王 謙,張冬青,張松蔚,詹淵博,穆 森

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)是一種常見的口腔黏膜慢性炎癥性疾病,也屬于一種癌前狀態(tài)。常見于中年女性,患病率0.5%～3.0%,僅次于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍。OLP的病因尚不明確,但目前比較認(rèn)可的假說是OLP的發(fā)病與精神因素、免疫因素、表觀遺傳、口腔微環(huán)境的改變、感染因素刺激等關(guān)系密切。有文獻(xiàn)表明,OLP患者往往存在明顯的抑郁、焦慮現(xiàn)象,或承受較大精神壓力。同時(shí)過度的精神壓力又可影響治療效果,使病損更加嚴(yán)重[1]。

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)作為一種單胺類物質(zhì),主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)、血液和腸壁中。一些文獻(xiàn)認(rèn)為,大腦5-HT活性受損是引起抑郁的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn),5-HT合成和釋放速度改變、重?cái)z取效率異常、代謝錯(cuò)亂以及突觸前后5-HT受體活性的改變,都可能是觸發(fā)抑郁的因素[2]。此外,研究表明5-HT也具有免疫調(diào)節(jié)作用。5-HT及其受體在銀屑病、濕疹等免疫性疾病中存在異常表達(dá)[3-4],同樣OLP作為受精神因素影響的免疫性疾病,5-HT及其受體可能也存在異常表達(dá)[5]。為探究OLP和精神抑郁之間可能存在的中間概念,本課題組通過運(yùn)用BITOLA系統(tǒng)搜索,然后使用基因表達(dá)數(shù)據(jù)和組織特異性基因數(shù)據(jù)以及手動(dòng)篩選,最終發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)1可能作為OLP與抑郁癥之間相互作用的候選分子[6]。我們猜測(cè)5-HT可能是在精神抑郁和局部NCAM改變中發(fā)揮橋梁作用的中間分子。

1 精神因素與OLP的關(guān)系

人們?cè)谌粘Ｉ钪械膲毫λ鶎?dǎo)致的抑郁、焦慮、悲傷、憤怒等不良情緒,可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)造成影響,從而導(dǎo)致多種疾病。長(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài),也是罹患OLP這類免疫炎癥疾病的重大風(fēng)險(xiǎn)之一。

雖然OLP的發(fā)病機(jī)制尚不明確,但是精神因素可能導(dǎo)致OLP的發(fā)病和加重已成為共識(shí)。在臨床工作中,我們遇到的許多OLP患者表現(xiàn)出了不同程度的抑郁、焦慮以及過大的壓力等不良精神因素。有人針對(duì)OLP患者進(jìn)行了不同的心理評(píng)估,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比OLP患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的抑郁、焦慮程度和更高的應(yīng)激水平[1, 7],而且隨著抑郁、焦慮程度的加重,患者往往表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀,如炎癥水平、疼痛程度、角化程度加重等[7]。臨床試驗(yàn)證明,針對(duì)OLP患者增加抗焦慮、抗抑郁藥物的療效要優(yōu)于對(duì)照組[8]。綜上,說明精神因素在OLP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。

2 5-HT的功能與作用

20世紀(jì)30年代,Vitorio Erspamer從胃黏膜分離出一種會(huì)導(dǎo)致血管收縮的物質(zhì),并把其命名為腸肽,后證明其為5-HT,與此同時(shí),Page和他的團(tuán)隊(duì)也在血液在中發(fā)現(xiàn)了5-HT[9]。5-HT的合成主要在大腦的中縫核和腸道的腸嗜鉻細(xì)胞以及其他的散在組織中,通過色氨酸羥化酶1(tryptophan hydroxylase1,TPH-1)的催化作用,將食物中的氨基酸——L-色氨酸合成5-HT。其中大腦是利用通過血腦屏障的色氨酸合成5-HT,外周血中的5-HT不會(huì)通過血腦屏障[10]。5-HT主要作為一種神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)節(jié)腸道的蠕動(dòng)和情緒。也有大量的文獻(xiàn)表明,5-HT與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展以及免疫細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)[7]。

5-HT的受體在人體中的分布十分廣泛,即使在沒有明顯的神經(jīng)元或5-HT的分泌來源的組織中也會(huì)有表達(dá)。所有的受體都存在于突觸后神經(jīng)元上,但5-HT1A和5-HT1B/D也可存在于5-HT突觸前神經(jīng)元上[11]。發(fā)送信息的突觸前神經(jīng)元通過突觸小泡釋放5-HT至突觸間隙并作用于突觸后神經(jīng)元細(xì)胞膜上的5-HT受體,突觸后神經(jīng)元繼而受到刺激,將該信息傳遞下去。完成信息傳遞后,約10%的5-HT會(huì)在次過程中喪失,其余90%則會(huì)被5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonintransporter,SERT)重新轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前神經(jīng)元中,最終被單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)代謝失活。

2.1 5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

5-HT是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì),同樣也可以作為一種血液因子和神經(jīng)激素作用于外周多個(gè)器官。除了有調(diào)節(jié)情緒和腸道蠕動(dòng)等生理作用外,還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病等發(fā)揮作用[12]。

盡管在整個(gè)動(dòng)物界,5-HT系統(tǒng)的組成不盡相同,但是在動(dòng)物的情緒、運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食、晝夜節(jié)律以及學(xué)習(xí)和記憶等生命活動(dòng)中,5-HT都發(fā)揮了重要的作用[13]。

5-HT系統(tǒng)可能通過在海馬體和前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)來影響認(rèn)知。海馬體中的5-HT參與空間導(dǎo)航、決策和社會(huì)關(guān)系;而在前額葉皮質(zhì)中,5-HT主要在人類和動(dòng)物的記憶、注意力、決策和反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)中發(fā)揮主要作用[14]。5-HT系統(tǒng)功能障礙是情感障礙的重要因素,從而導(dǎo)致焦慮、抑郁的情緒[15]。

2.2 5-HT在免疫系統(tǒng)中的作用

5-HT作為一種免疫調(diào)節(jié)因子,對(duì)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)具有重要的作用。在免疫系統(tǒng)中,T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均可表達(dá)TPH-1[16-17],TPH-1為將色氨酸合成5-HT的關(guān)鍵酶,說明這些免疫細(xì)胞可能具有分泌5-HT的功能。而樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞則主要發(fā)揮攝取和儲(chǔ)存的作用,它們均表達(dá)SERT,與神經(jīng)元上的SERT類似,可攝取細(xì)胞間的5-HT并儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)[18]。在眾多免疫細(xì)胞上均有5-HT受體的表達(dá),5-HT通過多種受體亞型發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能(表1),其中5-HT1A和5-HT2A的特異性最好[19]。而5-HT反應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間則是由5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——SERT決定。

表1 5-HT受體在免疫細(xì)胞中的表達(dá)及功能Tab.1 Expression and function of 5-HT receptors in immune cells

3 5-HT在自身免疫性疾病中的異常表達(dá)

自身免疫性疾病指自身免疫失調(diào)引起的炎癥性疾病,大多與精神因素相關(guān),過大的壓力和抑郁可能會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生和惡化。5-HT是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間雙邊接觸的關(guān)鍵介質(zhì),是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),在炎癥部位其濃度明顯升高,并參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。通過查閱大量文獻(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)5-HT在諸多自身免疫性疾病中有異常表達(dá)。

銀屑病作為一種非傳染性慢性免疫炎性皮膚病,以角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖為特征性臨床表現(xiàn),伴有紅斑、鱗屑及皮膚瘙癢。具體病因尚不明確,但目前公認(rèn)的易感因素包括心理壓力、遺傳、創(chuàng)傷等。通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn),在銀屑病的皮膚組織中可見到5-HT的陽性表達(dá),而正常皮膚不表達(dá)5-HT[3]。另有研究者針對(duì)5-HT受體進(jìn)行了免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者皮損中5-HT1A主要表達(dá)在角質(zhì)形成細(xì)胞和黑色素細(xì)胞上。而在真皮層中,可見到5-HT1A+肥大細(xì)胞和5-HT2A+T淋巴細(xì)胞的增多[20]。5-HT可能通過5-HT1A促進(jìn)炎癥,而5-HT2A可能導(dǎo)致T細(xì)胞在病損部位聚集。除此之外,在銀屑病皮損皮膚中的SERT表達(dá)也高于非銀屑病皮膚和正常皮膚[21-22]。雙重免疫染色顯示, SERT陽性的皮膚細(xì)胞也表達(dá)CD1a、CD3或類胰蛋白酶,說明樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞均參與5-HT的重?cái)z取過程。另外,SERT陽性的樹突狀細(xì)胞數(shù)量與銀屑病皮膚病損的面積及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]。

同樣作為自身免疫性疾病的濕疹、特異性皮炎以及潰瘍性結(jié)腸炎中,也存在5-HT的異常表達(dá)。5-HT在濕疹和特異性皮炎的皮損組織中的表達(dá)與銀屑病一致,表達(dá)高于正常皮膚組織[4],5-HT1A、5-HT2A和SERT免疫反應(yīng)也表現(xiàn)為增強(qiáng)[23-24]。不同的是在潰瘍性結(jié)腸炎的病損組織中,雖然5-HT的表達(dá)增多,但是SERT的表達(dá)降低了[25]。

4 5-HT在OLP的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮的作用

目前比較認(rèn)可的OLP病因?qū)W假說是,口腔上皮角質(zhì)形成細(xì)胞可能受到了某些因素的刺激,從而異常表達(dá)了某些抗原,樹突狀細(xì)胞通過Toll樣受體識(shí)別、加工抗原并傳遞給下游的T細(xì)胞[26],導(dǎo)致上皮固有層出現(xiàn)了T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),在與肥大細(xì)胞脫顆粒及分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的共同作用下,最終造成基底層附近的角質(zhì)形成細(xì)胞過度凋亡[27],病理特征為基底層液化變性及固有層淋巴浸潤(rùn)帶。OLP的發(fā)生與發(fā)展和免疫功能紊亂有關(guān),而且大量臨床病例表明精神因素也會(huì)導(dǎo)致OLP的發(fā)生。5-HT作為在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都發(fā)揮重要作用的雙邊介質(zhì),在OLP中可能也發(fā)揮著重要作用。

4.1 5-HT在OLP中的表達(dá)

通過免疫組化發(fā)現(xiàn),皮膚的扁平苔蘚(lichen planus,LP)患者中的5-HT的表達(dá)強(qiáng)于對(duì)照組,主要表達(dá)在炎癥細(xì)胞、小汗腺和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上,但是在上皮結(jié)構(gòu)中不表達(dá),其中對(duì)照組小汗腺也表達(dá)為陽性。5-HT可能通過小汗腺和炎癥細(xì)胞在LP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。此外,在LP患者的皮膚組織中5-HT的表達(dá)強(qiáng)度與抑郁/焦慮程度還存在顯著相關(guān)性[28]。除了在皮膚組織內(nèi)存在高表達(dá),LP患者組血清5-HT和去甲腎上腺素的含量也高于對(duì)照組[5]。然而目前還未見OLP黏膜組織中5-HT表達(dá)的相關(guān)研究,但可推測(cè)在OLP中5-HT的異常表達(dá)與皮膚LP中的表達(dá)可能一致。

4.2 心理應(yīng)激導(dǎo)致5-HT的變化

在正常情況下,壓力對(duì)于正常的生理及心理功能是不可或缺的,然而如果反復(fù)受到壓力,自己卻不能消化壓力源時(shí),由壓力產(chǎn)生的心理應(yīng)激則可能對(duì)中樞系統(tǒng)產(chǎn)生危害。這些不良的影響會(huì)增加罹患抑郁癥或者其他精神疾病的可能性。精神因素也是OLP的重要致病因素之一。通過神經(jīng)化學(xué)和電生理學(xué)的研究,有研究者發(fā)現(xiàn)5-HT的功能同樣也受到這種心理應(yīng)激的影響。壓力會(huì)影響5-HT神經(jīng)元放電活動(dòng)以及突觸前后受體功能,從而影響5-HT的活性[29]。

當(dāng)機(jī)體暴露在短暫而迅速的急性應(yīng)激下時(shí),5-HT的神經(jīng)元激活會(huì)被增強(qiáng)[30]。特別表現(xiàn)在中縫背核(dosal raphe,DR)內(nèi)側(cè)和外側(cè)翼的5-HT神經(jīng)元。研究表明機(jī)體受到長(zhǎng)期的慢性應(yīng)激時(shí),會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)體重明顯減輕、食物攝入量減少、快感喪失以及自發(fā)性運(yùn)動(dòng)減少等一系列抑郁樣行為,甚至還可導(dǎo)致海馬體糖皮質(zhì)激素受體水平降低,少突膠質(zhì)細(xì)胞(NG2和Olig2細(xì)胞)的丟失,抑制海馬體CA1、CA3和DG區(qū)神經(jīng)元的增殖[31]。此外,通過神經(jīng)化學(xué)的分析,在DR以及其他關(guān)鍵的皮質(zhì)邊緣結(jié)構(gòu)中,如海馬體和前額葉皮質(zhì),均發(fā)現(xiàn)5-HT釋放減少、組織濃度降低,并且5-HT神經(jīng)元的突觸活動(dòng)減弱[31-33]。由于大腦皮層單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT和去甲腎上腺素)的減少,使下丘腦-垂體-腎上腺 (the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA or HTPA axis)過度活躍,從而導(dǎo)致免疫功能障礙,加重氧化應(yīng)激,并削弱抗氧化能力[31]。在眾多的5-羥色胺受體亞型中,5-HT1A是一種Gi/Go蛋白偶聯(lián)受體,與情緒障礙和抗抑郁反應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)性最為密切。當(dāng)長(zhǎng)期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)下時(shí),海馬體和前額葉皮質(zhì)5-HT1A的表達(dá)以及敏感度均明顯降低[30]。

結(jié)腸黏膜組織是外周組織5-HT的重要合成部位,當(dāng)慢性應(yīng)激作用于機(jī)體時(shí),除了中樞系統(tǒng)的5-HT系統(tǒng)受到影響以外,結(jié)腸組織中的5-HT濃度也會(huì)發(fā)生變化。有研究表明,與對(duì)照組相比受到慢性應(yīng)激的小鼠腸黏膜組織表現(xiàn)出了更高的5-HT水平[34-35]。說明心理應(yīng)激會(huì)對(duì)外周組織中的5-HT濃度產(chǎn)生影響,我們分析,精神因素也可能是通過影響口腔黏膜組織中的5-HT濃度參與到OLP的發(fā)生、發(fā)展中。然而值得注意的是,在外周血中的5-HT濃度變化并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。

4.3 5-HT參與免疫調(diào)節(jié)

5-HT參與多種自身免疫性疾病,并起到免疫調(diào)節(jié)的作用,如銀屑病、濕疹、LP等[3-4, 28]。雖然沒有文獻(xiàn)直接表明,但是OLP作為一種自身免疫性疾病,5-HT在其發(fā)病過程中可能也發(fā)揮著重要的作用。

T細(xì)胞作為OLP中主要浸潤(rùn)在炎癥組織內(nèi)的細(xì)胞,其表面具有多種5-HT受體,如5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT3以及5-HT7[16]。5-HT可以通過作用于這些受體調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖和活化過程,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。有研究者發(fā)現(xiàn),5-HT和5-HT1A受體激動(dòng)劑R-DPAT可提升T細(xì)胞的存活率和處于S期的細(xì)胞比例,從而誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖,在進(jìn)一步的研究中,證明了這種作用是通過5-HT1A激活細(xì)胞內(nèi)有絲分裂原和增加核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)轉(zhuǎn)位實(shí)現(xiàn)的[36]。NF-κB在OLP中也存在強(qiáng)表達(dá),并通過NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的分泌,促進(jìn)或誘導(dǎo)OLP的發(fā)生發(fā)展[37]。這一通路可被5-HT1A和5-HT7激活[36]。5-HT1B在T細(xì)胞增殖中同樣發(fā)揮著重要作用,當(dāng)5-HT1B受體被拮抗時(shí),T細(xì)胞的增殖也會(huì)受到抑制[38]。5-HT2A、5-HT7主要參與T細(xì)胞的活化過程,使T細(xì)胞激活并分泌白介素2(interleukin-2,IL-2)和干擾素γ(Interferon-γ,IFN-γ)[39]。CD4+/CD8+T細(xì)胞的比值常被用來衡量疾病的免疫狀態(tài),正常成年人的CD4+/CD8+T細(xì)胞的比值約為2∶1,而當(dāng)發(fā)生OLP 時(shí)可能存在CD4+/CD8+T細(xì)胞的比例倒置。有人推測(cè),5-HT可以通過調(diào)節(jié)糖酵解過程以及氧化代謝之間平衡,影響CD4+T細(xì)胞的功能,從而導(dǎo)致CD4+/CD8+T細(xì)胞的比例降低[40]。

樹突狀細(xì)胞在OLP的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著提呈抗原給T細(xì)胞的作用,同時(shí)也表達(dá)多種5-HT受體。其中未成熟的樹突狀細(xì)胞主要表達(dá)5-HT1B、5-HT1E、5-HT2B,主要作用是通過激活磷脂酶C,誘導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員,形成5-HT釋放的正反饋機(jī)制[41]。同時(shí)5-HT1和-5HT2還可以誘導(dǎo)未成熟的樹突狀細(xì)胞向次級(jí)淋巴結(jié)遷移[42]。而在成熟的樹突狀細(xì)胞上主要表達(dá)5-HT4和5-HT7,可上調(diào)環(huán)磷酸腺苷激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并增強(qiáng)Th2趨化因子 CCL22表達(dá)[41]。

肥大細(xì)胞在炎癥部位脫顆粒以及釋放炎性介質(zhì)會(huì)進(jìn)一步加重OLP中角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。5-HT1A是肥大細(xì)胞主要表達(dá)的受體,有實(shí)驗(yàn)表明,5-HT可通過作用于5-HT1A受體介導(dǎo)肥大細(xì)胞的趨化、黏附作用[43]。5-HT還參與了肥大細(xì)胞的脫顆粒過程,當(dāng)肥大細(xì)胞被刺激脫顆粒后,5-HT的濃度也會(huì)有所升高,而5-HT也可以通過作用于5-HT1A受體介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和組胺的釋放[44]。

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)功能紊亂也是OLP作為自身免疫性疾病的特征之一,NCAM作為NK的表面標(biāo)志物,同樣也受到5-HT的調(diào)節(jié)。有研究表明5-HT可通過與NK表面的5-HT2受體結(jié)合,抑制NK的毒性,從而降低其表面NCAM的表達(dá)[45]。5-HT還可以通過中和活性氧,抑制單核細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)NK的細(xì)胞毒性作用。與5-HT2介導(dǎo)的去極化相反,5-HT1A可以介導(dǎo)NK超極化,從而使NK的數(shù)量增加、功能激活以及分泌IL-2[46]。5-HT可以通過與NK表面不同的受體結(jié)合,影響NK的活性以及局部NCAM的表達(dá)。

綜上所述, 5-HT可能參與OLP免疫網(wǎng)絡(luò)的多個(gè)過程,包括樹突狀細(xì)胞的遷移、T細(xì)胞的增殖與激活、肥大細(xì)胞的遷移和脫顆粒以及對(duì)NK的保護(hù)和激活。這些免疫調(diào)節(jié)作用可能是通過5-HT與不同免疫細(xì)胞上表達(dá)的不同受體結(jié)合介導(dǎo)的。此外5-HT還可通過與相應(yīng)受體結(jié)合激活NF-κB通路,此通路的激活對(duì)于OLP的發(fā)生發(fā)展也有作用。

4.4 5-HT參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度

目前臨床工作中,鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制劑對(duì)OLP的療效得到了廣泛認(rèn)可[47]。臨床上以0.03%他克莫司軟膏比較常用,作為一種CaN抑制劑,其主要作用是抑制CaN的活性從而影響T細(xì)胞的活化,抑制白介素和炎癥因子的促炎作用而達(dá)到抗炎效果。而CaN活化T細(xì)胞是通過與活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFATc)結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。CaN作為唯一能催化NFATc的因子,當(dāng)T細(xì)胞受到刺激,Ca2+內(nèi)流,從而激活CaN對(duì)NFATc的催化,導(dǎo)致產(chǎn)生IL-2、白細(xì)胞介素4(interleukin-4,IL-4)以及IFN-γ等炎性因子,并引起炎癥[48]。

5-HT3是5-HT諸多受體亞型中唯一的離子通道受體,有研究表明5-HT可以通過5-HT3激活電壓門控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels, VGCC),誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流[49]。而CaN對(duì)T細(xì)胞的活化依賴于細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度和調(diào)鈣素(calmodulin,CaM)的作用[48]。此外,5-HT3還可以直接影響CaN的活性,有研究表明5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊可抑制NF-κβ信號(hào)通路和CaN的活性[50]。因此我們猜測(cè),5-HT可能通過5-HT3受體影響CaN的活性和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的方式參與到T細(xì)胞的活化中。

4.5 5-HT參與基底層液化

基膜液化變性是OLP的病理學(xué)特征之一,是由于基底層和接近基底層的棘層細(xì)胞出現(xiàn)過度凋亡所致。而在其他自身免疫性疾病皮膚病的病損組織中,基底層細(xì)胞上5-HT1A受體的表達(dá)明顯高于對(duì)照組[20]。有研究表明,5-HT1A受體不僅可以通過細(xì)胞外信號(hào)蛋白激酶(extracellular signal regulated protein kinase,ERK)刺激細(xì)胞的增殖分化[36],還可以作用于c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[51]。JNK被激活后會(huì)磷酸化c-Jun和ATF2等轉(zhuǎn)錄因子,從而導(dǎo)致基因表達(dá)變化并影響細(xì)胞周期、DNA修復(fù),抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[52]。

綜上所述,5-HT在中樞系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均發(fā)揮著重要的作用。而精神因素可能通過影響5-HT的濃度,參與調(diào)節(jié)局部免疫細(xì)胞功能、細(xì)胞鈣離子流動(dòng)、基底細(xì)胞凋亡等,進(jìn)而影響OLP發(fā)生、發(fā)展的過程。但是目前對(duì)5-HT在OLP中的研究尚不深入,本文揭示了5-HT可以作為研究OLP發(fā)病機(jī)制的新的角度,也可能為OLP的治療提供新的方案。