李燕，王琰淏，周曉鐸，李綱，張松雨，陳珂

（1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院,心血管內(nèi)科,河南 南陽(yáng) 473009；2.河南省人民醫(yī)院,心血管內(nèi)科,河南 鄭州 450003）

隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)逐漸步入老齡化，心血管疾病的發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)。急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死，可并發(fā)心律失常、休克、心力衰竭，常常危及生命[1]。近年來(lái)，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（PCI）臨床應(yīng)用的普及，急性心肌梗死的死亡率已得到有效控制，但心力衰竭的發(fā)生率仍處于較高水平，也是此類患者預(yù)后不良的重要影響因素[2]。腦鈉尿肽（BNP）是心肌細(xì)胞合成的天然活性激素，當(dāng)左心室功能障礙時(shí)，可快速合成進(jìn)入血液循環(huán)，以調(diào)節(jié)心臟功能，也是心衰的定量標(biāo)志物[3]。近年來(lái)，大量研究表明重組人B型鈉尿肽（rhBNP）可有效逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)障礙，具有較高的有效性和安全性[4-5]。地爾硫卓屬于非二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有抗心肌缺血、抑制微血管血栓形成、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病等疾病[6]。但由于地爾硫卓具有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率作用，該藥是否可應(yīng)用于心力衰竭患者存在較大爭(zhēng)議，部分研究指出地爾硫卓可抑制交感神經(jīng)興奮，提高迷走神經(jīng)的興奮性，從而有效控制心率，提高心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性，對(duì)于左心室功能損傷不重者可適度應(yīng)用[7]。基于此，本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)性上觀察rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓對(duì)急性心肌梗死合并心力衰竭患者心率變異性（HRV）及住院期間不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的影響，以期為此類疾病的臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014 年3 月至2019 年3 月心內(nèi)科接診的急性心肌梗死合并心力衰竭患者182 例，年齡63～80 歲，平均年齡（72.38±8.14）歲；男性97 例，女性85 例。采用簡(jiǎn)單數(shù)表法隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組91 例。對(duì)照組患者年齡65～80 歲，平均年齡（71.63±7.59）歲；男48例，女43 例；心力衰竭killip 分級(jí)：Ⅱ級(jí)42 例，Ⅲ級(jí)49 例；術(shù)前心肌梗死TIMI 血流分級(jí)：0 級(jí)63例，1～2 級(jí)28 例；術(shù)后TIMI 分級(jí)：0 級(jí)0 例，1 級(jí)4例，2 級(jí)9 例，3 級(jí)78 例。觀察組患者年齡63～80歲，平均年齡（73.45±9.27）歲；男49 例，女42 例；killip 分級(jí)：Ⅱ級(jí)47 例，Ⅲ級(jí)44 例；術(shù)前心肌梗死TIMI 血流分級(jí)：0 級(jí)58 例，1～2 級(jí)33 例；術(shù)后TIMI 分級(jí)：0 級(jí)0 例，1 級(jí)2 例，2 級(jí)13 例，3 級(jí)76例。兩組患者人口學(xué)及病情資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可進(jìn)行比較。本研究遵循自愿加入原則，所有觀察對(duì)象及家屬均簽署知情同意書，且各項(xiàng)操作已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《急性心肌梗死診斷和治療指南》[8]；心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[9]，屬于心功能killip 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)；年齡40～80 歲；均接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（PCI）；首次急性心肌梗死發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間低于24 h；積極配合治療，服藥依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓＜90 mmHg；心源性休克、血容量不足或任何其他禁忌給予血管擴(kuò)張劑者；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；合并心肌梗死機(jī)械性并發(fā)癥；研究藥物過(guò)敏者；自主神經(jīng)功能紊亂者或近期服用影響自主神經(jīng)功能的藥物。

1.3 治療方法 兩組患者入院后給予吸氧、心電監(jiān)測(cè)、抗凝等基礎(chǔ)治療，以改善患者血壓、心功能情況。PCI 術(shù)后對(duì)照組參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓治療，3 min 內(nèi)靜脈推注凍干rhBNP（商品名：新活素，程度迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033）1.5 μg/kg，后以0.0075 μg/kg/min 的速率靜脈滴注24 h，連用7 d；同時(shí)口服鹽酸地爾硫卓片（商品名：合心爽，天津田邊制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020126）30 mg/次，3 次/d，連用7 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效[10]，心功能提高為Ⅰ級(jí)，且臨床癥狀顯著改善為顯著有效；心功能提高但未至Ⅰ級(jí)，臨床癥狀有所改善為有效；心功能無(wú)改善，且臨床癥狀無(wú)改善為無(wú)效；心功能和臨床癥狀惡化為惡化，總治療有效率=（顯著有效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）心功能指標(biāo)，治療前后行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，記錄患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDV）及左室收縮末期容積（LVESV）。（3）HRV 指標(biāo)，治療前后進(jìn)行24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，分析患者平均正常RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差 （SDNN）、正常RR 間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰RR 間期差值的均方根（RMSSD）及相鄰RR 間期差值>50 ms 的百分?jǐn)?shù)（PNN50）。（4）相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，治療前后采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清N 末端B 型鈉尿肽前體（NTproBNP）水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肌酐（Cr）水平。（5）住院期間記錄患者不良反應(yīng)情況，并計(jì)算患者不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 經(jīng)雙人雙次法錄入研究數(shù)據(jù)，選取軟件SPSS 18.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較 觀察組總治療有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 臨床療效的比較[n（%）]

2.2 心功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者心功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，患者LVEF 均高于同組治療前，LVEDV 和LVESV 均低于同組治療前，且觀察組LVEF 高于對(duì)照組，LVEDV 和LVESV 低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 心功能指標(biāo)的比較

2.3 HRV 指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者HRV 指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，對(duì)照組SDNN、SDANN、RMSSD 及PNN50 較治療前均有所提高，僅SDNN 和PNN50 治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后上述指標(biāo)均明顯高于治療前，且高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 HRV 指標(biāo)的比較

2.4 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者外周血NT-proBNP、hs-CRP 及Cr 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，上述指標(biāo)均低于同組治療前，且觀察組NT-proBNP、hs-CRP 及Cr 水平低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)和MACE 發(fā)生情況的比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，觀察組患者初始用藥階段均出現(xiàn)不同程度的血壓下降情況，但調(diào)整用藥速度后恢復(fù)正常。住院期間，觀察組MACE 發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 住院期間MACE 發(fā)生情況的比較n（%）

3 討論

心力衰竭是急性心肌梗死嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，臨床常規(guī)治療藥物包括擴(kuò)張血管、抗凝、利尿等，達(dá)到早期改善患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀況的目的，但如若無(wú)法有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，通常療效不佳[11]。目前，聯(lián)合用藥和綜合治療理念已廣泛應(yīng)用于臨床，有助于提高治療效果、改善患者預(yù)后。地爾硫卓作為非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可有效控制心率，預(yù)防和解除冠狀動(dòng)脈痙攣，對(duì)心臟和血管均有明顯的保護(hù)作用[12]。但臨床醫(yī)師對(duì)于地爾硫卓的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致其選擇率較低。本研究應(yīng)用rhBNP聯(lián)合地爾硫卓治療急性心肌梗死合并心力衰竭患者，獲得較好的臨床療效和安全性。

本研究中，兩組患者治療后LVEF 升高，LVEDV 和LVESV 降低，且觀察組改善程度高于對(duì)照組，提示rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓可有效改善患者心功能，提高其心搏量，可能是地爾硫卓可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子，松弛血管平滑肌，減輕心臟負(fù)荷[13]。NT-proBNP 是BNP 的分裂后無(wú)活性的N-末端片段，可反映短期內(nèi)新合成BNP 的水平，而且相較于BNP，其半衰期更長(zhǎng)、更穩(wěn)定[14]。hs-CRP 是重要的炎性指標(biāo)，急性心肌梗死后會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，貫穿整個(gè)急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭的病理過(guò)程[15]。因此，NT-proBNP、hs-CRP 指標(biāo)常作為心力衰竭診斷和評(píng)估工具。本研究結(jié)果顯示，rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓可明顯降低患者NT-proBNP、hs-CRP 水平。急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭后機(jī)體介導(dǎo)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，減少外周血流以維持心腦血液供應(yīng)，機(jī)體腎臟無(wú)氧代謝增多，患者多表現(xiàn)為少尿、無(wú)尿[16]。應(yīng)用rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓治療后，患者Cr 水平降低，可能是rhBNP 增加腎臟灌注，促進(jìn)排鈉利尿，改善腎功能情況[17]。

當(dāng)心肌梗死面積超過(guò)25%時(shí)可能發(fā)生心力衰竭，進(jìn)一步加重心肌缺血損傷，引起迷走神經(jīng)功能降低，而交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，心臟電生理紊亂極易導(dǎo)致心律失常甚至猝死[18]。HRV 是指逐次心跳周期的變化情況，可反映機(jī)體自主神經(jīng)功能狀態(tài)，預(yù)測(cè)患者M(jìn)ACE 的發(fā)生，其中SDNN、SDANN 是交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)總張力的評(píng)價(jià)指標(biāo)，RMSSD 與PNN50 是迷走神經(jīng)張力評(píng)價(jià)指標(biāo)[19]。急性心肌梗死患者HRV 表現(xiàn)為降低，隨后呈恢復(fù)狀態(tài)，但僅可恢復(fù)至正常的1/2 或2/3[20]。本研究結(jié)果表明，rhBNP聯(lián)合地爾硫卓可加速患者HRV 的恢復(fù)，并降低MACE 的發(fā)生率。本次研究中，地爾硫卓降低后負(fù)荷作用大于其負(fù)性肌力作用，適用于急性期謹(jǐn)慎用量以改善患者預(yù)后，但是否適用于合并嚴(yán)重心力衰竭患者還有待繼續(xù)研究。另外，本研究觀察樣本較少，屬于單中心研究，且未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，后期還需要努力完善。

綜上所述，rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓能有效改善急性心肌梗死合并心力衰竭患者心功能，提高HRV，降低MACE 發(fā)生率，安全性高。