夏 凡，湯楚明，趙建軍，許 剛

（中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所，云南 昆明 650201）

鼠尾草屬名“Salvia”源于拉丁語(yǔ)“salvare”，寓意治愈、安全[1]。鼠尾草屬隸屬于唇形科（Lamiaceae），全世界約1 000 種，遍布全球，有中南美洲、中亞—地中海和東亞3 個(gè)主要的多樣性分布中心[2]。鼠尾草屬植物具有廣泛的生物活性，如抗菌、解痙、止血等，在世界各地的民間醫(yī)學(xué)中普遍使用[1]。我國(guó)有82 種鼠尾草，是東亞的多樣性分布中心，分布于全國(guó)各地，尤以西南地區(qū)最多[2]。該屬植物是我國(guó)治療心腦血管疾病最著名的藥用植物類群之一，其中丹參（S. miltiorrhiza）是應(yīng)用最早、最廣的一種，記載于我國(guó)第一本中藥書籍《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有清肝熱、活血祛瘀、安神寧心和排膿止痛等功效[3]。甘西鼠尾草（S. przewalskii）、毛地黃鼠尾草（S. digitaloides）、云南鼠尾草（S. yunnanensis）、南丹參（S. bowleyana）作為丹參的替代品被廣泛應(yīng)用[4]。丹參、復(fù)方丹參片及復(fù)方丹參滴丸自2000 年起均被《中國(guó)藥典》收錄，用于活血祛瘀、通經(jīng)止痛[5]。

鑒于鼠尾草屬植物的藥用背景，該屬植物的化學(xué)成分研究一直是國(guó)際研究的熱點(diǎn)之一，其化學(xué)成分主要是二萜類和多酚類化合物。鼠尾草屬植物中二萜的結(jié)構(gòu)類型主要包括松香烷型（abietane）、克羅登烷型（clerodane）、半日花烷型（labdane）、海松烷型（pimarane）和意烯萜烷型（icetexane）。多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)，賦予這些二萜類天然產(chǎn)物廣泛而顯著的生物活性。例如：丹參的活血化瘀活性成分丹參酮ⅡA（tanshinoneⅡA），其磺酸鈉鹽在臨床上用于治療冠心病、心絞痛及心肌梗死[6]；從丹參中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性成分neotanshinlactone 對(duì)乳腺癌表現(xiàn)出選擇性抑制作用[7]；從紅根草（S. prionitis）中分離得到的saprothoquinone[8]經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到了抗腫瘤活性顯著的salvicine[9]，其對(duì)多種實(shí)體瘤均表現(xiàn)出顯著的抑制活性，為新的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑；從產(chǎn)自墨西哥的S. divinorum 中分離得到的化合物salvinorin A 為嗎啡受體κ 亞型的選擇性激動(dòng)劑，是罕見的非含氮型阿片受體激動(dòng)劑[10]（圖1）。

圖1 從鼠尾草屬植物中分離得到的代表性活性二萜類成分

松香烷二萜類化合物的研究最早追溯到公元19 世紀(jì)，人們從松香中得到了一種酸性化合物abietic acid（松香酸）[11]。日本化學(xué)家Fujita 于1968 年首次化學(xué)全合成了該類化合物，并第一次以abietane 命名其中的一個(gè)產(chǎn)物[12]。松香烷型二萜為具有6/6/6 環(huán)系的三環(huán)二萜，其基本骨架為氫化菲，C-4位存在1 組偕二甲基，C-10 位連接1 個(gè)角甲基，C-13 位連接1 個(gè)異丙基（圖2）。1968-2011 年間從鼠尾草屬植物中分離鑒定了545 個(gè)二萜，包含了365個(gè)松香烷二萜[1]。松香烷二萜結(jié)構(gòu)多變，包括在基本骨架上形成內(nèi)酯環(huán)、醚環(huán)、呋喃環(huán)，或衍生出裂環(huán)、重排、降碳、增碳及二聚等[11]。

圖2 松香烷和意烯萜烷型二萜的基本骨架和生源關(guān)系

意烯萜烷型二萜具有6/7/6 環(huán)系，生源上認(rèn)為意烯萜烷源于松香烷，由松香烷的C-9 遷移至C-20 位形成了七元的B 環(huán)[13（]圖2）。上述生源途徑得到了化學(xué)合成的佐證，如，鼠尾草酸衍生物通過(guò)PPh3/DIAD（diisopropyl azodicarboxylate）介導(dǎo)的Mitsunobu 重排反應(yīng)可以順利擴(kuò)環(huán)得到意烯萜烷型二萜[14-15]。本文對(duì)2012-2022 年間從鼠尾草屬植物中發(fā)現(xiàn)的139 個(gè)新松香烷型和意烯萜烷型二萜（表1-6）及其生物活性（表7 和表8）進(jìn)行歸納，以期為該屬植物的深入研究和利用提供參考。

1 松香烷型二萜（abietane）及其生物活性

1.1 常規(guī)松香烷二萜及其生物活性 常規(guī)骨架的松香烷二萜在鼠尾草屬植物中最為常見。2012-2022 年從中發(fā)現(xiàn)了38 個(gè)新常規(guī)松香烷二萜，其呈現(xiàn)出高氧化度的特點(diǎn)，氧化位點(diǎn)多位于C-7/C-17/C-19/C-20（表1，圖3）。其中，化合物5、7、16、19、25、33 和36 對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出較顯著的細(xì)胞毒活性，IC50多小于10 μM（表7）。此外，化合物28 和29 具有顯著的抗氧化活性，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的抑制作用優(yōu)于α-生育酚，IC50分別為5.9 和2.7 μM（表8）。

表1 鼠尾草屬植物中常規(guī)松香烷二萜類成分

圖3 鼠尾草屬植物中常規(guī)松香烷二萜類成分

1.2 A 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜及其生物活性 A 環(huán)裂環(huán)型松香烷是松香烷二萜家族中的小眾成員，類型包括C-2/C-3、C-3/C-4、C-4/C-5 和C-1/C-10裂環(huán)型松香烷。其中，C-4/C-5 裂環(huán)型松香烷二萜占多數(shù)：（1）在生源途徑上，其由常規(guī)松香烷衍生而來(lái)。常規(guī)松香烷二萜在C-5 位形成碳正離子，驅(qū)動(dòng)Me-20 從C-10 遷移到C-5。隨后C-4/C-5 鍵斷裂，并經(jīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化得到C-4/C-5 裂環(huán)型松香烷二萜，化學(xué)合成也佐證了這一生源途徑[40-41]。（2）A 環(huán)裂環(huán)后容易形成新的環(huán)系，如五元、六元、七元、八元氧環(huán)或碳環(huán)等。見圖4。

圖4 A 環(huán)C-4/5 位裂環(huán)型松香烷二萜可能的生源途徑

從鼠尾草屬植物中分離鑒定了9 個(gè)C-4/C-5（39-46）、2 個(gè)C-1/C-10（47-48）以及1 個(gè)C-2/C-3（49）裂環(huán)型松香烷二萜（表2，圖5）。其中，化合物47 和48 可能的生源途徑是松香烷前體的C-5 位形成碳正離子，驅(qū)動(dòng)C-1/C-10 位裂環(huán)重排，經(jīng)過(guò)電子的轉(zhuǎn)移，C-4 進(jìn)一步與C-6 環(huán)合形成新的6/6/6 環(huán)系[42]?；衔?4a 和44b 是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，通過(guò)手性拆分，進(jìn)一步ECD 計(jì)算確定其絕對(duì)構(gòu)型[46]。生物活性方面，化合物48 對(duì)MCF-7（人乳腺癌細(xì)胞）、B16F10（小鼠皮膚黑色素瘤細(xì)胞）、PC-3（人前列腺癌細(xì)胞）和C26（小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞）具 有 潛 在 的 細(xì) 胞 毒 活 性，IC50在5.4 ～10.3 μM 之間[48]（表7）。

圖5 鼠尾草屬植物中A 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜類成分

1.3 B 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜及其生物活性 目前，關(guān)于B 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜的報(bào)道較少，結(jié)構(gòu)涉及C-6/C-7、C-7/C-8 和C-9/C-10 裂環(huán)型。化合物50-53 和55-57 屬于C-6/C-7 裂環(huán)型松香烷二萜；58 屬于C-9/C-10 裂環(huán)型松香烷二萜，均是從S.deserta 中分離得到的?；衔?4 為C-7/C-8 裂環(huán)型松香烷二萜。見表2 和圖6。

圖6 鼠尾草屬植物中B 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜類成分

表2 鼠尾草屬植物中裂環(huán)型松香烷二萜類成分

1.4 C 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜及其生物活性 C 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜分為C-9/C-11、C-11/C-12、C-12/C-13 以及C-8/C-14 裂環(huán)型。其中，C-11/C-12裂環(huán)型松香烷占多數(shù)，生源上可能由松香烷二萜的C-11/C-12 位雙鍵氧化斷裂形成羧基轉(zhuǎn)化而來(lái)。若發(fā)生脫羧，則進(jìn)一步形成C-11 或C-12 降碳型內(nèi)酯；若羧基與其它位置的羥基或羰基縮合，則形成多種不同的環(huán)系（圖7）。

圖7 C 環(huán)C-11/12 位裂環(huán)型松香烷二萜可能的生源途徑

從鼠尾草屬植物中分離鑒定了23 個(gè)新C 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜（表2，圖8）?；衔?4-77 屬于C-11/C-12 裂環(huán)型，其中70 是C-11/C-12 裂環(huán)后C-12 與C-7 進(jìn)一步環(huán)合產(chǎn)物。78-81 為C-12/C-13裂環(huán)型，裂環(huán)后進(jìn)一步形成了新的環(huán)系?；衔?9對(duì)HeLa（人宮頸癌細(xì)胞）表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒活性，IC50為0.8 μM[36]?？咕钚苑矫妫?6 對(duì)菌株Aerobacter aerogenes 具有微弱的抑制活性[50]。

圖8 鼠尾草屬植物中C 環(huán)裂環(huán)型松香烷二萜類成分

1.5 雙裂環(huán)型松香烷二萜及其生物活性 從鼠尾草屬植物中報(bào)道了5 個(gè)雙裂環(huán)型松香烷二萜（表2，圖9）。82 和83 為雙鍵順反互變異構(gòu)體，它們?cè)谫|(zhì)子溶劑（如甲醇）中會(huì)相互轉(zhuǎn)化。82 和83 及其混合物能同等程度增強(qiáng)Cav3.1 T-型鈣通道（TTCC）峰值電流，是首次發(fā)現(xiàn)的Cav3.1 TTCC 天然激活劑。其中，82 對(duì)Cav3.1 TTCC 電流的增強(qiáng)作用在1 μM 至100 μM 濃度范圍內(nèi)成劑量效應(yīng)關(guān)系，EC50為12.48 μM[55]（表8）?；衔?4 具有罕見的7/5/6 環(huán)系，生源上可能源于常規(guī)松香烷二萜的C-5 和C-6 雙羥化，再經(jīng)頻哪醇重排而來(lái)。另外，84 具有較顯著的腫瘤細(xì)胞毒活性，對(duì)MCF-7、SMMC-7721（人肝癌細(xì)胞）、HL-60（人急性早幼粒白血病細(xì)胞）、SW-480（人結(jié)腸腺癌細(xì)胞）和A-549（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）的IC50在1.1～4.8 μM 之間[59]。

圖9 鼠尾草屬植物中雙裂環(huán)型松香烷二萜類成分

1.6 C23型松香烷二萜及其生物活性 C23萜類化合物是一類由二萜與其它小分子加合而得到的具有23 個(gè)骨架碳原子的化合物，在天然產(chǎn)物中較少見。2012-2022 年間，從鼠尾草屬植物中分離鑒定了9 個(gè)C23型萜類分子（表3，圖10）。該類分子形成過(guò)程中常伴隨著縮合、氧化、重排等反應(yīng)，傾向于形成新的骨架[60-61]，如92-95 形成了新的七元C 環(huán)?；衔?5 對(duì)菌株Bacillus subtilis 具有一定的抑制作用[50]。

表3 鼠尾草屬植物中C23 型松香烷二萜類成分

圖10 鼠尾草屬植物中C23 型松香烷二萜類成分

1.7 含氮型松香烷二萜及其生物活性 從鼠尾草屬植物中分離鑒定了7 個(gè)松香烷型二萜生物堿（表4，圖11），其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為C-11 和C-12 參與形成噁唑環(huán)?；衔?7 對(duì)Wild-Type HIV-1（wild-type human immunodeficiency virus-1）、VSVG/HIV-1（vesicular stomatitis virus glycoprotein/human immunodeficiency virus-1）、HIV-1（NL4-3 strain）和VSVG/MLV（vesicular stomatitis virus glycoprotein/murine leukemia virus） 具有顯著的抑制活性，IC50分別為0.03、0.03、5.4 和0.15 μM[63]。98 對(duì)Wild-Type HIV-1 病毒的IC50為1.2 μM[63]；102 對(duì)HSV-1（herpes simplex virus 1）和influenza virus A/Hanfang/359/95（H3N2） 病毒表現(xiàn)出潛在的抑制作用，IC50分別為11.1 和8.6 μM[52]。

圖11 鼠尾草屬植物中含氮型松香烷二萜類成分

表4 鼠尾草屬植物中含氮型松香烷二萜類成分

1.8 松香烷型二萜二聚體及其生物活性 2012-2022 年間報(bào)道了6 個(gè)松香烷型二萜二聚體，其聚合方式包括松香烷單體間聚合、松香烷與意烯萜單體聚合（表5，圖12）。生源上推測(cè)二聚體可能由分子間的Diels-Alder 加成反應(yīng)構(gòu)建，形成新的碳碳鍵或碳 氧 鍵?；?合 物105 對(duì)HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7 和SW-480 表現(xiàn)出顯著的增殖抑制活性，IC50分別為0.6、2.3、1.8、0.9 和0.7 μM[23]（表7）。

表5 鼠尾草屬植物中松香烷型二萜二聚體

圖12 鼠尾草屬植物中松香烷型二萜二聚體

2 意烯萜烷型二萜（icetexane）及其生物活性

從鼠尾草屬植物中發(fā)現(xiàn)了29 個(gè)新意烯萜烷型二萜（表6，圖13），包括首次發(fā)現(xiàn)的C-6/C-7 裂環(huán)意烯萜烷型二萜（131-133）以及C23增碳型意烯萜烷型二萜（137 和138）?；衔?18、127、131、132和135 具有潛在的抗腫瘤活性（表7）。其中，127 活性最顯著，對(duì)U251（人膠質(zhì)瘤細(xì)胞）、SKLU-1（人低分化肺腺癌細(xì)胞）和COS-7（非洲綠猴SV40 轉(zhuǎn)化的腎細(xì)胞）的IC50分別為1.4、0.8 和1.6 μM[26]。109 和110 表現(xiàn)出一定的抗血管新生活性，IC50分別為13.4 和39.3 μM[67]。137 和138 可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的一氧化氮釋放，IC50分別為2.0 和6.3 μM[71]。此外，意烯萜烷型二萜對(duì)離子通道具有調(diào)節(jié)活性。126、134 和136 對(duì)Cav3.1 型離子通道具有顯著的抑制作用，IC50在7.0～11.7 μM 之間[70]（表8）；115 和121 對(duì)Cav3.2 具有顯著的抑制作用，IC50分別為2.9和5.1 μM[68]。并且，115 和121 的合成衍生物在小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出呈劑量依賴性的止痛效果，與藥物臨床試驗(yàn)中的T 型鈣離子通道抑制劑Z944 活性相當(dāng)[68]。

表6 鼠尾草屬植物中意烯萜烷型二萜類成分

表7 二萜類成分的腫瘤細(xì)胞毒活性

表8 二萜類成分的其它生物活性

續(xù)表8

圖13 鼠尾草屬植物中意烯萜烷型二萜類成分

3 總結(jié)與展望

本文對(duì)2012-2022 年間從鼠尾草屬植物中分離鑒定的139 個(gè)新松香烷型和意烯萜烷型二萜及其生物活性進(jìn)行了歸納總結(jié)。結(jié)合松香烷和意烯萜烷型二萜可能的生源途徑，分類闡述了其結(jié)構(gòu)類型，包括常規(guī)松香烷、開環(huán)型松香烷、增碳型松香烷、松香烷型含氮生物堿、松香烷型二聚體和意烯萜烷型二萜。松香烷和意烯萜烷型二萜的生物活性研究相對(duì)不足，主要集中于腫瘤細(xì)胞毒活性研究，在抗炎、抗氧化、抗HIV 和離子通道調(diào)節(jié)活性方面也有所涉及。雖然發(fā)現(xiàn)了少數(shù)分子具有顯著的抗腫瘤和抗HIV 活性，但都缺乏深入的機(jī)制研究及藥效學(xué)驗(yàn)證，具有成藥前景的二萜鮮有發(fā)現(xiàn)，制約著鼠尾草屬植物及二萜類成分的開發(fā)和應(yīng)用。鼠尾草屬植物是經(jīng)典的活血化瘀類傳統(tǒng)中藥，其化學(xué)成分應(yīng)該多圍繞心腦血管藥物靶點(diǎn)進(jìn)行活性探索，如：PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）[72]、Factor Xa（blood coagulation factor Xa）[73]、P2Y12（Purinergic P2Y 12 receptor）[74]、ACLY（ATP citrate lyase）[75]、GDF-15 （growth differentiation factor-15）[76]、NPC1L1 （Niemann-Pick C1-Like 1）[77]、GLP-1（glucagon-like peptide-1）[78]等，以期發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)分子。