錫洪敏 邵惠 高芳 姜紅 李向紅

［摘要］ 目的 了解新生兒腸道病毒腦炎的臨床特點，提高對該疾病的早期識別，以預防感染爆發(fā)。方法選取2019年6月—2022年6月于我院住院的腸道病毒腦炎新生兒12例，對患兒的臨床特點及實驗室檢查結果進行分析，總結治療重點及評估預后。結果 12例患兒中早產兒7例，臨床呈非特異性敗血癥樣表現，炎癥指標正?；蜉p度升高。所有患兒腦脊液腸道病毒核酸檢測陽性。所有患兒均進行標準隔離，靜注人免疫球蛋白及對癥支持治療，預后良好。結論 新生兒腸道病毒腦炎臨床表現不典型，需要早期識別，實施針對性感染防控策略。

［關鍵詞］ 腸道病毒感染；腦炎，病毒性；嬰兒，新生；體征和癥狀；治療學

［中圖分類號］ R725.123? ? ［文獻標志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the clinical features of neonates with enterovirus encephalitis， and to prevent the outbreak of enterovirus infection by improving the early identification of this disease.? Methods A total of 12 neonates with enterovirus encephalitis who were admitted to our hospital from June 2019 to June 2022 were enrolled and analyzed in terms of clinical features and laboratory examination. The key points of treatment were summarized， and their prognosis was assessed. ResultsAmong the 12 neonates， 7 were preterm infants， with the clinical manifestations of nonspecific sepsis-like symptoms and normal or mildly elevated inflammatory markers. All neonates tested positive for enterovirus nucleic acid in cerebrospinal fluid. All neonates were given standard isolation， intravenous injection of human immunoglobulin， and symptomatic supportive treatment and achieved a good prognosis after treatment.? Conclusion Neonates with enterovirus encephalitis often have atypical clinical manifestations and thus require early identification and targeted strategies for the prevention and control of infection.

［KEY WORDS］ Enterovirus infections; Encephalitis， viral; Infant， newborn; Signs and symptoms; Therapeutics

人腸道病毒屬于RNA病毒類微小核糖核酸病毒科，新生兒腸道病毒感染可以來自母嬰垂直傳播，也可來自出生后社區(qū)或醫(yī)院的水平傳播，病死率高，尤其是早發(fā)腸道病毒感染[1]。腸道病毒院內感染、暴發(fā)流行在兒童及新生兒病房均有報道[2-3]。我國大陸地區(qū)既往對新生兒腸道病毒感染重視不足，醫(yī)療機構缺乏特異性檢測手段，目前尚缺乏完備的全國性新生兒腸道病毒感染監(jiān)測數據。美國全國腸道病毒監(jiān)測系統(tǒng)數據表明，新生兒腸道病毒感染病死率高達11.5%，顯著高于1月齡以上兒童的病死率（2.5%）[4]。本研究回顧分析了我院12例腸道病毒腦炎新生兒的臨床資料，以探討該病的臨床特征、治療及預后，旨在為臨床治療該病提供依據。

1 對象與方法

2019年6月—2022年6月在我院新生兒科住院的腸道病毒腦炎新生兒12例。納入標準：①患兒均為住院期間通過臨床表現、病原學檢查確診；②患兒行血常規(guī)＋C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血培養(yǎng)、生化全套、腦脊液常規(guī)以及腦脊液生化檢測。12例患兒中男7例，女5例；早產兒7例，足月兒5例；社區(qū)獲得性感染患兒5例，均為足月兒，院內感染患兒7例，均為早產兒。收集12例患兒的臨床表現、相關實驗室檢查以及治療和預后等資料。

2 結? 果

2.1 臨床表現

所有患兒均為非特異性敗血癥表現，平均發(fā)病年齡為生后26.8 d（7～64 d）。7例早產兒均起病隱匿，首發(fā)表現為反應低下、吃奶差，其中5例出現呼吸暫停，氧合不穩(wěn)定，2例出現循環(huán)受累、心率增快及皮膚花紋等休克早期表現。5例足月兒以高熱為主，其中3例合并皮疹，無呼吸暫停及休克表現。12例患兒均無驚厥發(fā)作、意識障礙及肢體活動受累情況。所有患兒無嘔吐、腹瀉等腸道癥狀。

2.2 實驗室檢查

所有患兒血細菌培養(yǎng)、腦脊液微生物培養(yǎng)均陰性。血清學呼吸道病毒九項IgM抗體檢測陰性。4例患兒的CRP正常，8例高于正常值；僅1例患兒存在PCT升高（4.44 μg/L），其余11例均在正常范圍（＜0.50 μg/L）。肝功能損傷1例，其中谷丙轉氨酶為82.1 U/L，谷草轉氨酶為127.8 U/L，1周復查恢復正常。所有患兒心肌酶正常。3例患兒的腦脊液中白細胞數升高，腦脊液蛋白、葡萄糖水平正常。所有患兒采用巢式聚合酶鏈反應進行腦脊液、大便腸道病毒檢測均為陽性。所有患兒均完善了顱腦MRI檢查，其中2例早產兒顱腦MRI提示早產兒相關腦損傷，1例缺氧缺血性腦改變，1例腦出血，12例患兒顱腦MRI檢查均無病毒性腦炎情況。

2.3 防控和治療措施

2.3.1 針對感染的防控措施 ①所有患兒均實行單間標準隔離＋接觸隔離；采用人工喂養(yǎng)方式，盡量使用一次性物品。②由專班人員進行護理，減少人員流動，護理人員分區(qū)管理（各區(qū)域不交叉）。③每天2次以含氯消毒液擦拭辦公環(huán)境及監(jiān)護室，同時紫外線消毒。④每次接觸患兒前后均洗手，并配戴手套后進行護理操作。⑤對所有護理人員進行培訓，包括規(guī)范更換紙尿褲的流程以避免排泄物對床單的二次污染。⑥所有患兒排泄物均予雙層醫(yī)療垃圾袋封裝（里外均噴灑含氯消毒液）。⑦嚴格管理配奶流程，配奶前后均以含氯消毒液擦拭桌面。

2.3.2 治療方法及療效 所有患兒均給予對癥治療，包括呼吸支持、物理降溫，當患兒出現休克表現時及時給予循環(huán)支持?；純翰≡瓕W未明確前均先給予抗生素治療，病原學明確后及時停用抗生素，并靜注人免疫球蛋白（1 g/kg）治療1次。所有患兒均痊愈出院。出院后所有患兒均隨訪至2022年6月，未見神經系統(tǒng)后遺癥。

3 討? 論

早期研究發(fā)現新生兒常見腸道病毒血清型為埃可病毒6、9、11及柯薩奇病毒2～5等[4]。腸道病毒感染主要通過糞口傳播或呼吸道傳播，也可以經胎盤傳播給胎兒[5]。醫(yī)院獲得性感染相較于宮內垂直傳播的腸道病毒感染病情嚴重性及病死率要低[1]。本研究中患兒起病年齡最早為出生后7 d，不考慮垂直傳播，應與出生后感染有關。腸道病毒感染具有季節(jié)性，多發(fā)生于5～9月[6]，本研究中納入的患兒發(fā)病時間均為7～8月。

新生兒腸道病毒感染輕癥通常無特異性臨床表現，可伴有發(fā)熱。由于新生兒免疫功能低下，部分可以出現重癥腸道病毒感染，危及生命，臨床表現為膿毒癥樣表現、肝功能損害、心肌損害及神經系統(tǒng)損害等[7-8]。不同的病毒血清型，臨床表現不同。臨床嚴重性及結局與病毒血清型、傳播方式、是否存在來自母親的特異性抗體有關[1]。埃可病毒多累及神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，重癥患兒中約70%由?？刹《?1引起?？滤_奇病毒主要累及心血管系統(tǒng)和神經系統(tǒng)。中樞神經系統(tǒng)感染主要為病毒性腦膜炎，也可造成彌漫性或局灶性腦炎、腦膜腦炎或急性弛緩性脊髓炎[9]。本研究中患兒腦脊液檢測均證實為腸道病毒感染，但神經系統(tǒng)表現不典型，臨床表現與敗血癥、細菌性腦膜炎難以鑒別，尤其是早產兒。既往研究報道新生兒腸道病毒感染可以引起腦損傷[10-12]，本研究中12例患兒行頭顱MRI檢查均未發(fā)現病毒腦炎征象，隨訪至今亦未出現腸道病毒腦炎相關后遺癥情況。重癥腸道病毒感染患兒中有25%呈心肌炎表現，病死率30%～50%，本研究中2例早產兒呈心率增快、皮膚花紋等休克早期表現，但心肌酶均正常，對癥處理后均好轉。有報道重癥腸道病毒感染會有肝臟彌漫性壞死、爆發(fā)性肝衰竭表現[13]，本研究中只有1例患兒出現輕度肝功損害，無凝血異常。有研究顯示出生后1周內發(fā)病、埃可病毒11感染、柯薩奇病毒感染、早產、男性、嚴重肝炎以及多器官損害等是重癥腸道病毒感染的危險因素[2，14]。在我國早產、血小板減少、膽紅素升高是腸道病毒感染新生兒死亡的高危因素[15]。本研究中患兒均無血小板減少，雖早產兒居多，但預后均良好，考慮與病毒血清型及納入樣本量少有關。

新生兒腸道病毒感染由于臨床表現缺乏特異性，與細菌感染難以鑒別，對于血培養(yǎng)陰性的新生兒，尤其是伴有發(fā)熱、皮疹等癥狀者，要及時進行腸道病毒檢測。發(fā)熱是腸道病毒感染患兒最常見的臨床癥狀，有研究對因發(fā)熱入院的334例新生兒行糞便或腦脊液標本的腸道病毒檢測，結果顯示39%的患兒呈腸道病毒陽性，提示腸道病毒感染在發(fā)熱新生兒中占比很高，應常規(guī)作為發(fā)熱新生兒病因的鑒別診斷[16]。本研究中早產兒由于免疫功能低下，僅有低熱，甚至不發(fā)熱。本研究中患兒CRP、PCT等炎癥指標多數正?；蚵云?，血細菌培養(yǎng)均陰性，腦脊液細胞數正?；蜉p度升高，腦脊液葡萄糖、蛋白水平均在正常范圍內。因此當臨床表現酷似敗血癥，但炎性指標不高，血細菌培養(yǎng)陰性時要除外病毒感染。PCR技術可以對腦脊液、血清、尿液、糞便、喉咽拭子中的病毒核酸進行擴增。腦脊液的腸道病毒PCR檢測具有高靈敏度和高特異度，并且比培養(yǎng)需要的時間更短[17]。而腸道病毒PCR測試已成為診斷腸病毒腦炎的金標準[12]。本研究采集所有患兒同期的腦脊液及大便標本進行腸道病毒PCR檢測，兩項結果一致，均提示腸道病毒核酸陽性。

本研究中患兒經過對癥支持治療后均無后遺癥發(fā)生。既往有研究發(fā)現新生兒腸道感染早期應用靜注人免疫球蛋白有助于降低病死率[18]。本研究納入的患兒以早產兒居多，獲得良好預后的原因除了與早期應用免疫球蛋白有關外，更重要的是可能與病毒血清型有關。有報道腸道病毒可以通過母乳傳播[19]。本研究中8例患兒發(fā)病前為母乳喂養(yǎng)，但遺憾的是缺乏患兒母親腸道病毒檢測的相關資料。

腸道病毒易在NICU通過醫(yī)護人員水平傳播，導致感染爆發(fā)。腸道病毒感染是新生兒期最常見的感染，且是新生兒腦膜炎的常見病因[20]。因此應提高對該疾病的認識，對感染新生兒早發(fā)現、早隔離、早治療。由于該病毒對含氯清潔劑敏感，但對標準消毒劑（如乙醇、洗滌劑）有抵抗性，在室溫下可存活數日。因此應實施針對性防控策略切斷傳播途徑，醫(yī)護人員應采用流動水洗手，而不能用速干手消液代替，室內加強紫外線消毒。加強手衛(wèi)生培訓和監(jiān)督，嚴格執(zhí)行接觸隔離，做好NICU感染防控及母乳喂養(yǎng)環(huán)節(jié)管控。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫(yī)院科學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL27529）。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：李向紅、姜紅、錫洪敏參與了研究設計；錫洪敏、邵惠、高芳參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1] CHUANG Y Y， HUANG Y C. Enteroviral infection in neonates[J]. J Microbiol Immunol Infect， 2019，52（6）：851-857.

[2] KHEDIRI Z， VAULOUP-FELLOUS C， BENACHI A， et al. Adverse effects of maternal enterovirus infection on the pregnancy outcome： A prospective and retrospective pilot study[J]. Virol J， 2018， 15（1）：70.

[3] STRENGER V， DIEDRICH S， BOETTCHER S， et al. Nosocomial outbreak of parechovirus 3 infection among newborns， Austria， 2014[J]. Emerg Infect Dis， 2016， 22（9）：1631-1634.

[4] KHETSURIANI N， LAMONTE A， OBERSTE M S， et al. Neonatal enterovirus infections reported to the national enterovirus surveillance system in the United States， 1983-2003[J]. Pediatr Infect Dis J， 2006， 25（10）：889-893.

[5] BELOV Y， MANY A， GIVON I， et al. Maternal presentation and neonatal outcome in peripartum enterovirus infection[J]. Acta Paediatr， 2021， 110（5）：1483-1489.

[6] CHEN W W， DAI S Z， XU L P. Clinical characterization of benign enterovirus infection in neonates[J]. Medicine， 2021， 100（18）：e25706.

[7] HO S Y， CHIU C H， HUANG Y C， et al. Investigation and successful control of an echovirus 11 outbreak in neonatal intensive care units[J]. Pediatr Neonatol， 2020，61（2）：180-187.

[8] ZHANG M， WANG H R， TANG J， et al. Clinical characte-ristics of severe neonatal enterovirus infection： A systematic review[J]. BMC Pediatr， 2021， 21（1）：127.

[9] MAJER A， MCGREEVY A， BOOTH T F. Molecular pathogenicity of enteroviruses causing neurological disease[J]. Front Microbiol， 2020， 11：540.

[10] 曾貴祥，陳海華，林波，等. 新生兒腸道病毒性腦膜炎臨床分析[J]. 中國小兒急救醫(yī)學， 2020，27（4）：293-297.

[11] WU T， FAN X P， WANG W Y， et al. Enterovirus infections are associated with white matter damage in neonates[J]. J Paediatr Child Health， 2014，50（10）：817-822.

[12] MORRISS F H Jr， LINDOWER J B， BARTLETT H L， et al. Neonatal enterovirus infection： Case series of clinical sepsis and positive cerebrospinal fluid polymerase chain reaction test with myocarditis and cerebral white matter injury complications[J]. AJP Rep， 2016，6（3）：e344-e351.

[13] BERSANI I， AURITI C， PIERSIGILLI F， et al. Neonatal acute liver failure due to enteroviruses： A 14 years single NICU experience[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2020，33（15）：2576-2580.

[14] ABEDI G R， WATSON J T， PHAM H， et al. Enterovirus and human parechovirus surveillance——United States， 2009-2013[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep， 2015，64（34）：940-943.

[15] 陸佩，張瀾，程國強，等. 新生兒腸道病毒感染81例回顧分析及不良結局評分系統(tǒng)的建立[J]. 中華新生兒科雜志（中英文）， 2019，34（3）：177-181.

[16] LV X Q， QIAN L H， WU T， et al. Enterovirus infection in febrile neonates： A hospital-based prospective cohort study[J]. J Paediatr Child Health， 2016，52（8）：837-841.

[17] NOLTE F S， ROGERS B B， TANG Y W， et al. Evaluation of a rapid and completely automated real-time reverse transcriptase PCR assay for diagnosis of enteroviral meningitis[J]. J Clin Microbiol， 2011，49（2）：528-533.

[18] YEN M H， HUANG Y C， CHEN M C， et al. Effect of intravenous immunoglobulin for neonates with severe enteroviral infections with emphasis on the timing of administration[J]. J Clin Virol， 2015，64：92-96.

[19] 石晶. 新生兒腸道病毒感染臨床診斷治療[J]. 中華實用兒科臨床雜志， 2021，36（14）：1049-1051.

[20] MOLINER-CALDERN E， RABELLA-GARCIA N， TU-RN-VIAS E， et al. Relevance of enteroviruses in neonatal meningitis[J]. Enferm Infecc Microbiol Clin （Engl Ed）， 2023：S2529-S993X（22）00313-6.

（本文編輯 耿波 厲建強）