徐韻涵 安琳 朱思雨 葉欣欣 奕倩 馮燕 周一敏 張丹 宋培歌

健康和疾病的發(fā)育起源(Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD)理論是指除成人期的生活方式和基因遺傳外,如果生命早期經(jīng)歷了不良的環(huán)境因素(包括營(yíng)養(yǎng)),將會(huì)影響某些成人期非傳染性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。該理論最早可追溯至1995年的“胎兒起源假說(shuō)”,Baker在BMJ上發(fā)表文章指出,胎兒在孕中期到孕晚期出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良,會(huì)永久性地改變機(jī)體的結(jié)構(gòu)、功能與代謝,增加冠心病的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)[2]?；诖?相關(guān)研究層出不窮,由于出生后發(fā)育可塑期的嬰兒生長(zhǎng)情況也對(duì)成人期疾病的發(fā)生發(fā)展存在一定的影響,2004年國(guó)際上才正式提出DOHaD理論[3-4]。既往相關(guān)研究表明,生命早期營(yíng)養(yǎng)不良帶來(lái)的長(zhǎng)期效應(yīng)可能會(huì)增加成年期甚至老年期罹患糖尿病等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此,關(guān)注生命早期營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育狀況對(duì)于人類全生命周期健康具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。全球?qū)W者基于DOHaD理論開展了大量研究,相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究數(shù)量呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì),但該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿趨勢(shì)仍不明確[6]。

Citespace是陳超美教授團(tuán)隊(duì)基于Java語(yǔ)言開發(fā)的一款用于數(shù)據(jù)分析和信息可視化的軟件,通過繪制知識(shí)圖譜可視化當(dāng)前學(xué)科的知識(shí)架構(gòu)、演變路徑等,識(shí)別熱點(diǎn)主題,探索某一科學(xué)領(lǐng)域潛在的發(fā)展趨勢(shì)[7]。至今,涉及整個(gè)DOHaD領(lǐng)域的權(quán)威性的綜述的數(shù)量較少,借助計(jì)算機(jī)輔助工具對(duì)DOHaD理論相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量和主題演變趨勢(shì)類的研究更是空白?；诖?本研究通過Web of Science收集發(fā)表于2005—2020年間的DOHaD理論研究相關(guān)文獻(xiàn),通過Citespace軟件對(duì)其進(jìn)行可視化分析,探索DOHaD理論的科研合作網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)和前沿,為推動(dòng)全球DOHaD理論的進(jìn)一步發(fā)展提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、資料來(lái)源及文獻(xiàn)檢索策略

檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)核心數(shù)據(jù)合集,檢索式為TS=“DOHaD” OR TS= “Developmental Origins of Health and Disease”,文獻(xiàn)類型設(shè)定為“article or review”,檢索時(shí)間跨度設(shè)置為2005年1月1日—2020年12月31日,共得到1 019篇文獻(xiàn)。經(jīng)人工篩選排除不符合研究主題的,作者為本刊編輯部或文獻(xiàn)快報(bào)及其他非學(xué)術(shù)類文獻(xiàn),最終獲得有效文獻(xiàn)1 008篇。將數(shù)據(jù)下載為全記錄文本格式。檢索截止時(shí)間為2021年1月8日。

二、研究方法

將下載至目標(biāo)文件中的純文本信息導(dǎo)入CiteSpace V,去重后仍獲得文獻(xiàn)1 008篇。設(shè)置參數(shù)如下:時(shí)間跨度設(shè)置為2005—2020年,時(shí)間分區(qū)間隔為“1”年;文本處理功能區(qū)和連線方式保持默認(rèn)選項(xiàng);閾值項(xiàng)選擇“ToP N”,設(shè)置為50,即選取每年切片內(nèi)出現(xiàn)最多的前50個(gè)高頻節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù);節(jié)點(diǎn)類型分別選擇國(guó)家、研究機(jī)構(gòu)、作者和關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析,繪制可視化圖譜,并運(yùn)用CiteSpace的突現(xiàn)詞探測(cè)技術(shù)生成關(guān)鍵詞突現(xiàn)強(qiáng)度排序表。共現(xiàn)分析結(jié)果中的中心性是衡量網(wǎng)絡(luò)圖譜中節(jié)點(diǎn)重要程度的指標(biāo)。中心性數(shù)值越高,節(jié)點(diǎn)的重要性越大[7]。

結(jié) 果

一、發(fā)文量

2005—2020年全球DOHaD理論相關(guān)研究發(fā)文共計(jì)1 008篇,其中研究性文章694篇、綜述314篇,年均發(fā)文量約為63篇,總體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。其中,2005—2010年發(fā)文量數(shù)量較少;2013—2019年發(fā)文量持續(xù)增長(zhǎng),并于2019年到達(dá)高峰。見圖1。

圖1 2005—2020年全球DOHaD理論相關(guān)研究年發(fā)文量情況Figure 1 The annual number of DOHaD-related publications from,2005-2020

二、國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)

2005—2020年間全球71個(gè)國(guó)家/地區(qū)為DOHaD理論的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。其中美國(guó)發(fā)文量排名第一,發(fā)文364篇;英國(guó)位居第二,發(fā)文161篇;排列第三的是澳大利亞,發(fā)文102篇。緊隨其后,加拿大91篇,法國(guó)86篇。在中心性方面,美國(guó)和英國(guó)仍位列前二,中心性分別為0.34和0.32,即在國(guó)家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。法國(guó)排名第三,中心性為0.24。見圖2。

2005—2020年間全球385個(gè)機(jī)構(gòu)發(fā)表了DOHaD理論相關(guān)研究,其中最高產(chǎn)的是Southampton University,發(fā)文量為56篇;位居第二的是發(fā)文51篇的Auckland University。排列第三的是Paris-Saclay University,發(fā)文37篇。緊隨其后的分別是Chang Gung University發(fā)文36篇,Missouri University發(fā)文29篇。中心性排名第一是Southampton University,中心性為0.20;位居第二的是Paris-Saclay University,中心性為0.12;并列第三的是Harvard University和Columbia University,中心性是0.09。

三、研究熱點(diǎn)

通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析,可繪制出全球DOHaD理論研究熱點(diǎn)知識(shí)圖譜,并將頻次大于50次的高頻關(guān)鍵詞(26個(gè))及其中心性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)排序。見表1和圖4。前5位的高頻關(guān)鍵詞有“DOHaD”(431次)、“birth weight”(236次)、“pregnancy”(192次)、“developmental origin”(141次)、“epigenetics”(139次)。而中心性排名前5的是“exposure”(0.10)、“adipose tissue”(0.09)、“catch up growth”(0.09)、“DNA methylation”(0.07)、“cardiovascular disease”(0.07)。

圖3 2005—2020年全球DOHaD理論研究機(jī)構(gòu)合作圖譜Figure 3 The graph of institution network, according to the co-authorship of DOHaD-related publications, 2005-2020

表1 2005—2020年全球DOHaD理論研究高頻關(guān)鍵詞及其中心性(頻次>50次)Table 1 High-frequency keywords* and centrality of DOHaD-related publications, 2005—2020

圖4 全球DOHaD理論研究熱點(diǎn)知識(shí)圖譜Figure 4 The network graph of hotspot topics, according to keyword co-occurrences in DOHaD-related publications, 2005-2020

四、研究前沿

運(yùn)用CiteSpace 突現(xiàn)詞探測(cè)技術(shù),共探測(cè)到25個(gè)突變術(shù)語(yǔ)。突變強(qiáng)度最大的是“coronary heart disease”(9.4);其次是“birth weight”(9.12);排在第三位的是“fetal origin”(5.59)。而近5年來(lái)突變強(qiáng)度較大的關(guān)鍵詞包括:“oxidative stress”(2017—2018年)、“in vitro fertilization”(2017—2018年)、“united states”(2017—2018年)、“endocrine disruptor”(2017—2020年)、“nitric oxide”(2018—2020年)。見圖5。

圖5 全球DOHaD理論研究突現(xiàn)詞排序Figure 5 Ranking of burst terms in the DOHaD-related publications

討 論

一、年發(fā)文量分析

學(xué)科相關(guān)文獻(xiàn)的時(shí)間分布可以反映該領(lǐng)域的研究進(jìn)程和發(fā)展趨勢(shì)。2005—2010年全球DOHaD理論研究正處于起步階段,發(fā)表的論文數(shù)量相對(duì)較少,增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)不穩(wěn)定。2011年發(fā)文量達(dá)2010年的2倍,2012年略微回落后又持續(xù)大幅度上升,提示DOHaD理論正處于蓬勃發(fā)展的階段,具有一定的研究潛力和應(yīng)用前景。這可能與2010年在有關(guān)兒童早期營(yíng)養(yǎng)的國(guó)際高層會(huì)議提出的“1 000天行動(dòng)”有關(guān)。“1 000天行動(dòng)”以改善全球嬰幼兒營(yíng)養(yǎng)為目的,關(guān)注生命早期1 000天的營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育狀況,成為了聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)首腦會(huì)議的重要內(nèi)容,促使DOHaD理論受到全球?qū)W者和政策制定者的重視[8]。

二、研究國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)

全球DOHaD理論地域分布分析結(jié)果表明,DOHaD理論研究活躍度的世界分布較為不平衡,發(fā)文量排名位列前茅的國(guó)家是美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家,且發(fā)文量和中心性大小均位列首位的高產(chǎn)機(jī)構(gòu)Southampton University也位于英國(guó)。DOHaD理論最初起源的提出者Barker DJ正是來(lái)自Southampton University[2],因此相關(guān)機(jī)構(gòu)和歐美國(guó)家在該領(lǐng)域的研究開展早,全球影響力大,是引領(lǐng)該領(lǐng)域發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)。此外,部分國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)之間的存在一定程度上的合作,但研究仍相對(duì)獨(dú)立,尚未形成大型固定的科研合作網(wǎng)絡(luò)。

三、研究熱點(diǎn)

由于關(guān)鍵詞是對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容的提取和精煉,可以最直接地反映文獻(xiàn)的核心精髓,因此通過對(duì)高頻關(guān)鍵詞的統(tǒng)計(jì)和分析能夠有效確定某一學(xué)科領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題[9]。結(jié)合圖4和表1的結(jié)果可知近年全球DOHaD理論的研究熱點(diǎn)。主要可歸納為以下3部分:

1. 生命早期營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)健康結(jié)局:熱點(diǎn)關(guān)鍵詞有“obesity”、“hypertension”、“insulin resistance”、“metabolic syndrome”、“cardiovascular disease”、“risk”、“disease”等。研究表明生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與成年期冠心病、糖尿病等多種健康不良結(jié)局相關(guān)[10]。其中,代謝綜合征是近年來(lái)一直備受關(guān)注的熱點(diǎn)問題。Wang等研究根據(jù)中國(guó)華東地區(qū)代謝性疾病及其危險(xiǎn)因素的調(diào)查發(fā)現(xiàn)女性在胎兒期和兒童期經(jīng)歷饑荒會(huì)導(dǎo)致成年代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增高,但在荷蘭饑荒的研究中并未發(fā)現(xiàn)生命早期經(jīng)歷饑荒與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)[11]。此外,生命早期營(yíng)養(yǎng)狀況與中老年人肥胖、冠心病、糖尿病和高血壓的相關(guān)性也是DOHaD研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。已有薈萃分析表明生命早期的營(yíng)養(yǎng)不良可能會(huì)增加肥胖、2型糖尿病等慢性病的患病風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2. DOHaD生物學(xué)機(jī)制:熱點(diǎn)關(guān)鍵詞有“epigenetics”、“DNA methylation”、“gene expression”、“oxidative stress”等。近年來(lái)的研究開始關(guān)注宮內(nèi)或生命前兩年的營(yíng)養(yǎng)狀況影響生命后期患病風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制,包括表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞應(yīng)激、代謝適應(yīng)性和微生物組變化等[6]。其中表觀遺傳學(xué)機(jī)制是目前研究較為深入的熱點(diǎn)問題。越來(lái)越多的研究證據(jù)證明,表觀遺傳機(jī)制(包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA)在生命早期暴露與后期肥胖、糖尿病等非傳染性疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)中起介導(dǎo)作用[10]。對(duì)于表觀遺傳學(xué)相關(guān)機(jī)制的探索對(duì)于DOHaD理論的發(fā)展無(wú)疑是重要的,但是從早期暴露到表觀修飾再至癥狀表現(xiàn)的具體因果鏈仍需進(jìn)一步探索[12]。此外,微生物組也成為DOHaD理論研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)[6]。有研究表明孕婦營(yíng)養(yǎng)不良、配方奶喂養(yǎng)、抗生素使用等均會(huì)破壞生命早期的微生物組,增加生命后期代謝性疾病、免疫相關(guān)疾病和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn),提示孕期采取優(yōu)化微生物組的相關(guān)措施可能有助于減輕成年后的疾病負(fù)擔(dān)[13]。

3. 胎兒期暴露人群成年后健康狀況:熱點(diǎn)關(guān)鍵詞有“birth weight”、“pregnancy”、“prenatal exposure”、“fetal growth”等。胎兒期是目前公認(rèn)的人類疾病起源最關(guān)鍵的窗口期,尤其是在不良環(huán)境因素和遺傳因素存在相互作用時(shí)。因此,相比兒童期,胎兒期營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)研究受到了更多學(xué)者的關(guān)注。有研究表明,胎兒期的營(yíng)養(yǎng)狀況與成年后糖尿病、高血壓和心血管疾病等均有密切關(guān)聯(lián),因此通過對(duì)孕期婦女和胎兒的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估以及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)來(lái)實(shí)現(xiàn)胎兒的最佳發(fā)育具有重要意義[14]。此外,宮內(nèi)生長(zhǎng)受限主要原因是孕產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)不良,它可在胎兒期這一關(guān)鍵期幾乎影響所有器官的生長(zhǎng)發(fā)育。

四、研究前沿

挖掘某一學(xué)科有發(fā)展?jié)摿蛢r(jià)值的研究方向利于研究者對(duì)該領(lǐng)域的把握和進(jìn)一步研究。本研究利用CiteSpace軟件擁有的突變?cè)~檢測(cè)技術(shù),根據(jù)突變?cè)~詞頻的時(shí)間分布提取突現(xiàn)強(qiáng)度高的關(guān)鍵詞,確定全球DOHaD領(lǐng)域的研究前沿。通過對(duì)突現(xiàn)詞的分析,本研究發(fā)現(xiàn)近五年DOHaD領(lǐng)域的研究前沿主要包括:

1.體外受精:過去數(shù)十年來(lái),輔助生殖技術(shù)的發(fā)展引發(fā)了世界范圍內(nèi)的生殖革命,為眾多遇到生育問題的夫婦帶來(lái)了福音。體外受精在問世之初因其后代未知的健康結(jié)局曾面臨質(zhì)疑,但隨著大多數(shù)健康嬰兒的降臨,質(zhì)疑聲減少了許多。然而基于DOHaD理論,體外與體內(nèi)不同的環(huán)境壓力可能會(huì)作用于細(xì)胞狀態(tài)和信號(hào)通路的編程過程,從而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)異常,對(duì)成年后的個(gè)人健康產(chǎn)生負(fù)面影響[15]。因此,源于體外受精的兒童的長(zhǎng)期健康是當(dāng)今該領(lǐng)域最緊迫的問題之一,動(dòng)物模型和人群研究均急需進(jìn)一步發(fā)展。體外受精相關(guān)縱向研究和衛(wèi)生政策制定是DOHaD領(lǐng)域的前沿問題。

2. 氧化應(yīng)激與一氧化氮:氧化應(yīng)激是是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài),被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病的一個(gè)重要因素,主要與活性氧和一氧化氮失調(diào)有關(guān)[16]。氧化應(yīng)激介導(dǎo)的編程可以直接通過表觀遺傳調(diào)控或間接通過特定的自由基激活相關(guān)信號(hào)通路,引發(fā)胎兒不良代謝編程,導(dǎo)致機(jī)體對(duì)心血管等疾病的易感性上升[17]。研究氧化應(yīng)激相關(guān)機(jī)制有助于確定胎兒編程的具體生物學(xué)機(jī)制,提出有效的治療策略。

3. 內(nèi)分泌干擾物:既往研究表明,在胎兒和兒童發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,接觸內(nèi)分泌干擾物等外源性化學(xué)物質(zhì)會(huì)增加生命晚期對(duì)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤和行為功能障礙等疾病的易感性[18]。近年來(lái),大量流行病學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明胎兒期和嬰兒期對(duì)環(huán)境有害因素暴露帶來(lái)的影響尤為敏感,提示妊娠期婦女應(yīng)減少內(nèi)分泌干擾物等有毒化學(xué)物質(zhì)暴露[19]。同時(shí),表觀遺傳學(xué)在二者關(guān)聯(lián)中可能起到的中介作用也越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注。

本研究納入的文獻(xiàn)來(lái)自Web of Science的核心合集,覆蓋絕大多數(shù)的全球DOHaD理論研究領(lǐng)域的高質(zhì)量文章,但其他文獻(xiàn)類型和其他數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)并未納入,在數(shù)據(jù)的收集上有一定的局限性。此外,對(duì)于DOHaD理論的起源難以利用特定的檢索詞收集文獻(xiàn),因此本文僅局限于對(duì)2005—2020年該理論形成后的研究熱點(diǎn)和前沿進(jìn)行分析。

綜上所述,本文運(yùn)用Citespace軟件進(jìn)行可視化分析,探索解析DOHaD理論的科研合作網(wǎng)絡(luò)、研究熱點(diǎn)和前沿。通過知識(shí)圖譜可以發(fā)現(xiàn),全球DOHaD理論研究正處于發(fā)展階段,發(fā)文量持續(xù)上升。英、美兩國(guó)在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。生命早期營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)健康結(jié)局、生物學(xué)機(jī)制以及胎兒期暴露是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)主題。同時(shí),體外受精、氧化應(yīng)激及內(nèi)分泌干擾物是近年來(lái)該領(lǐng)域的研究前沿。