王海婧，趙志偉

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北承德 067000）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一類可以預(yù)防和治療的疾病，具有持續(xù)的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣道進(jìn)行性阻塞的特征[1]。COPD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，通常被認(rèn)為與炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的過表達(dá)、炎癥信號通路的激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡有關(guān)[2]，其中導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的核心是炎癥[3]。

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是慢性阻塞性肺疾病的重要合并癥之一[4]。COPD患者中骨質(zhì)疏松癥的總體患病率為38%，骨質(zhì)疏松性骨折與 COPD 患者的生活質(zhì)量下降和死亡率增加有關(guān)[5，6]。COPD患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的機(jī)制目前尚未得出統(tǒng)一定論，年齡較大、吸煙、體力活動減少以及低BMI是可能的發(fā)病危險(xiǎn)因素；另外，疾病特異性危險(xiǎn)因素如全身炎癥、肺功能障礙、糖皮質(zhì)激素使用和維生素D不足/缺乏等均為其可能的危險(xiǎn)因素[7]。其中，全身炎癥和肺功能下降等疾病特異性因素對骨代謝有重大影響，并可能誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥[8]。本文擬從炎癥角度闡述COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)機(jī)制。

1 IL-6導(dǎo)致COPD合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制

IL-6是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，由4個(gè)α螺旋組成，它被翻譯成含184個(gè)氨基酸的長蛋白，由T細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等細(xì)胞分泌[9]。IL-6 與IL-6受體結(jié)合，通過經(jīng)典信號途徑和轉(zhuǎn)移信號途徑發(fā)揮促炎作用[10]。IL-6受體以膜結(jié)合的mIL-6R 和可溶性的 sIL-6R兩種形式存在。在經(jīng)典信號途徑中，IL-6與mIL-6R結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)一步與跨膜蛋白糖蛋白130（gp-130）結(jié)合，完成信號傳導(dǎo)而發(fā)揮促炎作用；在轉(zhuǎn)移信號途徑中，IL-6與sIL-6R形成復(fù)合物，復(fù)合物進(jìn)一步與gp-130結(jié)合，完成信號傳導(dǎo)而發(fā)揮促炎作用[11]。

慢性阻塞性肺病與惡病質(zhì)的發(fā)生有關(guān)，而惡病質(zhì)與促炎細(xì)胞因子（特別是IL-6、IL-1和TNF）的產(chǎn)生增加有關(guān)，由此產(chǎn)生的炎癥狀態(tài)導(dǎo)致骨骼和肌肉質(zhì)量的損失[12]。IL-6已被證明在COPD急性加重中上調(diào)[13]。IL-6在COPD中高度表達(dá)，并被認(rèn)為是全身炎癥的生物標(biāo)志物，與肌肉減少癥和骨質(zhì)流失有關(guān)[14]。Zhuang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6和TNF-α都參與促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，因此，推測炎癥細(xì)胞因子上調(diào)可能在大鼠模型骨質(zhì)疏松的形成中起重要作用。有研究表明[16]，白介素在COPD患者并發(fā)骨質(zhì)疏松中也起到一定作用，以IL-6為著，IL-6可能影響破骨細(xì)胞前體，加快破骨細(xì)胞增殖和分化，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。IL-6在COPD中高表達(dá)，在骨中導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，是COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的炎癥機(jī)制之一。

2 RANKL-RANK-OPG途徑導(dǎo)致COPD合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制

RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)由三個(gè)基本信號分子組成：核因子(NF)-kB-配體(RANKL)的受體激活劑，NF-kB(RANK)的受體激活劑，以及OPG，即可溶性誘餌受體骨保護(hù)素[17]。RANKL是一種由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達(dá)的腫瘤壞死因子(TNF)家族成員，通常在成骨細(xì)胞和活化的 T 細(xì)胞上表達(dá)，盡管它也可以作為分泌蛋白產(chǎn)生[18]。 RANK是破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面受體，其作為腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，與RANKL結(jié)合，導(dǎo)致這些細(xì)胞融合成多核細(xì)胞，然后分化成成熟的破骨細(xì)胞[19]。成熟的破骨細(xì)胞粘附在骨表面，并通過分泌酸和裂解酶促進(jìn)骨的吸收。OPG具有骨保護(hù)作用，并且代表 TNFR 家族的非典型成員，通過與RANK 競爭性結(jié)合RANKL，起到阻遏OCs形成和分化、保護(hù)骨骼免受破骨細(xì)胞介導(dǎo)的過度吸收的作用。

COPD是一種全身性炎癥反應(yīng)，多種炎癥介質(zhì)在COPD形成過程中發(fā)揮作用，如白介素、TNF-α、MMP等。胡磊等[20]的研究顯示，在COPD患者中，IL-6、TNF-a和IL-1β等炎癥因子與RANKL/RANK/OPG的相互作用，可能導(dǎo)致骨量減少和肺氣腫的發(fā)生。TNF-α具有凈骨碎屑作用，它通過促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增加T、B淋巴細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的RANCL表達(dá)，以及促進(jìn)破骨細(xì)胞前體中的RANK表達(dá)，來刺激骨吸收[21]。在細(xì)胞水平上，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生主要是破骨細(xì)胞過度的骨吸收所致，破骨細(xì)胞的活性受RANKL- RANK -OPG通路、雌二醇和多種細(xì)胞因子的調(diào)控，但只有RANKL是破骨細(xì)胞分化和激活所必需的，伴有骨質(zhì)疏松的COPD患者外周血中RANKL水平明顯升高[22，23]。AlQranei等[24]指出，炎癥介質(zhì)（如TNF-α和IL-1）可介導(dǎo)造血祖細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨丟失。Yu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，JTE013 對 S1PR2 的藥理抑制作用，或用 S1PRs調(diào)節(jié)劑 (FTY720) 治療，都是通過減少炎性細(xì)胞因子釋放、抑制單核細(xì)胞趨化性和遏抑RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞來抑制炎性骨丟失。Xiong等[26]研究表明，在COPD患者的肺組織中，RANKL及其受體RANK表達(dá)以及IL-17A增加，而OPG通過與RANK競爭性結(jié)合RANKL發(fā)揮骨保護(hù)作用，COPD患者中RANK增多，則與RANKL結(jié)合的OPG相對減少，相應(yīng)的骨保護(hù)作用被削弱。而以前對破骨細(xì)胞的研究表明，IL-17A可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞或成骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)，并間接驅(qū)動骨破壞，RANKL/RANK/OPG是一種重要的骨質(zhì)破碎發(fā)生信號通路，可調(diào)節(jié)骨吸收[27]。綜上，TNF-α、IL-17A、IL-1β、IL-1、IL-6等炎癥因子在COPD中高表達(dá)，通過激活RANKL-RANK-OPG途徑，正性調(diào)控RANK，負(fù)性調(diào)控OPG，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

3 OPN導(dǎo)致COPD合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是高度磷酸化的一種酸性糖蛋白，廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，大量研究表明，其在各種組織中廣泛存在，例如肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等[28]。過去對OPN的研究大多集中在腫瘤領(lǐng)域，但現(xiàn)在已向炎癥方向逐漸轉(zhuǎn)變。OPN是一種促炎性生物標(biāo)志物，同時(shí)也具有抗炎作用[29]。OPN在不同的環(huán)境中可以發(fā)揮不同的作用。在體外，OPN通過ERK和JNK信號通路使暴露環(huán)境顆粒物（PM）的人支氣管上皮細(xì)胞中的IL-1α和IL-1β等炎性細(xì)胞因子增加[30]。

OPN在呼吸道中的表達(dá)以肺泡巨噬細(xì)胞為主，低氧、炎癥、損傷、腫瘤的遺傳因子及其他因素對OPN的影響都有促進(jìn)作用[31]。張宏華等[32]調(diào)查顯示，COPD急性發(fā)作和緩解期中OPN濃度均較正常人高， 且COPD急性發(fā)作期較緩解期OPN濃度明顯升高，其原因與氣道炎癥、缺氧等因素有關(guān)。馬金平等[33]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在COPD炎癥早期，OPN可作為促炎性細(xì)胞因子趨化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，刺激其他促炎細(xì)胞因子分泌（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7），加重氣道炎癥并損害氣道；在修復(fù)階段，OPN增加了TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)了肺組織纖維化的進(jìn)程。另外，OPN還可以使中性粒細(xì)胞聚集，增加終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣道內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶和其組織因子抑制劑-1（MMP-9和TIMP-1蛋白酶），從而導(dǎo)致肺泡膨脹和破裂；OPN還可以在肺部的炎性組織中表現(xiàn)，它與空氣流通受到限制有關(guān)，它是導(dǎo)致肺氣腫的重要媒介[34]。

在骨中，OPN是一種骨基質(zhì)蛋白，由骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化、遷移和激活。在細(xì)胞水平上，OPN參與干細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞（OBs和OCs）的生物活性，調(diào)節(jié)骨代謝[35]。高水平的骨橋蛋白是骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，它積極調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞，防止骨礦物質(zhì)堆積[36]。潛在的機(jī)制是：（1）負(fù)調(diào)控OB增殖，促進(jìn)OB從活躍生長狀態(tài)到成熟；(2) 促進(jìn) OC粘附、遷移、存活以及骨吸收； (3) 防止骨礦物質(zhì)沉積[37]。OPN在骨代謝調(diào)節(jié)中的作用已在許多動物研究中提出。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清OPN作為生物標(biāo)志物來說，對絕經(jīng)后婦女早期診斷骨質(zhì)疏松癥是有價(jià)值的，即OPN在絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者中高表達(dá)[38]。

4 展望

骨質(zhì)疏松癥在慢性阻塞性肺?。–OPD）患者中非常普遍，骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，會導(dǎo)致骨折率增加，嚴(yán)重影響COPD患者生活質(zhì)量[39]。合并骨質(zhì)疏松癥的COPD患者常無明顯的臨床癥狀，容易漏診或誤診，故及時(shí)明確病情并早期給予治療能有效減少骨折發(fā)生率，從而改善COPD患者預(yù)后[40]。

COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制眾說紛紜，全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是COPD和骨質(zhì)疏松癥同時(shí)發(fā)生的關(guān)鍵。COPD的全身性炎癥可能是持續(xù)肺部炎癥的全身性“外溢”的直接后果。IL-6、IL-17、TNF-α、OPG和MMP等一系列由炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子均與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)，它們通過調(diào)節(jié)RANKL-OPG軸系統(tǒng)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。對于COPD合并骨質(zhì)疏松癥炎癥機(jī)制的研究，未來應(yīng)著重于探索導(dǎo)致兩種疾病合并發(fā)生的關(guān)鍵信號通路，從而尋找出延緩COPD患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展的藥物靶點(diǎn)。