范恬靜,高亞斌,張慧芳,陳鵬鴿,王 崢#(.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450000; .河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科, 鄭州 450000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)已成為全球患病率高達13.4%(11.7%～15.1%)的慢性臨床腎臟疾病[1],主要特征為腎功能逐年下降,臨床表現(xiàn)為腎小球濾過率降低,同時腎臟病理結(jié)構(gòu)會發(fā)生異常改變。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,我國CKD患者數(shù)呈逐年增長的趨勢,2017年已達1.32億例[2]。CKD發(fā)病機制復(fù)雜,其中炎癥作為關(guān)鍵發(fā)病病機,在CKD發(fā)病過程中起到重要作用[3]。蛋白尿水平是影響CKD疾病進展的重要因素,同時也會加重腎臟損傷。目前,臨床尚沒有明確針對CKD的治療方案,西醫(yī)亦無特效藥物。近年來,中醫(yī)藥具有藥效高、不良反應(yīng)小和應(yīng)用范圍廣等優(yōu)勢,在防治CKD方面有明顯的臨床療效,能夠延緩腎臟疾病進展[4]。火把花根片作為治療CKD的新興中藥制劑,在治療CKD蛋白尿方面有較好的療效[5]?，F(xiàn)將火把花根片在CKD中的應(yīng)用綜述如下。

1 火把花根片及其藥理作用

火把花根片是以衛(wèi)茅科雷公藤屬植物昆明山海棠的根部為原料,去皮取芯入藥,加工制成的方便臨床使用的中成藥。雷公藤甲素和表兒茶素是火把花根片的主要活性物質(zhì),其中雷公藤甲素具有多途徑調(diào)控免疫應(yīng)答、抗炎等作用,而表兒茶素在保護腎功能的基礎(chǔ)上還具有抗炎抗氧化、降脂降糖等功效。有研究通過比較昆明山海棠與雷公藤給藥后小鼠臟器的異常改變,得出昆明山海棠乙醇提取液的毒性比雷公藤乙醇提取液小的結(jié)論,提示昆明山海棠中藥制劑的安全性較雷公藤高[6]。此外,火把花根片用藥工藝為去皮取芯,毒性遠小于根皮,并且其提取液為水溶液,提取方式較為安全。王可欣等[7]通過動物實驗及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對火把花根片治療糖尿病腎病、膜性腎病等相關(guān)作用機制進行預(yù)測及驗證,結(jié)果表明,火把花根片與雷公藤甲素和雷公藤紅素對上述疾病的療效相似,且毒性更小。因此,火把花根片在保留臨床藥效的基礎(chǔ)上,也保證了用藥的安全性。有研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,得出火把花根片的藥理作用與激素類似,其主要作用通路與炎癥反應(yīng)聯(lián)系密切的結(jié)論[8-9]。研究結(jié)果表明,火把花根片有類激素的抗炎及免疫抑制作用,但并無激素及細胞毒性藥物的細胞毒性作用[8]。蛋白尿是腎臟病的突出表現(xiàn),也是加重腎臟負擔(dān)、導(dǎo)致腎臟損害的主要因素,會加速或?qū)е履I小球疾病進展?；鸢鸦ǜ哂辛己玫目寡准懊庖咭种乒δ?能改善毛細血管通透性及腎小球微血管循環(huán),通過抑制各種炎癥因子的表達,發(fā)揮對腎小球內(nèi)皮細胞的保護作用,增強免疫抑制,減少腎臟的炎癥反應(yīng),減輕腎間質(zhì)炎癥浸潤,從而改善腎臟功能,減少尿蛋白和血尿。

2 火把花根片在腎臟疾病中的臨床應(yīng)用

2.1 治療特發(fā)性膜性腎病

特發(fā)性膜性腎病指成人病因未明的原發(fā)性膜性腎病,是以腎小球基底膜增厚伴腎小球硬化及腎小球上皮下免疫復(fù)合物沉積為主要特征的一種病理類型,臨床多表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿[10]。謝泉琨等[11]納入特發(fā)性膜性腎病中度蛋白尿(尿蛋白定量1.0～3.5 g/d)患者60例,對比火把花根片(規(guī)格:每片0.18 g,1次0.54～0.9 g,1日3次)聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)(1次150 mg,1日2次)與單獨應(yīng)用ACEI/ARB類藥物的臨床療效,結(jié)果顯示,火把花根片聯(lián)合厄貝沙坦治療膜性腎病,24 h尿蛋白、血清肌酐(SCr)及血脂等相關(guān)指標(biāo)均有所降低,且療效優(yōu)于單一應(yīng)用厄貝沙坦?？赡芘c火把花根片的抗炎作用相關(guān),其能抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等炎癥因子及單核細胞趨化因子-1(MCP-1)的表達,抑制腎小球系膜細胞增生,通過免疫及抗纖維化達到保護腎臟功能的作用。

2.2 治療免疫球蛋白A(IgA)腎病(IgAN)

IgAN是以病理診斷命名、臨床表現(xiàn)多樣化的一種原發(fā)性腎小球疾病,病理表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)以IgA為主的沉積。據(jù)統(tǒng)計,約20%的IgAN患者會在10年內(nèi)進展為腎功能不全尿毒癥期[12]。然而,目前臨床尚無治療該病的特效方案[13]。有學(xué)者通過臨床研究及Meta分析等方法,證實雷公藤治療IgAN有減輕腎臟損傷、抑制免疫反應(yīng)等功效[14-15]。He等[16]通過IgAN大鼠實驗,發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可顯著降低IgAN大鼠體內(nèi)血清白細胞介素(IL)1β及IL-18等炎癥因子水平,表明雷公藤甲素可通過改善炎癥小體介導(dǎo)的促炎細胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。有文獻基于疾病基因?qū)W結(jié)合生物信息學(xué)研究,認為火把花根片可通過多靶點、多通路介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng),修復(fù)腎臟微血管損傷,改善腎臟炎癥,減少蛋白尿及血尿,延緩IgAN的進展,從而達到治療IgAN的效果[17]。

2.3 治療系膜增生性腎小球腎炎(MSPGN)

MSPGN是一種常見的原發(fā)性腎小球病理類型,病理上以腎小球系膜細胞增生及系膜基質(zhì)積聚為主要特征,臨床以無癥狀性蛋白尿或血尿為主要表現(xiàn)。原發(fā)性MSPGN按其免疫病理分為IgAN以及非IgAN。目前認為MSPGN是一種免疫性疾病,其發(fā)病機制可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂、細胞增殖和炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計,我國MSPGN患者數(shù)已達到全國腎病患者總數(shù)的1/2[18]。常偉等[19-20]采用公認的抗大鼠胸腺細胞血清誘發(fā)的MSPGN動物模型,研究火把花根治療MSPGN大鼠的具體作用機制,發(fā)現(xiàn)火把花根可能通過抑制腎組織TGF-β1、MCP-1 mRNA和蛋白的表達及Smad信號分子的活化,從而顯著降低大鼠24 h尿蛋白定量,減輕腎臟纖維化,延緩CKD的進展。

2.4 治療難治性腎病綜合征(RNS)

腎病綜合征是由多種原因引起的具有高度水腫、高脂血癥、大量蛋白尿和低蛋白血癥等特點的一種常見腎臟疾病。RNS在腎病綜合征高凝狀態(tài)、低蛋白血癥等基礎(chǔ)上會加重高血壓、動脈粥樣硬化等疾病風(fēng)險[21]。目前,RNS的臨床用藥主要為腎上腺糖皮質(zhì)激素及細胞毒性藥物,具有一定療效,但不良反應(yīng)較大、經(jīng)濟效應(yīng)低[22]。陳雙華[23]的研究結(jié)果表明,火把花根片可以通過不同于糖皮質(zhì)激素的作用途徑,發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用,因此其不會對機體的中心免疫器官造成細胞毒性藥物不良反應(yīng)的機體損傷?；鸢鸦ǜo激素類及細胞毒性藥物的不良反應(yīng),可抑制腎臟毛細血管通透性,改善免疫介導(dǎo)的腎臟炎癥反應(yīng),改善高凝狀態(tài),可見,火把花根片在防治RNS的臨床并發(fā)癥方面同樣有明顯療效。易峰等[22]的臨床研究結(jié)果表明,火把花根片長療程的效果優(yōu)于短療程,且24周完全緩解率明顯升高,實驗室指標(biāo)尿蛋白減少,腎功能恢復(fù)正常率提高?；鸢鸦ǜ?lián)合小劑量激素治療RNS的臨床療效與免疫抑制劑大致相同,但不良反應(yīng)更小且解決方案簡單,減量及對癥處理即可,無需停藥。臨床大多研究以火把花根片聯(lián)合激素作為RNS的治療方案,結(jié)果表明,聯(lián)合火把花根片能更好地降低蛋白尿水平,療效與用藥時間成正比,還能減少腎病綜合征并發(fā)癥的發(fā)生[24]?；鸢鸦ǜ槍δI病綜合征的臨床癥狀和病理特點進行特異性治療,在激素及免疫抑制劑的基礎(chǔ)上加用火把花根片,可減少尿蛋白,改善血液高凝狀態(tài)和低白蛋白血癥等,明顯改善RNS的臨床癥狀,在治療RNS上取得了一定的療效和進步。

2.5 治療小兒過敏性紫癜性腎炎(HSPN)

小兒HSPN是兒童過敏性紫癜繼發(fā)的腎小球疾病,HSPN的治療情況也是決定過敏性紫癜患兒預(yù)后的重要依據(jù)[25]。HSPN常以蛋白尿、一過性血尿為臨床表現(xiàn)。陳望善等[26]比較了火把花根片聯(lián)合潑尼松與ACEI/ARB類藥物聯(lián)合潑尼松治療HSPN的療效,結(jié)果表明,口服激素聯(lián)合火把花根片能進一步減少HSPN患者的尿蛋白,改善血清膽固醇異常,并提高血清白蛋白水平,進一步說明了火把花根片的臨床抗炎療效優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。過敏性紫癜不僅會累及腎小球,病情嚴重時還會導(dǎo)致腎小管-間質(zhì)損傷。周建華等[27]發(fā)現(xiàn),火把花根片可抑制毛細血管通透性,改善腎小球微循環(huán),減少炎癥滲出,抑制腎小管細胞纖維增生,使HSPN患兒尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶尿視黃醇結(jié)合蛋白值降至正常水平。說明火把花根片不僅適用于HSPN腎病型,對過敏性紫癜所致腎小管-間質(zhì)損傷及HSPN腎炎型同樣有較好的治療效果,為臨床治療HSPN的不同類型提供了更多選擇。

2.6 治療糖尿病腎病

糖尿病腎病是2型糖尿病患者在腎臟上的微血管并發(fā)癥,早期表現(xiàn)為尿蛋白排泄率升高,逐漸進展為CKD,最終會導(dǎo)致終末期腎病[28]。已有研究結(jié)果證明,TGF-β信號通路激活會加重腎臟病理損傷,加速腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化進展,最終導(dǎo)致腎衰竭[29]。多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)火把花根片在治療糖尿病腎病方面療效顯著。王麗娟等[30-31]通過臨床隨機對照研究,比較厄貝沙坦片(對照組)與火把花根片聯(lián)合厄貝沙坦片(治療組)對腎臟指標(biāo)的影響,結(jié)果表明,治療組患者的尿白蛋白肌酐比、24 h尿蛋白定量及TGF-β1等炎癥指標(biāo)降低程度均較對照組明顯,說明火把花根片可通過有效降低血清TGF-β1水平,抑制該信號通路,減輕腎臟病理損害,最終達到防治腎臟進行性損傷的臨床療效。方玲娜等[32]研究發(fā)現(xiàn),火把花根片可以降低血管生成素樣蛋白2和核因子κB(NF-κB)等基因表達,其作用于足細胞,可以減少足細胞損傷,抑制足突融合,最終降低尿蛋白水平。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),NF-κB、一氧化氮合酶(NOS)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可通過多種致病機制作用于腎臟,參與糖尿病腎病的進展[33]?；鸢鸦ǜ械挠行С煞掷坠偌姿乜梢种铺悄虿〈笫蟮腘F-κB、NOS和VEGF的基因表達,從而減少腎臟炎癥反應(yīng),改善腎功能,減輕腎小球硬化程度。火把花根片可通過抑制腎臟足細胞中的Toll樣受體4基因表達,發(fā)揮對糖尿病腎病足細胞的保護作用[34];還可上調(diào)腎臟組織中的過氧化物酶2蛋白水平,抑制腎臟氧化應(yīng)激狀態(tài),減輕糖尿病腎病的腎臟損傷[35]。

2.7 治療慢性移植腎腎病(CAN)

CAN是移植后腎功能受多種因素影響而致腎功能喪失的CKD,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CAN的認識尚未完全,因此其發(fā)病機制并不明確,目前尚無統(tǒng)一的有效治療方法。目前研究發(fā)現(xiàn),火把花根片可以改善CAN患者腎臟早期炎癥反應(yīng)和晚期的纖維化及硬化性改變, 并改善預(yù)后。劉龍山等[36]將CAN患者隨機分為兩組,對照組患者僅接受三聯(lián)免疫抑制治療,治療組患者在對照組基礎(chǔ)上口服火把花根片,隨訪觀察發(fā)現(xiàn),治療組患者的尿蛋白水平降低幅度優(yōu)于對照組,優(yōu)勢明顯。龐偉等[37]根據(jù)White等[38]文獻中的方法建立CAN動物模型,觀察火把花根片135 mg/d灌胃組與CAN對照組組間腎移植24周后腎功能及病理組織學(xué)上的差異,結(jié)果顯示,CAN對照組大鼠24 h尿蛋白定量、SCr以及單核細胞浸潤、慢性硬化性/纖維化評分等病理學(xué)指標(biāo)均高于火把花根片組,表明火把花根片可以有效減少尿蛋白,降低SCr水平,改善移植腎功能,同時對腎臟病理的炎癥及纖維化損害有防治作用。李夏玉等[39]以單用免疫抑制改良方案作為對照組,治療組加用火把花根片,結(jié)果表明,火把花根片聯(lián)合免疫抑制改良方案能明顯降低尿蛋白,更重要的是,該研究結(jié)果表明火把花根片可降低大鼠的SCr水平,證明該藥在減少尿蛋白的同時還能保護CAN患者的腎功能,這對于CAN患者保護移植腎功能更具有臨床意義。

3 中醫(yī)從“濕、熱、瘀”論

中醫(yī)并無“慢性腎臟病”病名記載,但根據(jù)其臨床癥狀、體征,可歸屬于“虛勞”“腰痛”“尿濁”“尿血”和“水腫”等范疇[40]。CKD為本虛標(biāo)實之證,本虛多以健脾、補腎為主要治則,標(biāo)實多為濕、濁、毒、瘀等病理產(chǎn)物。總的來說,脾腎虧虛是CKD的根本原因,作為長期病理產(chǎn)物的濕熱、瘀血是導(dǎo)致CKD的病理基礎(chǔ)。腎臟的生理結(jié)構(gòu)與中醫(yī)所述絡(luò)脈理論相似,脾腎虧虛,濕熱浸漬,瘀血阻絡(luò),導(dǎo)致腎絡(luò)不和,日久發(fā)為CKD;濕熱居下,損傷腎絡(luò),腎失封藏,故精微不固,發(fā)為尿濁;濕熱灼傷腎之血絡(luò),發(fā)為尿血。加之濕邪纏綿難愈,故會導(dǎo)致CKD病情遷延不愈,日久難復(fù)?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明,濕熱證易導(dǎo)致感染,炎癥指標(biāo)升高,加重血尿、蛋白尿,系膜細胞和基質(zhì)增生,血液流變學(xué)異常等機體損害[41]。因此,積極治療濕熱證,不僅可以控制病情的進展,而且對腎功能的保護具有重要作用[41]?！夺t(yī)林改錯》中記載,“久病入絡(luò)即瘀血”,說明病程日久易生瘀血而致脈絡(luò)瘀阻。瘀血作為CKD的一種病理產(chǎn)物,也是CKD遷延不愈的重要因素。腎之絡(luò)脈生理結(jié)構(gòu)細小,決定其容易產(chǎn)生瘀血等阻塞腎絡(luò),腎失封藏而生尿濁,脈絡(luò)阻塞,血行脈外而生尿血?！熬貌〖澳I”,劉光珍教授認為CKD多由瘀血致體內(nèi)氣血運行失常,故主張從邪實論治,血瘀貫穿疾病始終,從瘀血論治對改善CKD有明顯療效;劉光珍教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗,主張“消”法治療CKD血瘀證,并在臨床上取得了滿意的療效[42]。張炳厚教授認為,CKD病情遷延不愈,反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致病邪侵及絡(luò)脈,脈絡(luò)不通,血行不暢,又會形成腎絡(luò)瘀阻證[43]?，F(xiàn)代研究結(jié)果證明,活血化瘀、解毒通絡(luò)在促進腎損傷修復(fù)、改善預(yù)后方面具有較好的臨床意義[44]。

火把花根片原料取自中藥昆明山海棠之根。昆明山海棠,味苦、辛,性微溫,大毒,歸肝、脾、腎經(jīng)。辛可溫通腎絡(luò),苦能堅陰瀉火,藥性均為腎之所用,可兼顧腎中之陰陽,改善腎絡(luò)虛損諸病。因此,火把花根片具有祛風(fēng)除濕、活血止血、舒筋接骨、解毒殺蟲的功效,可祛除CKD疾病發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物。中醫(yī)講求“急則治其標(biāo),緩則致其本”。脾腎虧虛為本,陰邪致盛為標(biāo),治宜“補腎扶陽”。臨床大多以“治虛”為要,火把花根片另辟蹊徑,從“標(biāo)實”入手,治以祛風(fēng)除濕,活血止血,清熱解毒,無論單用或與其他藥物合用均有更好的臨床療效。因此,筆者認為火把花根片從“濕、熱、瘀”等入手,清熱祛濕,活血化瘀,為中醫(yī)藥治療CKD提供了新的思路。

4 不良反應(yīng)

火把花根片中的主要活性及有毒成分為雷公藤甲素,其在該中藥制劑中含量較低,因而與其他雷公藤制劑相比具有更好的安全性[45]。

4.1 胃腸道反應(yīng)

使用火把花根片可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等癥狀,一般癥狀較輕,減量或停藥后癥狀可減輕或消失。有研究觀察了40例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,僅2例口服火把花根片1周后出現(xiàn)輕度的惡心、納差癥狀,予以抑酸、護胃等對癥治療后癥狀消失[46]。

4.2 皮膚過敏反應(yīng)

使用火把花根片可出現(xiàn)皮疹、皮膚色素沉著等。徐常本等[47]報道了1例患者口服昆明山海棠片后全身出現(xiàn)紅色丘疹、瘙癢,停藥后改服其他藥物,并予以抗過敏治療,8 d后患者過敏癥狀完全消失。

4.3 性腺抑制

雷公藤甲素具有生殖毒性,可使SD大鼠性激素分泌紊亂,同時導(dǎo)致卵巢和子宮質(zhì)量顯著下降[48]。其對卵巢的影響可能是細胞毒性作用[49]?；鸢鸦ǜ瑢D大鼠毒性試驗結(jié)果表明,使用不同劑量火把花根片的三組雄性大鼠均表現(xiàn)出不同程度的睪丸毒性,睪丸和附睪萎縮,且臟器重量和指數(shù)明顯降低,可能具有不可逆性,停藥后功能不能完全恢復(fù)。

4.4 肝功能損傷

火把花根片屬于雷公藤制劑,雷公藤及昆明山海棠會導(dǎo)致血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等不良反應(yīng)[50]?；鸢鸦ǜ掳被D(zhuǎn)移酶升高的原因可能是由于藥物對肝細胞的直接損害[51]。因此,臨床上應(yīng)注意,肝功能不全患者慎用或禁用該藥。

4.5 骨髓抑制

服用一定劑量一定時間的火把花根片,會導(dǎo)致血象改變,出現(xiàn)白細胞、血小板可逆性減少等[52]。停藥后可自行恢復(fù)。

5 小結(jié)

本文綜述了火把花根片治療多種CKD的應(yīng)用進展,表明火把花根片不管是單用還是與ACEI/ARB、激素類藥物和免疫抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用,均有更好的臨床療效,加之經(jīng)濟實惠、不良反應(yīng)小、服用方便,在治療CKD方面有較好的應(yīng)用前景。同時,基于CKD濕熱證候,證明火把花根片可祛除CKD疾病發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物,為中醫(yī)藥治療CKD提供了更多的選擇與思考。