新月體型、混合型、硬化型[7]。疾病的不同階段病理表現(xiàn)也有所不同。腎小球典型病變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管袢局灶節(jié)段性壞死伴新月體形成。早期病理表現(xiàn)主要為腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成，纖維素樣物質(zhì)沉積，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生，多形核粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，也可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性毛細(xì)血管袢壞死；晚期可出現(xiàn)局灶、節(jié)段性腎小球硬化或球性硬化，腎間質(zhì)?？梢娏馨图?xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤；病變后期多見腎間質(zhì)嚴(yán)重纖維化、小管萎縮等[8]。

2 AASV腎損害的中醫(yī)病因病機(jī)

AASV 腎損害并無對應(yīng)的中醫(yī)病名，目前臨床多根據(jù)癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血尿”“關(guān)格”的范疇。也有醫(yī)者[2]認(rèn)為毛細(xì)血管類似于中醫(yī)“絡(luò)脈”，因此將AASV 歸為“絡(luò)病”范疇。目前該病的病因尚不明確，趙輝等[9]認(rèn)為正氣不足是該病發(fā)生的主要因素，由于臟腑虛損，熱毒內(nèi)壅血脈，瘀熱互結(jié)，故而發(fā)病。楊辰等［10］則認(rèn)為AASV 屬于“伏氣溫病”的范圍，外邪不去導(dǎo)致內(nèi)蘊(yùn)生毒，瘀毒變化為伏邪，若有新邪誘發(fā)，則導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，瘀毒灼傷血絡(luò)而發(fā)病。通過臨床觀察，筆者團(tuán)隊認(rèn)為該病病因主要有如下數(shù)端：一者，稟賦不足（遺傳因素）、年高體質(zhì)虛弱（年齡因素）；二者，外感邪氣疫毒（病毒、金黃色葡萄球菌等）；三者，藥毒所害（PTU、肼屈嗪等）[11-12]；四者，若舊有水飲、瘀血等痼邪伏存體內(nèi)（免疫紊亂），則體虛之時亦可發(fā)病。

筆者團(tuán)隊認(rèn)為，該病的發(fā)生主要由于正氣不足，痼邪深伏，內(nèi)外合邪致病。從臨床實踐出發(fā)，其病機(jī)特點(diǎn)可總結(jié)如下。

2.1 正氣不足是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)《素問·熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛?！薄鹅`樞·百病始生》曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人?！痹摬∫岳夏牦w虛之人多發(fā)，初期癥狀常見疲乏、消瘦等，說明正氣不足，陰陽失衡是本病發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)。王芝芩[13]曾對45例AASV 腎損害病例的中醫(yī)證型與腎臟病理作相關(guān)性分析，結(jié)果表明虛證存在于所有病例。正氣不足而后邪氣侵犯機(jī)體，若初起邪氣微，正氣尚可抵抗，則不致發(fā)病，但邪氣久留，又將戧伐氣血，終使正氣不復(fù)而發(fā)病，病后正氣愈加乏竭，使病難向愈。

2.2 瘀毒水飲伏留為突出要素王麗等[14]研究指出，AASV腎損害中標(biāo)實證多相兼出現(xiàn)，以水濕兼血瘀證、濕熱兼血瘀證最為多見，可以說瘀毒水濕貫穿疾病的始終。瘀毒的產(chǎn)生，一者可因虛致瘀，病者或氣虛不能行血；或陰血虧虛，內(nèi)熱煎熬，血少不行；或陽虛寒凝，血脈凝澀，故大凡氣血陰陽不足，均可導(dǎo)致瘀血內(nèi)停。二者由實致瘀，水濕、濕熱內(nèi)停，阻滯氣機(jī)而引起瘀血發(fā)生。瘀血所生，氣滯化熱，蘊(yùn)而成毒，則可見瘀毒傷絡(luò)，導(dǎo)致尿血、咳血等癥。水飲的產(chǎn)生主要由正氣不足，肺、脾、腎通調(diào)水道功能下降所致。而瘀血久留，“血不利則為水”，亦可導(dǎo)致水瘀互結(jié)，故二邪常相兼為病，互為因果，膠結(jié)難解。

2.3 病位上初見太陽，以太陰少陰并病多發(fā)該病急性期多因外感所起，而有發(fā)熱、疲乏、咳嗽等癥狀，可暫時出現(xiàn)太陽病或三陽經(jīng)的癥狀，但病程較短，治療后多轉(zhuǎn)為三陰病，其中又以太陰、少陰病多發(fā)。急性期也有不見表證，而初起即出現(xiàn)咳嗽、咳痰、疲乏、食欲減退等太陰肺脾虧虛征象者，或邪氣直中少陰，而見血尿、少尿、浮腫等腎虛見證者。但不論病情如何演變，總以太陰肺脾、少陰腎為主要病變部位。即使疾病進(jìn)入緩解期或恢復(fù)期，太陰少陰俱病亦多見，或氣陰兩虛，或脾腎陽氣虧虛，皆為常見證型。彭衛(wèi)華等[15]對125 例AASV 腎損害病例進(jìn)行分析，指出該病的中醫(yī)證候以脾腎兩虛型（41.6%）、氣陰兩虛型38例（30.4%）最為多見，可茲佐證。

3 六經(jīng)辨治AASV腎損害的思路

六經(jīng)辨治理論出自《傷寒論》，腎病大家杜雨茂教授[16]認(rèn)為：“《傷寒論》六經(jīng)是以人體六經(jīng)所分屬的十二經(jīng)絡(luò)和臟腑為生理和病理的基礎(chǔ)，以八綱作為分析病情、歸納證候的指導(dǎo)思想，并與病因病機(jī)及八法論治、藥物、針灸等有機(jī)結(jié)合在一起，成為理法方藥一線貫穿的辨證論治綱領(lǐng)體系?！鼻宕虑僭唬骸爸倬爸?jīng)為百病立法，不專為傷寒一科，傷寒雜病，治無二理?！钡莱隽肆?jīng)辨治百病之旨。筆者團(tuán)隊認(rèn)為，AASV 腎損害初起多屬太陽為病或三陽合?。痪徑馄诳梢娚訇柼幘悴?，亦有變證而轉(zhuǎn)入厥陰陽虛，濁毒內(nèi)蘊(yùn)者；恢復(fù)期多為太陰少陰兩虛證。該病在病程進(jìn)展上由表入里，從陽轉(zhuǎn)陰，虛實轉(zhuǎn)化，頗符合六經(jīng)傳變之規(guī)律，故可從六經(jīng)理論出發(fā)進(jìn)行辨治。

3.1 發(fā)作期——太陽病或三陽合病此期為疾病急性期，往往配合激素及免疫抑制劑進(jìn)行治療。米杰[17]認(rèn)為，此期的病機(jī)表現(xiàn)常為陽熱有余，陰津相對不足，值得參考。臨床上若以發(fā)熱、惡風(fēng)、口干、咽痛、咳嗽、咳痰色黃帶血等呼吸道感染為征象者[18]，多為太陽經(jīng)感觸風(fēng)熱邪氣不解，而內(nèi)傳少陽、陽明。從六經(jīng)而論，寒熱未除，故知表證不解，而反見渴者，是轉(zhuǎn)屬陽明也，少陽三焦經(jīng)絡(luò)循于喉，熱傳少陽，故咽痛，因此該證屬三陽合病，臨證可用小柴胡湯合麻杏石甘湯加減以宣肺疏風(fēng)，清利少陽，化痰止咳。亦有起病即見尿血、泡沫尿、少尿、水腫、血肌酐升高等癥者，此乃太陽膀胱經(jīng)腑同病，可選五苓散合桃核承氣湯加減。若見皮下瘀斑，此為瘀熱傷及血絡(luò)，可合用麻黃連翹赤小豆湯；若見發(fā)熱、四肢紫斑、肌痛等癥，此為陽明氣血兩燔，當(dāng)予白虎湯、犀角地黃湯、三黃瀉心湯合方加減。

3.2 慢性期——少陽太陰俱病或厥陰少陰同病此期多為使用激素、免疫抑制劑后，患者癥狀減輕，病勢趨緩，亦有因變證而轉(zhuǎn)為慢性腎衰竭期[19]。疾病進(jìn)入緩解期，癥狀可見血尿消失，但見輕度水腫、泡沫尿，干咳、少痰、疲乏、食欲減退、腹?jié)M，或口干、心悸、胸悶而煩、皮膚痤瘡等激素不良反應(yīng)表現(xiàn)。按六經(jīng)論治，該病經(jīng)治療表熱已去，邪熱衰其大半，但仍有口干、胸悶、心煩等少陽郁熱之證，此為激素等藥毒所害。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“壯火散氣，少火生氣?！奔毙云谶^后，因熱盛耗傷太陰肺脾氣陰，故見干咳、少痰、疲乏、食欲減退、腹?jié)M等癥?！毒霸廊珪费裕骸疤帪殛幹兄?，治宜微溫……然病雖在陰，而有三陽之并病者，或其邪熱已甚，則自宜清火；或其表尚未解則應(yīng)當(dāng)散邪。”此期多見少陽太陰并病，且多為寒熱錯雜者，治當(dāng)清利少陽，溫化寒飲，選方柴胡桂枝干姜湯加減；若兼血虛水停，可合用當(dāng)歸芍藥散養(yǎng)血利水[20]。

不少病例因失治或病情較重而轉(zhuǎn)為慢性腎衰竭期。癥狀多見：少尿、無尿，浮腫，面色黧黑，疲乏、頭暈，畏冷肢厥，腹?jié)M，便秘，血肌酐持續(xù)升高，舌暗有瘀斑，脈沉弦等。此多屬厥陰少陰同病，病至晚期，久病及腎，少陰陽氣伐竭，而轉(zhuǎn)入厥陰。厥陰為二陰交盡、陰盡陽生之經(jīng)，故又容易出現(xiàn)極寒極熱、元神渙散、肝風(fēng)內(nèi)動等表現(xiàn)（如濁毒化熱生風(fēng)，而見嗜睡、抽搐；瘀毒傷及陰絡(luò)，見便血等），此時當(dāng)溫陽降濁，可擬真武湯合桃核承氣湯[21]或大補(bǔ)元煎合羚角鉤藤湯治療，在減輕癥狀、延緩腎功能進(jìn)展或有一定效果。若病情危重，出現(xiàn)神昏、嚴(yán)重喘促等并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)及時予以腎臟替代療法。

3.3 恢復(fù)期——太陰少陰并病疾病進(jìn)入該期，尿蛋白、血肌酐等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，而激素及免疫抑制劑亦進(jìn)入撤減或維持階段，此時正氣多見虛餒。盛梅笑等[22]指出，隨著激素的撤減及長期使用免疫抑制劑，機(jī)體將逐漸表現(xiàn)為正氣受損的證候，故應(yīng)注意配伍扶正藥物。此期患者多表現(xiàn)為以下兩組癥候：一是干咳、乏力、頭暈、納少、腰酸等太少脾腎氣陰兩虛的癥狀，遵仲景之訓(xùn)，大病瘥后，“脾胃氣尚弱，不能消谷”，故不宜頻進(jìn)滋膩養(yǎng)陰之品，可選用麥門冬湯合外臺茯苓飲加減以益氣養(yǎng)陰，健脾補(bǔ)腎；二是畏冷、乏力、精神倦怠、腰酸、浮腫反復(fù)等太少脾腎陽虛的癥狀，多為激素小劑量階段或激素停藥后出現(xiàn)，此時當(dāng)可用溫補(bǔ)脾腎之法，方選腎氣丸溫陽補(bǔ)腎，填精固攝。如此既可扶助正氣、提高免疫力，又能鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)。

4 驗案舉隅

魏某，女，87 歲，2020 年10 月22 日初診。1 年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高（7.0 mmol/L），未診治。20余天前因“浮腫、乏力、納差”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予營養(yǎng)支持治療，癥狀未緩解。1 周前出現(xiàn)尿頻，余瀝不盡，量少，色黃，伴發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予清熱利尿類中藥口服治療，癥狀稍減。3 天前急查血常規(guī)+CRP 示：血紅蛋白92 g/L，白細(xì)胞計數(shù)23.0×109/L，中性粒細(xì)胞百分率86.4%，血小板計數(shù)461×109/L，C 反應(yīng)蛋白142.7 g/L；尿常規(guī)示：白細(xì)胞++，紅細(xì)胞62.30 μL，紅細(xì)胞（高倍視野）11.2 HPF，細(xì)菌846.20 μL，白細(xì)胞175 μL，白細(xì)胞（高倍視野）31.5 HPF，隱血++，蛋白質(zhì)+?？紤]為“尿路感染”收住院。入院后予抗感染、護(hù)胃等治療3天，癥狀未見緩解。辰下：雙下肢浮腫，乏力，發(fā)熱，偶有畏冷、寒戰(zhàn)，納少，寐一般，小便頻數(shù)，色清，大便調(diào)。舌淡暗，苔白，脈滑。胸部+泌尿系CT示：①雙肺間質(zhì)性改變伴雙肺感染性病變；②雙側(cè)輸尿管上段略擴(kuò)張。生化全套示：總蛋白56 g/L，白蛋白23 g/L，白球比例0.70，肌酐99 μmol/L，鈣1.89 mmol/L；血沉：107 mm/h；p-ANCA：陽性，抗髓過氧化物酶抗體陽性（++）；腎臟彩超示：雙腎大小形態(tài)未見異常。因患者高齡，家屬拒絕行腎穿刺活檢術(shù)。西醫(yī)診斷：ANCA相關(guān)性血管炎腎損害。中醫(yī)診斷：水腫病，辨為少陰厥陰同病。治法：溫補(bǔ)脾腎，化氣利水。處方予真武湯合五苓散加減，藥用：蒼術(shù)9 g，茯苓30 g，生姜9 g，白芍15 g，豬苓15 g，澤瀉10 g，肉桂5 g，陳皮12 g，麥芽15 g，附子9 g（先煎）。5 劑，水煎，每日1 劑，早晚飯后溫服。西醫(yī)治療予甲強(qiáng)龍40 mg/d 靜滴，配合補(bǔ)鈣、護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等處理。

2020 年11 月2 日二診：無浮腫，肢軟無力，耳鳴，頭暈，無發(fā)熱，納寐一般，小便頻數(shù)，大便頻多，難以控制。舌脈同前。復(fù)查腎功能示：尿素氮23.4 mmol/L，肌酐168 μmol/L，尿酸446.4 μmol/L。處方予附子湯合苓桂術(shù)甘湯加減，藥用：附子15 g（先煎），肉豆蔻10 g，茯苓10 g，黨參15 g，蒼術(shù)15 g，白芍15 g，桂枝10 g，甘草10 g，補(bǔ)骨脂15 g，谷芽15 g，麥芽15 g，黃芩6 g。3劑，煎服法同前。

2020 年11 月6 日三診：肢軟無力、耳鳴、頭暈緩解，偶有下肢燥熱，唇周干燥，納寐一般，二便次數(shù)減少。舌淡暗，苔少，脈沉滑。復(fù)查腎功能示：尿素氮16.5 mmol/L，肌酐129.30 μmol/L。改擬知柏腎氣丸加減，藥用：生地黃10 g，山藥15 g，山茱萸10 g，澤瀉10 g，茯苓15 g，丹皮15 g，桂枝10 g，附子5 g（先煎），知母10 g，黃柏3 g，牡蠣30 g（先煎），磁石15 g（先煎），補(bǔ)骨脂15 g，肉豆蔻15 g，麥芽15 g。6 劑，煎服法同前。

2020 年11 月11 日四診：偶有肢軟無力、耳鳴，已無頭暈、發(fā)熱、浮腫等不適，納寐一般，二便調(diào)，夜尿1次。舌淡暗，苔少，脈弦滑。復(fù)查腎功能示：尿素氮12.6 mmol/L，肌酐110 μmol/L。因病情好轉(zhuǎn)出院，中醫(yī)治療續(xù)予上方稍事加減再進(jìn)2個月；西醫(yī)治療予以“甲潑尼40 mg口服，1次/日”聯(lián)合“硫唑嘌呤片50 mg口服，1 次/日”及對癥處理，之后激素每周減藥4 mg，至完全停藥。

2021年1月24日五診：納少，乏力，寐可，二便調(diào)。舌淡暗，苔薄白，脈沉。復(fù)查尿常規(guī)、腎功能、血常規(guī)+CRP大致正常。已停用甲潑尼龍、硫唑嘌呤片治療。中醫(yī)治療改用六君子湯合外臺茯苓飲加減善后，藥用：黨參15 g，茯苓30 g，白術(shù)15 g，陳皮12 g，枳實15 g，生姜9 g，姜半夏12 g。6劑，煎服法同前。隨訪1年余，未見復(fù)發(fā)。

按 本案初病或有陽明濕熱之象（尿頻，量少，色黃，伴發(fā)熱），但予苦寒清利之品后，隨即轉(zhuǎn)為陰證，此緣于年老陽氣虧虛，不耐攻伐，病邪內(nèi)陷。初診雖有寒熱等表現(xiàn)，但從浮腫、乏力、尿頻、色白、納少，可知陽氣虛于里。陽虛濕停，濁毒始盛，故見血肌酐升高，考慮少陰厥陰同病，故當(dāng)先救里，不宜攻表，治予溫腎泄?jié)?，化氣利水為法，擬真武湯合五苓散加減。方中肉桂、附子為君，可益陽氣而助氣化；茯苓、蒼術(shù)、豬苓、澤瀉直達(dá)膀胱，利水滲濕以泄?jié)岫?；生姜伍茯苓、白術(shù)溫散水氣；佐白芍收利小便、緩急、斂陰之效；陳皮、麥芽理氣健脾。二診浮腫消退，但仍有血肌酐高、耳鳴、肢軟、大便失約，可知少陰陽虛不固，厥陰濁毒內(nèi)停，兼水飲沖逆，故改為溫腎泄?jié)幔經(jīng)_降逆之法，選用附子湯合苓桂術(shù)甘湯加減。方用附子、肉豆蔻、補(bǔ)骨脂、黨參溫補(bǔ)脾腎、固澀止瀉；黃芩、蒼術(shù)、茯苓燥濕泄?jié)峤舛?；桂枝、甘草平?jīng)_降逆；谷芽、麥芽健脾助運(yùn)；白芍?jǐn)筷幒蜖I、以防化燥。三診血肌酐下降，但反增下肢燥熱、唇周干燥，結(jié)合舌脈，考慮激素久用，化熱傷陰，病屬厥陰、少陰之陰陽兩虛，治予滋陰潛陽溫固，活血泄?jié)峤舛緸榉?，故改用知柏腎氣丸化裁。方用生地黃、山藥、山茱萸滋補(bǔ)肝、脾、腎；桂枝、附子溫助陽氣；知母、黃柏、牡蠣、磁石滋陰以降虛火；補(bǔ)骨脂、肉豆蔻溫澀止瀉；澤瀉、茯苓、丹皮利濕活血泄?jié)?；麥芽健脾以助運(yùn)化。治療后癥狀及指標(biāo)好轉(zhuǎn)，疾病進(jìn)入恢復(fù)期，結(jié)合納少、乏力、舌淡暗苔薄白、脈沉，考慮太陰中氣虧虛，故用六君子湯合外臺茯苓飲加減調(diào)理和中。方中黨參、茯苓、白術(shù)健脾益氣；陳皮、枳實消食去滯；生姜、姜半夏為小半夏湯可降逆和胃。全方重在恢復(fù)脾胃運(yùn)化，故守方頻進(jìn)，竟收全功。

5 結(jié)語

六經(jīng)辨證為百病立法，完全適用于AASV 腎損害的治療。西醫(yī)治療該病雖有一定療效，但存在并發(fā)癥多、復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。本文以六經(jīng)辨證為基礎(chǔ)對AASV 腎損害的病因、病機(jī)、傳變規(guī)律進(jìn)行論述，并分期治療，結(jié)合臨床實際，兼顧預(yù)防西藥不良反應(yīng)，可達(dá)到增效減毒、預(yù)防復(fù)發(fā)、延緩腎功進(jìn)展、提高生活質(zhì)量之優(yōu)勢，對拓寬中醫(yī)辨治AASV 腎損害之臨床思路具有啟發(fā)意義。