彭超 李晏麗 袁勇

【摘要】 目的 探討lncRNA SLC26A4-AS1在人垂體瘤中的表達(dá)情況，并分析其與垂體瘤侵襲性的關(guān)系。方法 收集經(jīng)病理確診的16例非侵襲性垂體瘤和25例侵襲性垂體瘤，利用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)SLC26A4-AS1在人垂體瘤中的表達(dá)，并進(jìn)一步分析SLC26A4-AS1與垂體瘤臨床參數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果 與非侵襲性垂體瘤相比，SLC26A4-AS1在侵襲性垂體瘤中表達(dá)降低；與無功能瘤相比，SLC26A4-AS1在泌乳素瘤、生長激素瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素瘤中表達(dá)無明顯差異。與SLC26A4-AS1高表達(dá)組相比，SLC26A4-AS1低表達(dá)組中腫瘤體積≥3 cm3的比例明顯增加、侵襲性垂體瘤的比例明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 SLC26A4-AS1在侵襲性垂體瘤中表達(dá)降低，SLC26A4-AS1的低表達(dá)與腫瘤體積和侵襲性相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 垂體瘤；侵襲性；長鏈非編碼RNA；SLC26A4-AS1

【中圖分類號(hào)】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2023）02-0183-06

Abstract： Objective To investigate the expression of lncRNA SLC26A4-AS1 in human pituitary adenoma and analyze its relationship with the invasiveness of pituitary adenoma. Methods The expression of SLC26A4-AS1 was measured in 41 specimens of pituitary adenomas including invasive pituitary adenomas（n=21） and noninvasive pituitary adenoma（n=16） by real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. Then， the correlation between SLC26A4-AS1 expression and clinical features of patients with pituitary adenomas were analyzed. Results The expression of SLC26A4-AS1 was decreased in invasive pituitary adenomas compared with noninvasive pituitary adenomas. There was no difference of SLC26A4-AS1 expression between PRL adenoma， GH adenoma and ACTH adenoma and nonfunctional adenomas. Compared with the SLC26A4-AS1 high-expression group， the proportion of tumor volume ≥3 cm3 and the proportion of invasive pituitary adenoma in the SLC26A4-AS1 low-expression group were significantly increased（P<0.05）. Conclusions The expression of SLC26A4-AS1 is decreased in invasive pituitary adenomas. The expression of SLC26A4-AS1 is related to tumor volume and invasiveness.

Key words： pituitary adenoma; invasiveness; long non-coding RNA; SLC26A4-AS1

基金項(xiàng)目：廣州市衛(wèi)生健康科技一般引導(dǎo)項(xiàng)目（20201A011079）

作者單位：510080 廣州，廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)外科（彭超）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科（李晏麗）；昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（袁勇）

通信作者：袁勇

垂體瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，占顱內(nèi)腫瘤的10%～20%左右［1］。既往研究表明，垂體瘤雖然是一類良性腫瘤，但仍有相當(dāng)一部分會(huì)侵襲海綿竇、蝶竇、骨質(zhì)等周圍結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為侵襲性生長，即侵襲性垂體瘤［2］。侵襲性垂體瘤手術(shù)后容易殘留或復(fù)發(fā)，給臨床治療帶來極大困難［3］。探究侵襲性垂體瘤的發(fā)病機(jī)制及尋找預(yù)測(cè)垂體瘤侵襲性和術(shù)后復(fù)發(fā)的標(biāo)記物是最近的研究熱點(diǎn)［4-6］。

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA， lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，不具有編碼蛋白功能，但可通過基因組印記、染色質(zhì)修飾、染色體沉默、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄沉默等方式，在表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等層面參與基因調(diào)控過程［7］。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等相關(guān)［8-9］。近年來研究表明，一些lncRNAs參與垂體瘤侵襲、進(jìn)展、復(fù)發(fā)等過程［6，10-11］。目前研究表明，lncRNA中的溶質(zhì)載體家族26成員4的反義RNA 1（solute carrier family 26 member 4 antisense RNA 1，SLC26A4-AS1）與多種腫瘤的增殖、進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)［12-15］，但其在垂體瘤中的表達(dá)作用，尤其是與侵襲性相關(guān)的情況尚不清楚。本研究采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，qRT-PCR）對(duì)16例非侵襲性垂體瘤和25例侵襲性垂體瘤組織中SLC26A4-AS1的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，探討其在垂體瘤中的表達(dá)情況，并分析其表達(dá)變化與垂體瘤侵襲性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 材料

1.1.1 標(biāo)本來源 所有垂體瘤標(biāo)本均來自廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，所有患者均接受蝶竇入路的垂體瘤切除術(shù)。垂體瘤的診斷基于臨床表現(xiàn)、激素分泌生化特征、MRI和手術(shù)切除后兩位病理醫(yī)師證實(shí)的組織病理學(xué)分析［2］。非侵襲性垂體瘤的定義是垂體瘤局限于鞍區(qū)，不壓迫周圍結(jié)構(gòu)，Knosp分級(jí)為 Ⅰ-Ⅱ級(jí)。侵襲性垂體瘤的定義根據(jù)Knosp分級(jí)為 Ⅲ-Ⅳ級(jí)［16］。本研究共納入41例標(biāo)本，包含16例非侵襲性垂體瘤和25例侵襲性垂體瘤，將其按分泌功能分為：無功能瘤25例，泌乳素瘤（prolactin瘤，PRL瘤）6例，生長激素瘤（growth hormone瘤，GH瘤）6例，促腎上腺皮質(zhì)激素瘤（adrenocorticotropic hormone瘤，ACTH瘤）3例，促甲狀腺激素瘤（thyrotropin瘤，TSH瘤）1例。垂體瘤體積計(jì)算方式是利用MRI測(cè)量并記錄垂體瘤的三個(gè)平面，即橫斷面（TR）、正位面（AP）和顱側(cè)面（CC）的尺寸，垂體瘤體積的估算公式為： V=（π×［TR×AP×CC］）/6［17］。根據(jù)術(shù)中腫瘤切除情況及術(shù)后72 h的MRI復(fù)查結(jié)果，計(jì)算腫瘤的切除率，定義完全切除為腫瘤切除100%，部分切除，為腫瘤切除≤75%。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 試劑和儀器 Trizol試劑：Invitrogen，美國；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒：Promega，美國；qRT-PCR試劑盒：Takara，日本；引物：生工生物，中國；NanoDrop 2000分光光度計(jì)：Thermo Fisher，美國；qRT-PCR儀：Applied Biosystems（ABI），美國。

1.2 垂體瘤SLC26A4-AS1測(cè)定 手術(shù)切除后，所有垂體瘤組織樣本立即被冷凍在液氮中，并保存在-80 ℃以待檢。所有垂體瘤樣本經(jīng)過勻漿儀勻漿后，根據(jù)操作說明，使用Trizol試劑提取總RNA。用NanoDrop 2000分光光度計(jì)測(cè)定總RNA的濃度，并使用吸光度A260/A280對(duì)其純度進(jìn)行評(píng)估。使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，按照qRT-PCR試劑盒說明書進(jìn)行qRT-PCR操作，反應(yīng)體系：SYBR Green 5.0 μL，無RNA酶水3.0 μL，上下游引物各0.5 μL，cDNA 1 μL，總體積為10.0 μL。qRT-PCR獲取SLC26A4-AS1及內(nèi)參基因actin的Ct值后，用Ct值比較法計(jì)算SLC26A4-AS1在各組間的相對(duì)表達(dá)量（2-ΔΔCt）。SLC26A4-AS1的上、下游引物序列分別為5′-ACACGCGGGAAGGAATAAACT-3′和5′-GGTAGG-ATAGCTCCAGCTCCT-3′；actin的上、下游引物序列分別為5′-TGTGGATCGGTGGCTCCATCCT-3′和5′-AAA-CGCAGCTCAGTAACAGTC CGC-3′。

1.3 隨訪 對(duì)41例患者定期于門診復(fù)查或電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為出院日至2021年9月30日，患者死亡、脫失或復(fù)發(fā)即為終止。利用UCSC Genome Browser軟件（https：//genome.ucsc.edu/）分析SLC26A4-AS1在人各組織中的表達(dá)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用One-way ANOVA分析。將本研究中垂體瘤組織SLC26A4-AS1的相對(duì)表達(dá)水平的中位數(shù)為界限［18］，將41例垂體瘤患者分為SLC26A4-AS1低表達(dá)組和SLC26A4-AS1高表達(dá)組，分析兩組間臨床資料的差異。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析和曲線下面積（area under curve，AUC）來評(píng)估SLC26A4-AS1對(duì)侵襲性垂體瘤的診斷能力。所有的統(tǒng)計(jì)分析都是采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 垂體瘤的臨床資料 非侵襲性垂體瘤和侵襲性垂體瘤的典型MRI見圖1。將41例患者分為非侵襲性組（16例）和侵襲性組（25例），兩組平均年齡分別為（43.56±10.46）歲、（46.08±14.04）歲，兩組在年齡、性別、分泌功能、腫瘤體積、腫瘤分類及手術(shù)方式上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 各組垂體瘤中SLC26A4-AS1的表達(dá) 與非侵襲性垂體瘤相比，侵襲性垂體瘤中SLC26A4-AS1的表達(dá)水平明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2A。與無功能瘤相比，PRL瘤、GH瘤和ACTH瘤中SLC26A4-AS1的表達(dá)水平無顯著差異，見圖2B。

2.3 侵襲性情況 將本研究中垂體瘤組織中SLC26A4-AS1的相對(duì)表達(dá)水平的中位數(shù)為界限，將41例垂體瘤患者分為SLC26A4-AS1低表達(dá)組和SLC26A4-AS1高表達(dá)組，與SLC26A4-AS1高表達(dá)組相比，SLC26A4-AS1低表達(dá)組中腫瘤體積≥3 cm3的比例明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2；與SLC26A4-AS1高表達(dá)組相比，SLC26A4-AS1低表達(dá)組中侵襲性垂體瘤的比例明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。而SLC26A4-AS1低表達(dá)組和SLC26A4-AS1高表達(dá)組在年齡、性別、Ki-67%和手術(shù)切除程度上，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

2.4 SLC26A4-AS1對(duì)侵襲性垂體瘤的診斷價(jià)值通過ROC曲線分析，確定SLC26A4-AS1對(duì)侵襲性垂體診斷的敏感性和特異性（圖3），其AUC為0.693（95% CI=0.527～0.858）。

2.5 SLC26A4-AS1在人各組織上表達(dá)情況及其與腫瘤相關(guān)的研究 利用UCSC Genome Browser軟件分析SLC26A4-AS1在人各組織中的表達(dá)情況，本研究發(fā)現(xiàn)SLC26A4-AS1在甲狀腺中表達(dá)最豐富，在腦組織中表達(dá)較豐富（圖 4）。該研究利用Pubmed搜索并總結(jié)了目前已發(fā)表的關(guān)于SLC26A4-AS1與腫瘤的研究報(bào)道（表3），可見在大多數(shù)的腫瘤中SLC26A4-AS1表達(dá)下降，表達(dá)下降的SLC26A4-AS1可促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等，這與本研究在垂體瘤中的研究結(jié)果一致。

3 討 論

垂體腺瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤之一，其患病率約為80～90/10萬人，并且有高達(dá)20%的復(fù)發(fā)率［24］。按照影像學(xué)資料結(jié)合術(shù)中所見可將垂體瘤分為非侵襲性和侵襲性垂體瘤［25］，但目前仍沒有關(guān)于垂體瘤侵襲性行為和復(fù)發(fā)的較可靠的預(yù)測(cè)因子。因此，探討侵襲性垂體瘤的發(fā)病機(jī)制及尋找能高效診斷侵襲性垂體瘤的研究理應(yīng)受到關(guān)注。

lncRNAs是一類長度超過200個(gè)核苷酸且基本無蛋白質(zhì)編碼功能的內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄本，可參與人體內(nèi)多種生物學(xué)過程，近年來許多研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，如參與增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和遷移等生物學(xué)過程［8］。

SLC26A4-AS1位于第7號(hào)染色體長臂的2區(qū)2帶，全長為3 888個(gè)核苷酸。既往研究報(bào)道，SLC26A4-AS1在甲狀腺組織表達(dá)豐富，多項(xiàng)研究表明SLC26A4-AS1在甲狀腺癌組織中表達(dá)降低，表達(dá)降低的SLC26A4-AS1促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程，參與甲狀腺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等，并且與甲狀腺癌的生存率相關(guān)［14，19-22］。Wang等［14］{Wang，2020 #8}研究表明甲狀腺癌組織中SLC26A4-AS1表達(dá)降低，在甲狀腺癌細(xì)胞中過表達(dá)SLC26A4-AS1可上調(diào)腫瘤蛋白53（tumor protein，TP53）而抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，從而減少甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而且促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而具有抗腫瘤的作用。Yuan等［21］研究也表明在甲狀腺癌組織中SLC26A4-AS1表達(dá)下降，SLC26A4-AS1下調(diào)可激活DNA修復(fù)，從而促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Peng等［22］研究表明過表達(dá)SLC26A4-AS1可通過促進(jìn)肌醇1，4，5-三磷酸受體1型（ITPR1）介導(dǎo)的自噬，從而抑制甲狀腺乳頭狀癌的進(jìn)展。但亦有一項(xiàng)研究報(bào)道，SLC26A4- AS1在甲狀腺癌組織中表達(dá)升高，在甲狀腺癌中扮演促癌因子的角色［23］。Li等［15］研究發(fā)現(xiàn)，SLC26A4-AS1通過上調(diào)神經(jīng)穿透素1（NPTX1）在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮抗血管生成的作用。Wu等［13］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中SLC26A4-AS1表達(dá)下降，且與乳腺癌的生存率相關(guān)。Li等［12］研究表明，在胃癌中SLC26A4-AS1表達(dá)下降，與胃癌的生存率相關(guān)。上述研究都提示，SLC26A4-AS1與腫瘤侵襲性等關(guān)系密切進(jìn)而影響腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移生長等生物學(xué)行為。為分析SLC26A4-AS1在垂體瘤中的表達(dá)水平及其與侵襲性的關(guān)系，本研究對(duì)16例非侵襲性垂體瘤和25例侵襲性垂體瘤進(jìn)行qRT-qPCR檢測(cè)SLC26A4-AS1在非侵襲性垂體瘤和侵襲性垂體瘤中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非侵襲性垂體瘤相比，SLC26A4-AS1在侵襲性垂體瘤中表達(dá)明顯降低。通過將SLC26A4-AS1的表達(dá)分為SLC26A4-AS1低表達(dá)組和SLC26A4-AS1高表達(dá)組，本研究發(fā)現(xiàn)與SLC26A4-AS1高表達(dá)組相比，SLC26A4-AS1低表達(dá)組中腫瘤體積＞3 cm3和侵襲性垂體瘤的比例明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，SLC26A4-AS1診斷侵襲性垂體瘤的曲線下面積為0.693，其是否可聯(lián)合影像學(xué)或者免疫組化等參數(shù)提高診斷侵襲性垂體瘤的特異性和敏感性等有待進(jìn)一步研究。

盡管本研究首次報(bào)道了SLC26A4-AS1在垂體瘤中的表達(dá)情況及其與垂體瘤侵襲性的相關(guān)情況，但本研究仍存在局限性：（1）本研究缺乏正常垂體組織，未能探討與正常垂體組織相比，垂體瘤中SLC26A4-AS1的表達(dá)情況；（2）由于垂體微腺瘤進(jìn)行手術(shù)的比較少，本研究所納入的病例是大腺瘤或者巨大腺瘤，未納入微腺瘤，未能進(jìn)一步分析SLC26A4-AS1在微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤中的表達(dá)情況；（3）本研究隨訪時(shí)間最長的為1年，總體隨訪時(shí)間不長，暫未能觀察到SLC26A4-AS1與垂體瘤預(yù)后的相關(guān)性；（4）本研究缺乏機(jī)制研究，SLC26A4-AS1調(diào)控垂體瘤細(xì)胞的侵襲、遷移等生物學(xué)行為的相關(guān)機(jī)制未能在此研究中闡明。

與非侵襲性垂體瘤相比，SLC26A4-AS1在侵襲性垂體瘤組織中表達(dá)水平明顯降低，提示SLC26A4-AS1可能在垂體瘤中的侵襲生長過程中發(fā)揮重要。

［參 考 文 獻(xiàn)］

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（收稿2021-12-31 修回2022-05-04）